Gliomi su primarni tumori koji nastaju iz moždanog parenhima. Simptomi su različiti i razlikuju se ovisno o mjestu, manifestirajući se kao žarišni neurološki deficiti, encefalopatija ili napadaji. Dijagnoza se prvenstveno temelji na MR-u, uključujući standardne T1 i T2 ponderirane slike, po mogućnosti s pojačanjem gadolinijem, nakon čega slijedi biopsija s molekularnim profiliranjem. Liječe se kirurškom ekscizijom, radioterapijom, a neki tumori i kemoterapijom. Ekscizijom se rijetko postiže izlječenje.

Gliomi uključuju

• Astrocitome

• Oligodendrogliome

• Multiformne glioblastome

• Ependimome

Mnogi gliomi infiltriraju moždano tkivo difuzno i nepravilno.

Astrocitomi su najčešći gliomi. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO) klasificiraju se histološki i ponekad prema prisutnosti specifičnih genetskih markera (1).

Prema rastućoj malignosti, astrocitomi se klasificiraju kao

• Stupanj I: Pilocitički astrocitomi i subependimalni astrocitomi divovskih stanica (najčešći u tuberoznoj sklerozi)

• Stupanj II: astrocitomi niskog stupnja, uključujući pleomorfne ksantoastrocitome

• Stupanj III: Anaplastični ependimomi

• Stupanj IV: Glioblastomi i difuzni gliomi središnje linije

Pilocitički, ostali astrocitomi niskog stupnja ili anaplastični astrocitomi su češći u mlađih bolesnika. Aanaplastični astrocitomi obično se kasnije mogu razviti u glioblastome (sekundarni glioblastomi). Glioblastomi se također mogu razviti de novo (primarni glioblastomi), obično u srednjovječnih ili starijih osoba. Glioblastomi sadrže kromosomski heterogene stanice. Obje skupine, i primarni i sekundarni glioblastomi, imaju prepoznatljive genetske karakteristike koje se mogu mijenjati kako se tumor razvija. Sekundarni glioblastomi imaju tipične mutacije u IDH1 ili IDH2 genima.

Rijetko, astrocitomi sadrže stanice astrocitoma i oligodendroglioma. Ti su se tumori prije nazivali oligoastrocitomima; međutim, taj se izraz više ne koristi za označavanje jednog tipa tumora, već radije za mješovitu neoplazmu.

Oligodendrogliomi (WHO stupanj II) su među najsporije rastućim gliomima. Najčešće se javljaju u prednjem mozgu, osobito u frontalnim režnjevima. Oligodendrogliomi su obično karakterizirani delecijom na p kraku kromosoma 1 i delecijom na q kraku kromosoma 19 (1p/19q delecija). Ove delecije su dijagnostičke za oligodendroglijalne tumore, predviđaju duže preživljavanje i bolji odgovor na radioterapiju i kemoterapiju. Slično astrocitomima, oligodendrogliomi se mogu razvijati u agresivnije oblike, kao što su anaplastični oligodendrogliomi (WHO stupanj III), koji se i zbrinjavaju u skladu s tim.

I astrocitomi i oligodendrogliomi mogu izraziti mutacije IDH1 ili IDH2 gena koji rezultiraju abnormalnom proizvodnjom 2-hidroksiglutarata; ovaj metabolit može modificirati metilaciju DNA normalnih neuralnih i glijalnih prekursorskih stanica uzrokujući njihovu proizvodnju neoplastičnih stanica glioma. Bolesnici s IDH1/2 mutacijom obično imaju bolju prognozu od onih s IDH1/2 divljeg tipa tumora, dijelom zato što pacijenti imaju bolji odgovor na alkilirajuću kemoterapiju kao što je temozolomid. Oligodendrogliomi obično imaju 1p/19q-kodeleciju i mutaciju IDH1/2. Astrocitomi obično imaju IDH1/2 mutaciju, ali ne i kodeleciju 1p/19q; umjesto toga, oni tipičnije izražavaju mutacije ili gubitak ATRX gena i mutacije u pTP53 (2).

Difuzni gliomi središnje linije su astrocitni tumori visokog stupnja (WHO stupanj III do IV) koji prvenstveno zahvaćaju djecu. U ove tumore uključujemo i difuzne intrinzične pontinske gliome koji su agresivni, obično i smrtonosni tumori što infiltriraju moždano deblo s rostralnom ekstenzijom u hipotalamus i talamus, a inferiorno infiltriraju medulu i kralježničku moždinu. Djeca sa neurofibromatozom tip 1 su pod povećanim rizikom od razvoja ovih tumora.

