Giht

    Autor: Sarah F. Keller, MD, MA
    Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
    Prijevod: Karla Vurić, dr. med.

    Giht (ulozi) je bolest uzrokovana hiperuricemijom (serumski urati > 6.8 mg/dL [> 0.4 mmol/L]) što rezultira odlaganjem kristala mononatrij urata u i oko zglobova, većinom uzrokujući rekurentni akutni ili kronični artritis. Prvi napad gihta u pravilu zahvaća samo jedan zglob (monoartkularni oblik), većinom prvi metatarzofalangealni zglob (podagra). Simptomi gihta uključuju jaku akutnu bol, osjetljivost, toplinu, crvenilo i oteklinu zgloba. Dijagnoza zahtijeva identifikaciju kristala u sinovijalnoj tekućini. Akutni se napadaj liječi protuupalnim lijekovima. Učestalost napadaja može se smanjiti redovnom upotrebom NSAR, kolhicina, ili oboje, i kontinuiranim sniženjem serumske razine urata ispod razine zasićenja (< 6.8 mg/dL [< 0.4 mmol/L]) s alopurinolom, febuksostatom ili urikozuricima kao što je probenecid.

    (Također pogledaj "Pregled artritisa izazvanih kristalima")

    Giht je češći u muškaraca nego u žena. Obično se razvija tijekom srednje životne dobi u muškaraca i nakon menopauze u žena. Giht se rijetko pojavljuje kod mlađih ljudi, no tada je težeg oblika, posebno ako se razvije prije 30 godine života. Pojavnost gihta je češća u obiteljima. Bolesnici s metaboličkim sindromom su pod većim rizikom od nastanka gihta u odnosu na zdravu populaciju.

    Patofiziologija

    Patofiziologija gihta

    Što je hiperuricemija viša i što dulje traje, to je veća vjerojatnost nastanka gihta. Uzroci povišenih razina urata su:

    • smanjeno bubrežno (najčešće) ili gastrointestinalno izlučivanje

    • povećano stvaranje (rijetko)

    • povećan unos purina (obično u kombinaciji sa smanjenim izlučivanjem)

    Nije poznato zašto samo neke osobe s hiperuricemijom obole od gihta.

    Najčešći uzrok hiperuricemije je smanjeno bubrežno izlučivanje urata. Stanje može biti nasljedno (zbog varijacija u transportu mokraćne kiseline), a javlja se i pri dugotrajnom uzimanju diuretika te uz bolesti koje smanjuju glomerulsku filtraciju. Etanol povećava katabolizam purina u jetri i potiče stvaranje mliječne kiseline koja ometa sekreciju urata u bubrežnim kanalićima. Također, etanol stimulira sintezu urata u jetri. Trovanje olovom i ciklosporin, koji se daje u većim dozama transplantiranim bolesnicima, ireverzibilno oštećuje bubrežne kanaliće s posljedičnom retencijom urata.

    Povećano stvaranje urata može biti posljedica ubrzane pregradnje nukleoproteina u hematološkim bolestima (npr. limfomi, leukemije, hemolitičke anemije) i u stanjima ubrzanog bujanja i umiranja stanica (npr. psorijaza, citotoksična terapija malignoma, radioterapija). Povećana proizvodnja urata može se javiti kao primarna nasljedna abnormalnost te u osoba s pretilošću obzirom da proizvodnja urata korelira s površinom tijela. U većini slučajeva, uzrok hiperprodukcije urata je nepoznat, ali se u nekoliko slučajeva može pripisati abnormalnostima enzima; deficit hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (potpuni nedostatak enzima je Lesch-Nyhanov sindrom) je mogući uzrok, kao i prekomjerna aktivnost fosforibosil-pirofosfat sintetaze.

    Povećan unos hrane bogate purinima (primjerice iznutrice - jetrica, bubrezi; plava riba - inćuni, haringa, sardine; dagnje; šparoge, gljive, konzerve, uključujući i mesne, slatki krušni proizvodi) može doprinijeti hiperuricemiji. Pivo, uključujući i bezalkoholno pivo, je posebno bogato gvanozinom, purinskim nukleozidom. Međutim, striktna dijeta s malo purina snižava razinu urata u serumu za svega 1 mg/dL (0.1 mmol/L) te je stoga rijetko dovoljna terapija za pacijente s gihtom.

    Urati precipitiraju kao igličasti kristali mononatrij urata (engl. monosodium urate; skr. MSU), koji se talože vanstanično u avaskularna tkiva (npr. hrskavica), u slabo prokrvljena tkiva (npr. tetive, tetivne ovojnice, ligamenti, burze) i kožu oko hladnijih, distalnih zglobova i tkiva (npr. uške, jagodice prstiju). Pri dugotrajnoj, teškoj hiperuricemiji, kristali mononatrij urata se ulažu i u veće zglobove te u parenhimatozne organe, npr. bubrege. U kiselom pH urina urati se lako talože u obliku malih pločastih ili kristala u obliku dijamanta koji mogu agregirati pa nastaje pijesak ili kamenci s opasnošću opstrukcije urotrakta. Tofi su nakupine kristala mononatrij urata koji nastaju pretežno u zglobovima i subkutano. Obično se nalaze u fibroznom granulomatoznom matriksu, koji ih sprečava da uzrokuju akutnu upalu.

    Akutni napad gihta može biti izazvan traumom, medicinskim stresom (npr. upalom pluća ili drugom infekcijom), kiruškim zahvatom, korištenjem tiazidskih diuretika ili urikozurika (npr. alopurinola, febuksostata, probenecida, nitroglicerina) te uživanjem u hrani bogatoj purinima ili alkoholu. Napad bude izazvan naglim porastom ili, čudno ali još češće, padom serumskih vrijednosti urata. Zašto neko određeno precipitirajućo stanje dovede do akutnog napada gihta do sada nije poznato. Tofi, smješteni intra-artikularno i para-artikularno smanjuju pokretljivost i uzrokuju deformitete, poznato kao kronični urični artritis. Kronični giht povećava rizik razvoja sekundarnog osteoartritisa.

    Simptomi i znakovi

    Simptomi i znakovi gihtaPodagra

    Podagra, ili akutna bolnost u području 1. metatarzofalangealnog zgloba udružena sa crvenilom, osjetljivošću i oteklinom je česta manifestacija akutnog napada gihta.

    © Springer Science+Business Media

    Akutni napadaj gihta većinom počinje s iznenadnim nastupom boli, često noću. Obično je zahvaćen prvi metatarzofalangealni zglob (podagra), no često budu pogođeni svod stopala, gležanj, koljeno, zapešće i lakat. U rijetkim slučajevima su zahvaćeni kukovi, ramena, sakroilijakalni, sternoklavikularni zglobovi te cervikalna kralježnica. Bolovi postaju kroz nekoliko sati sve žešći, nerijetko do nepodnošljivosti. Oteklina, toplina, crvenilo te izrazita osjetljivost na dodir pobuđuju sumnju na infekciju. Koža iznad zahvaćenog zgloba postaje crvena ili ljubičasta, napeta, sjajna i vrlo topla. Ponekad se javlja vrućica, tahikardija, zimica i malaksalost.

    Tijek

    Prvih nekoliko napadaja obično pogađa samo jedan zglob i traje svega par dana. Kasnije bude zahvaćeno istodobno ili uzastopno više zglobova, a bez terapijske intervencije napadaji traju do 3 tjedna. Idući se napadaji ponavljaju nakon sve kraćih intervala bez simptoma. Konačno, godišnje se može javiti nekoliko napada gihta. Ako se ne započne stalna terapija za snižavanje urata, pacijenti mogu razviti kronični deformirajući artritis od tofičnog gihta zbog kontinuiranog taloženja urata.

    Tofi

    Tofični giht prstiju

    Gornja slika prikazuje čvrste čvoriće, oteklinu i drenažu seroznog sekreta prsta uzrokovanu tofičnim gihtom. Donja slika prikazuje tofični giht sa fleksijskim kontrakturama šaka, što može biti udruženo sa destruktivnim erozijama kosti i hrskavica više zglobova.

    © Springer Science+Business Media

    Tofi

    Slika prikazuje depozite tofa u prepatelarnoj burzi desnog koljena.

    © Springer Science+Business Media

    Palpabilni tofi većinom nastaju u bolesnika s kroničnim gihtom. Rijetko se mogu pojaviti kod osoba koje nikad nisu imale akutni urični artritis. Obično izgledaju kao čvrste, žučkaste ili bijelkaste papule, odnosno čvorići razmješteni pojedinačno ili u nakupinama. Javljaju se na raznim mjestima, obično po prstima, šakama, stopalima te oko olekranona ili Ahilove tetive. Mogu se razviti u bubrezima i u drugim organima, kao i ispod kože na uškama. Tofi se mogu pojaviti i u Heberdenovim čvorićima kod osteoartritisa. Navedeno se najčešće događa kod starijih žena koje uzimaju diuretike, a tofi u Heberdenovim čvorićima mogu postati dramatično upaljeni i pogrešno dijagnosticirani kao upalni osteoartritis. Bezbolni tofi se mogu akutno upaliti, posebno u burzama olekranona, kad postaju izrazito bolni, često nakon blage ili neprimjetne ozljede. Tofi mogu izaći kroz kožu u obliku bjelkastih masa poput krede ili sira. Kanali kroz koje tofi izlaze na kožu se mogu inficirati. Tofi u zglobovima, kao i oni oko zglobova potencijalno mogu dovesti do razvoja deformiteta te sekundarnog osteoartritisa.

    Komplikacije liječenja

    Kronični urički artritis (ulozi) izaziva bolove, deformitete i ograničava opseg pokreta u zglobovima. Upala može plamtiti u nekim zglobovima, dok jenjava u drugima. Bolesnici s gihtom mogu razviti urolitijazu s kamencima mokraćne kiseline ili kalcij oksalata.

    Komplikacije kroničnog artritisa su renalna opstrukcija i infekcija sa sekundarnom tubulointersticijskom nefropatijom. Neliječena progresivna disfunkcija bubrega uz često prateću arterijsku hipertenziju, a rjeđe i druge uzroke nefropatije, dodatno pogoršava izlučivanje urata i ubrzava odlaganje kristala u tkivima.