Ependimomi se prvenstveno javljaju kod djece i mladih odraslih osoba; neuobičajeni su nakon adolescencije. Oni se klasificiraju kao

• Gradus I: Subependimom

• Gradus II: Ependimom

• Gradus III: Anaplastični ependimom

• Gradus IV: Ependimoblastom (rijetki su i javljaju se prvenstveno u dojenčadi)

Svi ependimomi tipično nastaju iz stjenke moždanih komora (ventrikula) i stoga mogu nastati u mozgu, moždanom deblu ili kralježničnoj moždini. Kao takvi, klasificiraju se na temelju lokacije: kao supratentorijalni, stražnje lubanjske jame i leđne moždine. Svaka od ovih kategorija uključuje 3 molekularno i histološki definirana podskupa, što rezultira sa 9 tipova fenotipski i molekularno različitih ependimoma, čije se liječenje i prognoza značajno razlikuju jedni od drugih. Ependimomi 4. moždane komore obično dovode do opstruktivnog hidrocefalusa i stoga se klinički mogu manifestirati ranije nego ostali ependimomi. (3).

Slike gliomaOligodendrogliom niskog stupnja

T2-FLAIR sekvenca MR-a pokazuje povišeni signal koji može ukazivati na tumorsku masu ili edem. Signal lijevo frontalno je visoko demarkiran i ukazuje na tumorsku masu. Primjena kontrasta ne povećava signal. Radi se o oligodendrogliomu niskog stupnja (gradus II).

Slika ljubaznošću William R. Shapiro, MD.

Anaplastični astrocitom

T2-FLAIR sekvenca MR-a pokazuje slabo ograničeni hiperintenzitet u stražnjem dijelu temporalnog režnja. Primjena kontrasta ne pojačava signal. Radi se o anaplastičnom astrocitomu (gradus III).

Slika ljubaznošću William R. Shapiro, MD.

Glioblastom

T2-FLAIR sekvenca MR-a (na vrhu) pokazuje veliki, bilateralni hiperintenzitet oko glioblastoma, koji predstavlja najmaligniji astrocitom najvišeg stupnja. Ovaj određeni glioblastom naziva se leptirov gliom jer bijeli signal oko tumora oblikuje krila leptira; uzrokovan je cerebralnim edemom. Na T1 sekvenci (pri dnu) kontrast okružuje rubove tumora (prstenasta imbibicija). Edem se pojavljuje kao zatamnjeno područje (hipointenzitet) na T1.

Slike ljubaznošću William R. Shapiro, MD.

Literatura

• 1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al: The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary. Acta Neuropathol 131 (6):803–820, 2016. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1

• 2. Reifenberger G, Wirsing H, Knobbe-Thomsen CB, Weller M: Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 14 (7):434-452 2017. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.204

• 3. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1643-0

Dijagnoza

• T1 i T2 sekvence MR

• Biopsija

Dijagnoza glioma temelji se primarno na MR, uključujući standardne T1 i T2 ponderirane slike, po mogućnosti s pojačanjem gadolinijem, nakon čega slijedi biopsija s histopatologijom i molekularnim profiliranjem. Histopatologija uključuje klasičnu patološku analizu stanične morfologije, imunohistokemijske boje (npr. IDH1/2 mutacije) i in situ hibridizacija (npr. EGFR mutacije). Ovisno o rezultatima generacijskog sekvencioniranja DNA, mogu se napraviti odabrani paneli onkogena, ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje cijelog egzoma, sekvenciranje RNA i/ili analiza metilacije.

Liječenje

• kirurška ekscizija

• Radioterapija

• Kemoterapija za neke vrste tumora

Anaplastični astrocitomi i glioblastomi

Liječenje uključuje kirurško, radioterapiju i kemoterapiju kako bi se reducirala tumorska masa. Sigurna ekscizija tumorskog tkiva, koliko god je to moguće (bez neopravdanog oštećenja okolnog moždanog parenhima) produžuje preživljavanje i poboljšava neurološku funkciju.

Nakon operacije, pacijenti primaju punu dozu radioterapije za tumore (60 Gy tijekom 6 tjedana); idealno, koristi se konformalna radioterapija koja cilja tumor i pošteđuje normalno moždano tkivo.

Za glioblastome, sada se rutinski uz radioterapiju daje kemoterapija temozolomidom. Doza je

• 75 mg / m2/ dan tijekom 42 dana (uključujući dane vikenda kada se zračenje preskače)

• Zatim 150 mg / m2 / dan PO tijekom 5 dana na mjesec tijekom sljedećeg mjeseca

• Slijedi 200 mg / m2 / dan PO tijekom 5 dana na mjesec u narednim mjesecima, ukupno 6 do 12 mjeseci

Tijekom liječenja temozolamidom, preventivno se daje trimetoprim/sulfametoksazol u dozi 800/160 mg 3 puta tjedno zbog prevencije pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii.

Pacijenti koji primaju kemoterapiju zahtijevaju kontrolu kompletne krvne slike KKS u različitim intervalima.