    Kardiovaskularne bolesti, opstruktivna apneja u snu, nealkoholna masna bolest jetre i komponente metaboličkog sindroma su česte u pacijenata s gihtom.

    Dijagnoza

    Dijagnoza gihta

    • klinički kriteriji

    • analiza sinovijalne tekućine

    Na dijagnozu gihta bi se trebalo posumnjati u pacijenata s akutnim monoartikularnim artritisom ili oligoartikularnim artritisom, pogotovo u starijih osoba i bolesnika s faktorima rizika. Podagra i recidiv upale svoda stopala su posebno sugestivni. Karakteristični su i prethodni napadaji koji su počeli naglo te su spontano riješeni unutar 7 do 10 dana. Slični simptomi javljaju se kod slijedećih bolesti:

    Palindromski reumatizam karakteriziraju akutni, rekurentni napadaji upale u blizini jednog ili ponekad više zglobova, kao i tetivnih ovojnica, sa spontanom rezolucijom; klinička slika može biti teška kao kod gihta. Epizode se spontano potpuno povlače za 1–3 dana. Takvi napadi mogu najaviti početak reumatoidnog artritisa. Reumatoidni faktor može pomoći u razlučivanju; pozitivan je u oko 50 % bolesnika, dok kod gihta samo u 10 %.

    Analiza sinovijalne tekućine

    U slučaju sumnje na akutni giht potrebno je učiniti punkciju zgloba i analizu sinovijalne tekućine, posebno kod prve prezentacije bolesti. Kod tipičnih recidiva gihta artrocenteza nije obvezna, no, trebalo bi je učiniti ako postoji bilo kakvo kliničko pitanje o dijagnozi, kod bolesnika s faktorima rizika ili kod sumnje na septički artritis. U nekim slučajevima, dijagnoza gihta može se razumno pretpostaviti na temelju pacijentove povijesti bolesti i kliničkih karakteristika ili na temelju rezultata snimanja u slučajevima kada se ne može dobiti zglobna tekućina; međutim, treba poduzeti sve pokušaje dokumentiranja prisutnosti MSU kristala u sinovijalnoj tekućini zahvaćenog zgloba.

    Kristali urata

    Izrazito dvolomni, igličasti kristali urata dobiveni aspiracijom iz tofa mogu se vidjeti na slici nastaloj na polariziranom mikroskopu. Negativno dvolomni kristali su žute boje ukoliko su položeni paralelno s optičkom osi kompenzatora, odnosno, plave boje ako su okomiti na os.

    Uz dozvolu izdavača. Iz: Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

    Dijagnozu potvrđujemo nalazom igličastih, izrazito negativno dvolomnih kristala urata, koji slobodno plivaju u sinovijalnoj tekućini ili unutarstanično u fagocitima. U akutnom napadaju sinovijska tekućina pokazuje upalne osobine (vidi tablicu Mikroskopski pregled kristala u zglobovima), većinom sadrži 2.000-100.000 leukocita/mcL, s > 80 % granulocita. Isti se nalazi javljaju i u septičkom artritisu, koji se onda isključuje bojenjem po Gramu i mikrobiološkom kulturom.

    Mikroskopski pregled kristala u zglobovima

    Vrsta kristala

    Dvolomnost

    Elongacija*

    Oblik

    Duljina (mikrometar)

    * Izduženje se određuje umetanjem dodatne crvene ploče ili kompenzatora između dvije polarizacijske ploče u mikroskopu i poravnavanjem kristala s orijentacijskom strelicom koja označava os polagane vibracije. * Kristali s negativnom elongacijom su žuti paralelno osovini spore vibracije označene na kompenzatoru; pozitivna elongacija u istom smjeru im daje plavu boju. U kliničkoj praksi oni se također nazivaju negativna ili pozitivna dvolomnost.

    † Javljaju se poglavito u bolesnika sa zatajenjem bubrega.

    Mononatrij urat

    Izrazita

    Negativna

    Iglice ili štapići

    2–15

    Kalcij pirofosfat dihidrat

    Slaba ili bez dvolomnosti

    Pozitivna

    Romboidi ili štapići

    2–15

    Kalcij oksalat (rijetko)†

    Slaba ili jaka

    Pozitivna ili neodređena

    Dvostruke piramide

    5–30

    Bazični kalcij fosfat

    Bez dvolomnosti na polariziranom svjetlu

    —

    Sjajni, poput kovanice ili blago nepravilni

    3-65 (agregati)

    Razina serumskih urata

    Povišena razina serumskih urata potkrepljuje dijagnozu gihta, ali nije ni specifična niti osjetljiva. Barem 30 % pacijenata ima normalnu razinu urata tijekom akutnog napada gihta, jednim dijelom zbog urikozuričnih svojstava proinflamatornog citokina interleukina-6 (IL-6) ili zbog naglog sniženja koncetracije serumskih urata koja je potaknula akutni napadaj gihta. Međutim, osnovna razina urata u serumu (uricemija) između napada odražava veličinu ekstracelularne mase urata. Razinu urata treba mjeriti 2 ili 3 puta u novootkrivenih bolesnika da se utvrde bazalne vrijednosti. Više se ne preporuča određivanje koncentracije urata u 24-h urinu kako bi se diferenciralo je li hiperuricemija posljedica pretjeranog stvaranja urata ili nedovoljnog bubrežnog izlučivanja. Koncentracija urata u 24-h urinu ne predviđa odgovor pacijenta na alopurinol ili febuksostat, lijekova koji smanjuju proizvodnju mokraćne kiseline. Razina urata u serumu može biti niska nakon početka terapije, ali se akutni napadaji gihta i dalje mogu nastaviti javljati sve dok postoje depoziti u tkivu. Otapanje naslaga urata može trajati mnogo mjeseci nakon početka terapije.

    Slikovne metode

    Radiogramom zahvaćenog zgloba mogu se otkriti koštane erozije ili tofi, no isto je obično nepotrebno, ako se dijagnoza akutnog gihta postavlja analizom sinovijalne tekućine. Naime, radiogram zahvaćenog zgloba rijetko pokazuje erozije pri prvom napadaju gihta. Kod pseudogihta radiografski depoziti se nalaze u fibroznoj, hijalinoj hrskavici (posebno u koljenu), ili oboje, ali kalcinoza se može vidjeti i u odsustvu akutnog napadaja.

    Ultrazvuk je osjetljiviji (iako ovisan o onome tko ga izvodi) od RTG-a za dijagnozu gihta. Karakteristični ultrazvučni nalazi su dvostruki znak konture koji nastaje radi odlaganja urata preko zglobne hrskavice te tofi koji su klinički neprimjetni. Ovi nalazi mogu biti vidljivi i prije prve epizode gihta. Dvoenergetsko CT skeniranje (DECT) također može otkriti naslage mokraćne kiseline i može biti korisno ako je dijagnoza nejasna na temelju standardne kliničke procjene i testiranja, osobito ako se ne može napraviti aspiracija i analiza sinovijalne tekućine.

    Tofus s erozijom

    Ova fotografija prikazuje erozije distalnog dijela prve metatarzalne kosti i proksimalne falange nožnoga palca koje su uzrokovane tofima.

    Image courtesy of N. Lawrence Edwards, MD.

    Giht srednjeg nožnog prsta

    Ova fotografija prikazuje veliki tofus lijevog trećeg nožnog prsta, koji se raspao i otpustio stvrdnutu mokraćnu kiselinu. RTG snimka desno prikazuje eroziju srednje falange i distalnog interfalangealnog zgloba.

    Image courtesy of David W. Mandell, MD.

    Dijagnoza kroničnog uričnog artritisa

    Na kronični urični artritis treba pomisliti u bolesnika s dugotrajnom nerazjašnjenom artropatijom ili s potkožnim, odnosno zglobnim tofima. Tada je RTG prvog metatarzofalangealnog i drugih zahvaćenih zglobova korisna metoda. RTG-ovi mogu prikazati “izbušene” lezije subhondralne kosti nadsvođene koštanim rubovima, najčešće u prvom metatarzofalangealnom zglobu. Lezije moraju biti veće od 5 mm u dijametru da bi bile vidljive na RTG-u. Zglobni prostor je obično sačuvan do kasne faze bolesti. Nalazi sinovijalne tekućine iz kroničnih izljeva zahvaćenih zglobova su obično dijagnostički.

    Dijagnostički ultrazvuk se, sve više, koristi za otkrivanje tipičnog znaka dvostruke konture koji ukazuje na ulaganje kristala urata. Međutim, osjetljivost metode ovisi o iskustvu izvoditelja. Ultrazvučno razlikovanje gihta od odlagnja kristala kalcij pirofosfata može biti teško.

    Prognoza

    Prognoza gihta

    Rana dijagnoza i primjereno liječenje omogućavaju bolesnicima normalan život. Za mnoge pacijente s uznapredovalom bolešću, agresivno spuštanje razine urata u serumu može otopiti tofe i poboljšati zglobnu funkciju. Giht je obično teži ako se javi prije 30. godine života i čija je vrijednost serumskih urata > 9 mg/dl (> 0.5 mmol/L). Visoka prevalencija metaboličkog sindroma i kardiovaskularnih bolesti, povećava smrtnost bolesnika s gihtom.

    U nekih bolesnika liječenje nije dovoljno učinkovito. U pitanju je većinom neadekvatna edukacija pacijenata o njihovoj bolesti, nesuradljivost, alkoholizam ili propisivanje neprimjerene terapije.

    Liječenje

    Liječenje gihta

    • zaustavljanje akutnog napadaja nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAR), kolhicinom, kortikosteroidima ili antagonistom interleukina-1 (IL-1)

    • prevencija daljnjeg taloženja kristala, smanjenje učestalosti akutnih epizoda i rješavanje postojećih tofa spuštanjem razine urata u serumu (smanjenjem proizvodnje urata uz alopurinol i febuksostat, otapanjem tofa s peglotikazom i povećanjem izlučivanja urata s probenecidom ili lesinuradom)

    • prevencija relapsa kolhicinom ili NSAR-om

    • liječenje prateće hipertenzije, hiperlipidemije i pretilosti, izbjegavanje suvišnog unošenja hrane bogate purinima

    (Također pogledaj 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout.)