Implantacija kemoterapijskih vafla ("Gliadel wafer", carmustin implantat) tijekom kirurške resekcije može biti prikladna za neke pacijente.

Primjena polja za liječenje tumora plus adjuvantno temozolomid može biti prikladna terapija za neke pacijente. Novija metoda liječenja, tzv. TTF (Tumor-treating fields), isporučivanjem naizmjeničnih električnih polja na vlasište, interferira s mitozom i procesom udruživanja staničnih organela glioblastoma. U jednom randomiziranom kliničkom istraživanju, TTF povećava preživljavanje pacijenata sa glioblastomom (1).

Također, potrebno je razmotriti i eksperimentalne načine liječenja (npr. stereotaksijska radiokirurgija, novi kemoterapijski lijekovi, genska ili imunoterapija). U tijeku su klinička ispitivanja brojnih inhibitora imunoloških kontrolnih točaka, posebno CTLA4- i PD1-ovisne imunološke modulacije.

Nakon konvencionalnog multimodalnog liječenja, stopa preživljenja za bolesnike s anaplastičnim astrocitomom ili glioblastomom je oko 50% u prvoj godini, 25% u drugoj, a 10 do 15% u petoj godini. Prognoza je bolja u sljedećim slučajevima:

• Bolesnici u dobi < 45 godina.

• Histološki se radi o anaplastičnom astrocitomu ili tumoru nižeg stupnja (radije nego glioblastom).

• Inicijalna ekscizija poboljšava neurološku funkciju i ostavlja minimalan ili nikakav rezidualni tumor.

• Tumor ima IDH1 mutaciju.

• Prisutna je metilacija promotora MGMT (metilguanin-metiltransferaza).

Uz standardno liječenje, medijan vremena preživljenja je oko 30 mjeseci za pacijente s anaplastičnim astrocitomom i oko 15 mjeseci za pacijente s glioblastomom. Provodi se širok raspon kliničkih ispitivanja, posebice onih koji uključuju brojne ispitivane imunoterapije i inhibitore imunoloških kontrolnih točaka. Istraživanja koja su u tijeku i nedavno završena navedena su u clinical trials.gov.

Astrocitomi i oligodendrogliomi niskog stupnja

Maksimalna sigurna kirurška resekcija indicirana je za astrocitome i oligodendrogliome niskog stupnja. Nakon potpune resekcije u bolesnika2).

Prosječno preživljenje za visoko rizične pacijente je između 1 do 2 godine (bez IDH1 mutacije, sa inkompletnom resekcijom tumora), a za pacijente sa povoljnim prognostičkim faktorima do > 10 godina. Kod visoko rizičnih pacijenata vjerojatna je daljnja maligna progresija.

Difuzni gliomi središnje linije

Kod pacijenata sa difuznim gliomima središnje linije može se koristiti radijacijska terapija za usporavanje napredovanja bolesti, iako je njezina primjena u velikoj mjeri palijativna jer je preživljenje obično kraće od godinu dana. Ovi tumori obično izražavaju H3K27M mutaciju u histonskom proteinu; proučavaju se epigenetske strategije koje modificiraju DNK i proteine povezane s DNK u stanici kako bi se promijenila ekspresija gena (3).

Ependimomi

Biopsija sa genskom analizom, uzorkovanje likvora i kraniospinalne neuroslikovne pretrage koriste se za dijagnosticiranje ependimoma i za procjenu proširenosti u središnjem živčanom sustavu.

Za bolest s jednim žarištem ili simptomatske tumore, liječenje ependimoma uključuje maksimalnu sigurnu kiruršku resekciju. Za tumore višeg stupnja, radijacijska terapija može biti usmjerena lokalno ili uključiti cijelu kraniospinalnu os u ovisnosti o tome koliko se tumor proširio. Uloga kemoterapije nije dobro definirana.

Prognoza ovisi o lokaciji tumora, genetici i stadiju (4). Uz liječenje, sveukupna 5-godišnja stopa preživljenja je oko 50%; međutim, za bolesnike bez rezidualnog tumora, stopa preživljenja za 5 godina je > 70%.

Literatura

• 1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718

• 2. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374 (14):1344-1355, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1500925

• 3. Miklja Z, Pasternak A, Stallard S, et al: Molecular profiling and targeted therapy in pediatric gliomas: Review and consensus recommendations. Neuro Oncol 21:968–980, 2019.

• 4. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1643-0

Ključne točke

• Gliomi su primarni tumori koji potječu iz moždanog parenhima; oni uključuju astrocitome, oligodendrogliome i ependimome.

• Gliomi se razlikuju po lokalizaciji, stupnju malignosti, liječenju i prognozi.

• Za većinu glioma treba učiniti kiruršku resekciju tumora što je više moguće (gross total resection), bez pretjeranog oštećenja okolnog zdravog tkiva mozga, zatim slijedi terapija zračenjem i/ili kemoterapija.