    Liječenje akutnih napada

    Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR) su učinkoviti u liječenju akutnih napadaja gihta i generalno ih pacijenti dobro podnose. Ipak, oni mogu izazvati niz nuspojava, uključujući probavne smetnje i krvarenje iz probavnog trakta, hiperkalijemiju, porast kreatinina i retenciju tekućine. Posebno su ugroženi stariji i dehidrirani bolesnici, naročito uz nefropatiju u anamnezi. Bilo koji NSAR korišten u protuupalnim (visokim) dozama je učinkovit. Analgetski učinak se javlja nakon nekoliko sati. Liječenje treba nastaviti još nekoliko dana nakon što su bol i znakovi upale prestali kako bi se time spriječio ponovni relaps.

    Oralni kolhicin, tradicionalna terapija, često dovodi do izvrsnog odgovora ako je započet ubrzo nakon početka simptoma; te je najučinkovitiji ako je uzet u roku od 12 do 24 sati od početka akutnog napada. Doza od 1.2 mg može se pojačati s 0.6 mg 1 sat kasnije; bol u zglobovima se smanjuje nakon 12 do 24 sati, a ponekad i prestaje za 3 do 7 dana, ali obično je potrebno kontinuirano uzimanje kolhicina kako bi se postigla rezolucija, što može potrajati neko vrijeme. Ako se kolhicin dobro podnosi, nastavlja se 0.6–1.2 mg 1×/dan do potpunog prekida napadaja. Bubrežna insuficijencija i interakcije lijekova, posebno s klaritromicinom i nekim statinima, mogu opravdati smanjenje doze ili korištenje drugih lijekova. Uobičajene nuspojave su simptomi gastrointestinalnog trakta i proljev.

    IV kolhicin nije više dostupan u Sjedinjenim Američkim Državama.

    Kortikosteroidi se koriste za liječenje akutnih napada. Punkcija zahvaćenih zglobova, te potom ubrizgavanje kristalne suspenzije kortikosteroida je vrlo učinkovita posebno za monartikularne kliničke slike. Daje se prednizolon tebutat 4 do 40 mg ili prednizolon acetat 5 do 25 mg, doza ovisi o veličini zahvaćenog zgloba. Oralni prednizon (oko 0.5 mg/kg jednom dnevno), IM ili IV kortikosteroidi, ili jedna doza ACTH 80 U IM su vrlo učinkoviti, posebno u poliartikularnoj kliničkoj slici. Kao i kod NSAR-a, kortikosteroidi se trebaju nastaviti i nekoliko dana nakon prestanka akutnog napada gihta radi sprječavanja relapsa.

    Ako je monoterapija neučinkovita ili su doze (npr. NSAR) ograničene toksičnošću, kolhicin se može kombinirati s NSAR-om ili kortikosteroidima.

    Uz NSAR ili kortikosteroide, korisni su i dodatni analgetici, mirovanje, led te imobiliziranje zahvaćenog zgloba. Ako pacijenti od ranije uzimaju lijekove za snižavanje urata, isti se trebaju nastaviti s istom dozom; prilagodba doze se odgađa sve dok napad ne jenjava. Nema kontraindikacija za početak terapije za snižavanje urata tijekom akutnog napadaja ako se provodi odgovarajuća protuupalna terapija.

    Ako su kortikosteroidi, kolhicin i NSAR kontraindicirani ili nedjelotvorni, IL-1 antagonist, kao što je anakinra, može se koristiti. Anakinra može ubrzati rješavanje akutnog napada i skratiti boravak u bolnici pacijenata s višestrukim komorbiditetima kod kojih je kontraindicirano korištenje drugih lijekova. Anakinra se obično daje 100 mg sc jednom dnevno dok se simptomi ne razriješe. Anakinra ima prednost jer ne utječe na razinu glukoze ili bubrežnu funkciju niti uzrokuje zadržavanje tekućine te se može koristiti kod bolesnika s aktivnom infekcijom koja se odgovarajuće liječi. Zbog praktičnih razloga (npr. cijena), anakinra se obično ne koristi za liječenje akutnih napadaja gihta u izvanbolničkim uvjetima.

    Prevencija ponovljenih epizoda

    Učestalost akutnih napadaja smanjuje se uzimanjem tableta kolhicina od 0,6 mg 1–2×/dan (do maksimalno 1.2 mg na dan ovisno o podnošenju lijeka i bubrežnoj funkciji). Dodatne 2 doze tableta kolhicina od 0,6 mg pri prvim naznakama obično prekidaju napadaj. Ako bolesnik koji profilaktički uzima kolhicin i uzeo je povećane doze kolhicina radi liječenja akutnog napada u periodu od posljednja dva tjedna, umjesto kolhicina trebao bi uzeti NSAR ili kortikosteroid kako bi prekinuo akutni napadaj.

    Pri kroničnom uzimanju kolhicina zna se javiti reverzibilna neuropatija i/ili miopatija. Ovo stanje može se pojaviti u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, u bolesnika koji su primali statin ili makrolid, no i u bolesnika bez navedenih rizičnih faktora.

    Učestalost napadaja se može smanjiti i svakodnevnim uzimanjem NSAR u niskim dozama ukoliko to dopušta bubrežna funkcija. Kronična uporaba kortikosteroida nije idealna profilaktička terapija zbog potencijalnih štetnih učinaka.

    Snižavanje hiperuricemije

    Kolhicin, NSAR ni kortikosterodi ne mogu usporiti progresivno oštećenje zglobova uzrokovano tofima zbog toga što ne snižavaju serumske vrijednosti urata. Oštećenje zglobova se može prevenirati ili, ako je prisutno može biti reverzibilno, ukoliko pacijenti uzimaju lijekove koji smanjuju serumske vrijednosti urata. Depoziti tofa se resorbiraju sniženjem razine urata u serumu ili terapijom rekombinantnom urikazom. Održavanje razine urata u serumu ispod točke zasićenja (cilj je obično < 6 mg/dL [< 0.35 mmol/L]) u konačnici će smanjiti učestalost akutnih artritičnih napadaja kako se naslage otapaju. Ovo smanjenje se postiže:

    • blokiranjem proizvodnje urata s inhibitorima ksantin oksidaze (XOI) (alopurinol ili febuksostat)

    • povećanjem izlučivanja urata s urikozuričnim lijekovima (probenecid ili losartan)

    • kombinacija obje skupine lijekova u teškom kroničnom uričnom artritisu s tofima ili u pacijenata koji ne podnose visoke doze XOI

    • povećanje izlučivanja urata pretvorbom urata u alantoin, koji je topljiviji i lakše se izlučuje, s nadomjesnom terapijom urikazom u bolesnika poput onih koji imaju teški tofički giht ili koji nisu odgovorili na drugu terapiju za snižavanje urata

    Terapija hiperuricemije je indicirana u bolesnika s

    • depozitima tofa

    • dokazima oštećenja zglobova zbog gihta na slikovnim pretragama

    • čestim ili onesposobljujućim napadajima (npr. > 2 akutna napadaja godišnje) gihtnog artritisa

    • urolitijazom

    • pacijenti s rijetkim napadajima, ali čija je razina mokraćne kiseline u serumu > 9 mg/dL (> 0.5 mmol/L) ili za koje napadi predstavljaju posebnu poteškoću

    • multiplim komorbiditetima (npr. peptički ulkus, kronična bolest bubrega) kod kojih su relativno kontraindicirani lijekovi koji se koriste za liječenje akutnih napada (NSAR ili kortikosteroidi)

    Hiperuricemiju bez akutnih napadaja gihta ili nefrolitijaze ne treba liječiti.

    Cilj hipouremične terapije je smanjiti razinu serumskog urata. Ako tofi nisu prisutni, razumna ciljana razina urata je < 6 mg/dl (0.36 mmol/L), što je ispod razine zasićenja (> 6.8 mg/dl [0,4 mmol/L] kod normalne tjelesne temperature i pH). Uvjerljivi podaci pokazuju smanjenu učestalost napadaja kada se razina urata u serumu smanji na < 6 mg/dL s ovom strategijom liječenja do cilja. Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da je znatno manje pacijenata s razinom urata u serumu < 6 mg/dL doživjelo napade gihta od onih s višom razinom urata u serumu. Bolesnici s ciljanom koncentracijom urata u serumu (< 6 mg/dL) koji su imali napade gihta imali su manje napadaja gihta od pacijenata koji su bili iznad ovog praga urata u serumu (1).

    Ako su prisutni palpabilni tofi ili ako postoji izražena onesposobljenost zbog tofičnih naslaga, razuman cilj je njihovo brže otapanje, a to zahtijeva još nižu ciljanu razinu. Što je niža razina urata u serumu, tofi se brže povlače. Nakon pretpostavljenog potpunog otapanja depozita, može se dopustiti da urati u serumu porastu na razinu < 6 mg/dL.

    Lijekovi su djelotvorni u snižavanju serumskih urata; prehrambeno ograničenje unosa purina je manje učinkovito, no visok unos hrane bogate purinima, alkohol (pivo posebno) i bezalkoholno pivo treba izbjegavati. Restrikcija unosa ugljikohidrata (posebno kukuruznog sirupa bogatog fruktozom) i gubitak tjelesne mase mogu smanjiti serumske vrijednosti urata, prvenstveno u pacijenata s inzulinskom rezistencijom zbog toga što visoke vrijednosti inzulina suprimiraju izlučivanje urata. Treba poticati unos nisko kaloričnih proizvoda. Kako su egzacerbacije gihta česte u prvom mjesecu hipouricemičke terapije, ovi se lijekovi uvode uz kombinaciju NSAR ili kolhicina (1-2 puta dnevno).

    Za otapanje tofa potrebno je više mjeseci, čak i uz optimalno održavanje koncentracije urata. Razinu serumskih urata treba periodički provjeravati, s početka mjesečno, dok se ne odredi neophodna doza, a potom godišnje da se potvrdi učinkovitost terapije ili češće ukoliko dođe do promjene terapije ili porasta tjelesne mase. Terapija za snižavanje urata ne smije se prekinuti ako pacijent ima akutni napadaj gihta.

    Alopurinol, inhibitor sinteze urata, najčešće je propisivan hipouricemik. Kamenci mokraćne kiseline i pijesak se mogu otopiti tijekom terapije alopurinolom. Liječenje obično počinje s 50 do 100 mg per os 1x/ dan i može se polako povećavati do 800 mg per os 1x/dan. Doza se može podijeliti ako pojedinačno dnevno doziranje uzrokuje tegobe gastrointestinalnog trakta. Neki liječnici preporučuju smanjenje početne doze u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (50 mg per os 1x/dan ako je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73m2) kako bi smanjili incidenciju rijetkih, ali ozbiljnih sistemskih reakcija preosjetljivosti. Međutim, malo je podataka koji potvrđuju učinkovitost navedene intervencije. Konačna terapijska doza alopurinola treba biti određena prema ciljanoj vrijednosti serumskih urata. Najčešće korištena dnevna doza je 300 mg, ali ta doza je djelotvorna u sniženju razine serumskih urata < 6,0 mg/dL (< 0.35 mmol/L) u manje od 40% bolesnika s gihtom. Apsorpcija alopurinola može se smanjiti pri dozama višim od 300 mg, pa treba razmotriti podijeljeno doziranje (npr. doziranje dva puta dnevno).

    Od nuspojava alopurinola treba spomenuti blage probavne smetnje i kožne osipe, koji mogu biti preteća Stevens-Johnsonovom sindromu, teškim oblicima hepatitisa, vaskulitisu ili leukopeniji. Nuspojave se najčešće razviju u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Nositelji HLA-B*5801 pod većim su rizikom od reakcija uzrokovanih alopurinolom, a prevalencija HLA-B*5801 varira ovisno o rasi (2). Stoga, 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout preporučuje testiranje pacijenata podrijetlom iz jugoistočne Azije (npr. Han Kinezi, Korejci, Tajlanđani) i crnih Amerikanaca na HLA B*5801 i korištenje alternativnog lijeka ako je taj genetski marker prisutan. Alopurinol je kontraindiciran u pacijenata koji uzimaju azatioprin ili merkaptopurin zbog toga što može usporiti metabolizam navedenih lijekova te posljedično potencirati njihove imunosupresivne i citolitičke učinke. Periodički treba provjeravati razine jetrenih transaminaza zbog toga što se mogu povisiti.

    Febuksostat je daleko skuplji (u SAD-u), ali moćan inhibitor sinteze urata. Osobito je koristan u bolesnika koji ne podnose alopurinol, koji imaju kontraindikacije ili u kojih alopurinol ne dovodi do dostatnog sniženja razine serumskih urata. Čini se da febuksostat sprječava akutne napadaje gihta jednako učinkovito kao i alopurinol (3). Febuksostat se počinje sa 40 mg per os 1x/dnevno, a doza se može povećati do 80 - 120 mg per os 1x/dnevno ukoliko razina serumskih urata ne padne na vrijednost < 6 mg/dL (< 0.35 mmol/L). Febuksostat (kao i alopurinol) je kontraindiciran u pacijenata koji uzimaju azatioprin ili merkaptopurin zbog toga što može usporiti metabolizam navedenih lijekova. U usporedbi sa alopurinolom, febuksostat je povećao rizik od smrtnosti u jednoj studiji bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (4), ali nekoliko dodatnih studija nije potvrdilo ovo opažanje (5). Povremeno treba provjeriti razine transaminaza koje se mogu povisiti uzimanjem febuksostata.

    Peglotikaza je pegilirani oblik rekombinantne urikaze. Urikaza je enzim, odsutan u ljudi, koji pretvara urate u alantoin, koji je više topljiv. Peglotikaza je skup lijek koji se prvenstveno koristi u pacijenata sa gihtom kod kojih ostali oblici liječenja nisu uspjeli sniziti serumske vrijednosti urata. Peglotikaza se također može koristiti kod pacijenata koji imaju puno tofičnih naslaga koje se vjerojatno ne bi otopile u razumnom vremenskom razdoblju drugim terapijama za snižavanje urata. Ona se daje intravenski svaka 2-3 tjedna kroz dulji period do nekoliko mjeseci (najčešće barem 6 do 9 mjeseci) da bi se u potpunosti iscrpili viškovi uratnih naslaga. Često smanjuje razinu serumskih urata na < 1 mg/dL (< 0.1 mmol/L). Peglotikaza je kontraindicirana u pacijenata s G6PD deficitom zbog toga što može uzrokovati hemolizu i methemoglobinemiju. Peglotikaza u infuziji može biti povezana sa simptomima koji su u skladu s anafilaksijom. Učinkovitost trenutno dostupnog pripravka ograničena je visokom stopom razvoja protutijela koja neutraliziraju lijek. Neuspjeh snižavanja vrijednosti serumskih urata na < 6 mg/dL (< 0.35 mmol/L) nakon peglotikaze u infuziji govori u prilog prisutnosti antipolietilen glikol (anti-PEG) protutijela i povećanom riziku od budućih alergijskih reakcija; regularne infuzije se tada prestaju davati. Kako bi se spriječilo da drugi lijekovi za snižavanje serumskih vrijednosti urata maskiraju neučinkovitost peglotikaze, navedeni se ne bi smjeli uzimati istovremeno sa peglotikazom. Međutim, istodobna primjena imunosupresiva (npr. metotreksata) s peglotikazom može spriječiti razvoj neutralizirajućih protutijela.

    Urikozurična terapija je korisna u bolesnika koji smanjeno izlučuju mokraćnu kiselinu (većina pacijenata sa hiperuricemijom), uz normalnu bubrežnu funkciju bez bubrežnih kamenaca. Probenecid je jedini urikozurik komercijalno dostupan u SAD-u.

    Probenecid se može koristiti kao monoterapija ako su alopurinol i febuksostat kontraindicirani ili se ne toleriraju. Probenecid gubi učinkovitost sa smanjenjem bubrežne funkcije i generalno je neučinkovit kod glomerularne filtracije < 50 mL/min/1.73 m2. Probenecid se započinje u dozi od 250 mg per os 2x/dnevno, sa povećanjem doze ukoliko je potrebno, do maksimalne doze od 1 g per os 3x/dnevno. Također je učinkovit kada se doda inhibitoru ksantin oksidaze.

    Antihipertenzivni lijek losartan te lijek za smanjivanje triglicerida, fenofibrat, imaju urikozurične učinke i mogu se koristiti za smanjenje mokraćne kiseline u bolesnika koji imaju druge razloge za uzimanje tih lijekova. Niske doze salicilata mogu smanjiti izlučivanje mokraćne kiseline i pogoršati hiperuricemiju, ali samo neznatno i ne bi ih trebalo izbjegavati ukoliko su iz nekog drugog razloga indicirani kao u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

    Drugi oblici liječenja

    Poželjno je da svi bolesnici unose ≥ 3 L tekućine dnevno, naročito oni s uratnim pijeskom ili kamencima.

    Zaluživanje mokraće (npr. kalijevim citratom, 20–40 mmol per os 2×/dnevno ili acetazolamidom, 500 mg per os prije spavanja) nerijetko pomaže bolesnicima s tvrdokornom uratnom urolitijazom usprkos dobroj urikozuričkoj terapiji i primjerenoj hidraciji. Međutim, pretjerano zaluživanje mokraće može potaknuti taloženje kristala kalcij fosfata i oksalata.

    Za razbijanje kamenaca ponekad valja pribjeći ekstrakorporalnoj litotripsiji.

    Veliki tofi u područjima zdrave kože mogu biti kiruški uklonjeni; svi ostali se polako riješavaju adekvatnom hipouricemičnom terapijom.

    Literatura

    • 1. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al: Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

    • 2. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al: The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

    • 3. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al: Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35434725; PMCID: PMC9012032.

    • 4. White WR, Saag KG, Becker MA, et al: Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

    • 5. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al: Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0

    Ključne poruke

    • Iako povećan unos purina i povećana proizvodnja mogu doprinijeti hiperuricemiji, najčešći uzrok gihta je smanjene izlučivanja urata kod bolesti bubrega ili nasljednih varijacija u transportu mokraćne kiseline.

    • Na gihta treba pomisliti u bolesnika s iznenadnim, neobjašnjivim akutnim monoartikularnim ili oligoartikularnim artritisom, osobito ako je zahvaćen nožni palac ili metatarzus te ako postoji anamneza naglo nastalog i neobjašnjenog akutnog artritisa sa spontanom remisijom u roku od 7 do 10 dana.

    • Potvrda dijagnoze je pronalazak igličastih, jako negativno dvolomnih kristala urata u sinovijalnoj tekućini; ili CT snimak ili ultrazvučno snimanje zahvaćenog zgloba. Dokumentacija o hiperuricemiji nije dovoljna za potvrdu dijagnoze gihtnog artritisa.

    • Akutni napad se liječi oralnim kolhicinom, NSAR-om, kortikosteroidima ili kombinacijom kolhicina sa nekim od NSAR ili kortikosteridom. Može se koristiti i antagonist interleukina 1 (IL-1).

    • Smanjenje rizika relapsa čini se propisivanjem kolhicina, NSAR-a ili kad je to indicirano, lijekovima za smanjenje razine urata u serumu.

    • Lijekove koji smanjuju serumske urate treba dati kad pacijenti imaju tofe, kod dvije ili više epizoda gihta godišnje, urolitijaze ili kod pacijenata s multiplim komorbiditetima kada su kontraindicirani lijekovi za liječenje akutne atake gihta.

    • Za smanjenje razine urata obično se propisuju alopurinol ili febuksostat sami ili u kombinaciji s urikozuričnim lijekovima.

    Asimptomatska hiperuricemija

    Riječ je o uricemiji > 420 μmol/L (> 7 mg/dl) bez kliničkih znakova gihta.

    Liječene je općenito nepotrebno. Većina bolesnika s asimptomatskom hiperuricemijom s razinama urata u serumu visokim od 10 mg/dL (0,6 mmol/L) ne razviju napade gihta tijekom 10 godina. Međutim, pacijenti s povećanim izlučivanjem urata i rekurentnim bubrežnim kamencima unatoč zaluživanju mokraće i adekvatnoj hidraciji mogu uzimati alopurinol.

    Sve je više podataka koji ukazuju da hiperuricemija može pridonijeti progresiji kronične bubrežne bolesti, kardiovaskularnim bolestima te primarnoj hipertenziji u adolescenata. Međutim, intervencijske studije nisu pokazale da snižavanje razine urata u serumu smanjuje napredovanje bubrežne bolesti.

    Politika privatnosti