Rak Endometrija

Autori: Pedro T. Ramirez, MD
David M. Gershenson, MD
Gloria Salvo, MD
Urednik sekcije: prim. Boris Ujević, dr. med.
Prijevod: Luka Matak, dr. med.

Rak sluznice maternice najčešće je endometrioidni adenokarcinom. Tipično, u postmenopauzi dolazi do krvarenja iz rodnice. Dijagnoza se postavlja biopsijom. Stadij se određuje kirurškim putem. Liječenje zahtjeva histerektomiju, obostranu salpingoovarijektomiju, i u visoko rizičnih pacijentica, zdjeličnu i paraaortalnu limfadenektomiju. Zračenje, kemoterapija i hormonsko liječenje rezervirano je za uznapredovale oblike raka sluznice maternice.

Rak sluznice maternice češći je u razvijenim zemljama kod kojih je povećan unos masne hrane. U SAD-u, ovaj rak je četvrti po učestalosti kod žena, pogađa 1 od 50 žena. Američko društvo za rak procjenjuje da će se u 2017. godini dijagnosticirati oko 61.380 novih slučajeva raka sluznice maternice i da će oko 10.920 žena umrijeti od ovog raka.

Rak sluznice maternice pogađa uglavnom žene u postmenopauzi. Srednja životna dob kod postavljanja dijagnoze je 61 godina; Većina slučajeva se dijagnosticira kod žena u dobi od 50 do 60 god, 92% slučajeva se pojavljuje u žena> 50 god.

Etiologija

Glavni faktori rizika su

  • neoponirajuće djelovanje estrogena

  • Dob> 50

  • Pretilost

  • Dijabetes

Ostali faktori rizika uključuju

  • Korištenje tamoksifena> 5 god

  • Prethodna radioterapija zdjelice

  • Osobna i obiteljska anamneza opterećena rakom dojke ili jajnika

  • Obiteljska anamneza hereditarnog nepolipoznog raka debelog crijeva ili mogući rak sluznice maternice kod krvnih srodnika u prvom koljenu.

  • Hipertenzija

Neoponirano djelovanje estrogena (visoka razina cirkulirajućeg estrogena s niskom razinom progesterona ili bez njega) može biti povezano sa pretilošću, sindromom policističnih jajnika, nuliparitetom, kasnom menopauzom, tumorima koji stvaraju estrogen, anovulacijom (poremećaj ovulacije) i liječenjem estrogenom, bez progesterona.

Većina raka sluznice maternice uzrokovana je sporadičnim mutacijama. Međutim, u oko 5% pacijentica nasljedne mutacije uzrokuju rak sluznice maternice; rak sluznice maternice sa naslijeđenom mutacijom dijagnosticira se 10 do 20 godina ranije nego sporadični oblici raka sluznice maternice. Polovica slučajeva sa nasljednom komponentom pojavljuju se u obiteljima sa nasljednim nepolipoznim rakom debelog crijeva (HNPCC; Lynch sindrom). Bolesnici koji imaju HNPCC imaju visok rizik od razvoja drugog raka (npr. raka debelog crijeva, raka jajnika).

Patologija

Raku sluznice maternice obično prethodi hiperplazija endometrija. Rak sluznice maternice najčešće se klasificira u 2 tipa.

Tip I tumori su češći, obično estrogen ovisni, dijagnosticiraju se u mlađih, pretilih ili perimenopauzalnih žena. Ovi tumori su obično niskog stupnja maligniteta. Endometroidni adenokarcinom je načešći histološki tip. Ovi tumori mogu pokazati mikrosatelitne nestabilnosti i imaju mutacije u PTEN, PIK3CA, KRAS, i CTNNBI.

Tip II tumori su obično visokog stupnja maligniteta (npr. serozni ili clear cell histološki tip). Pojavljuju se u žena starije životne dobi. Oko 10 do 30% ima p53 mutacije. Na rak sluznice maternice tip II otpada 10% slučajeva.

Endometrioidni adenokarcinom čini 75 da 80% svih karcinoma sluznice maternice.

Papilarni serozni karcinomi maternice, clear cell karcinomi i karcinosarkomi smatraju se agresivnijim, visokorizičnim histološkim tipovima i stoga su povezani s većom učestalošću postojanja maligne bolesti izvan maternice za vrijeme dijagnoze. Karcinosarkomi su reklasificirani kao visokorizični maligni epitelni tumori.

Širenje raka sluznice maternice odvija se na slijedeći način:

  • Od površine maternične šupljine do cervikalnog kanala

  • Kroz miometrij do seroze i u peritonealnu šupljinu

  • Preko lumena jajovoda do jajnika, širokog ligamenta i peritonealnih površina

  • Hematogeno, što dovodi do udaljenih metastaza

  • Limfogeno

Što je veći gradus (slabija diferenciranost) tumora, veća je vjerojatnost dubokog prodora u miometrij, metastaza u zdjelične ili paraaortalne limfne čvorove ili širenja izvan maternice.

Simptomi i znakovi

Većina (>90%) žena ima abnormalno krvarenje iz maternice (npr. postmenopauzalno krvarenje, premenopauzalnu recidivirajuću metroragiju); Iscjedak iz rodnice može se pojaviti tjednima ili mjesecima prije postmenopauzalnog krvarenja.

Dijagnoza

  • Biopsija sluznice maternice

  • Kirurško određivanje stadija

Slijedeći simptomi ukazuju na rak sluznice maternice:

  • Postmenopauzalno krvarenje

  • Abnormalna krvarenja kod žena u premenopauzi

  • Nalaz endometralnih stanica u PAPA testu kod žena u postmenopauzi

  • Atipične endometralne stanice u PAPA testu u bilo kojoj dobi žene

Ako se sumnja na rak, ambulantno se učini biopsija sluznice maternice; točna je u >90% slučajeva. Uzorkovanje sluznice maternice preporuča se kod žena s abnormalnim krvarenjem, većinom kod onih >40 godina. Ako su rezultati nejasni ili ukazuju na rak (npr. kompleksna hiperplazija s atipijom),može se napraviti frakcionirana kiretaža s histeroskopijom u izvanbolničkim uvjetima. Alternativa je transvaginalni ultrazvuk, međutim, potrebna je histološka potvrda .

Kad se jednom postavi dijagnoza raka, osnovna obrada uključuje elektrolite u serumu, testove funkcije jetre i bubrega, KKS, RTG srca i pluća, i EKG.

Budući da rak sluznice maternice ponekad proizlazi iz naslijeđene mutacije, treba razmotriti genetsko savjetovanje i / ili testiranje ako su pacijenti <50 god ili imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu raka sluznice maternice i / ili HNPCC.

Za provjeru proširenosti bolesti CT abdomena i zdjelice treba napraviti kod pacijentica sa nekim od slijedećih znakova:

  • Hepatomegalija ili tumorske mase u trbuhu koje se detektiraju kliničkim pregledom

  • Abnormalni nalazi jetrene funkcije

  • Visokorizični histološki podtip raka sluznice maternice (npr papilarni serozni karcinom, clear cell karcinom, karcinosarkom)

Utvrđivanje stadija bolesti

Određivanje stadija se zasniva na histološkoj diferencijaciji (stupanj ili gradus I [najmanje agresivan] do 3 [najagresivniji]) i proširenosti, uključujući dubinu prodora, zahvaćanje vrata maternice (zahvaćanje žlijezda naspram prodoru u stromu) te metastazama izvan maternice (vidi tablicu(vidi tablicu)).

Stupnjevanje je kirurško i uključuje istraživanje abdomena i zdjelice, biopsiju ili izrezivanje sumnjivih lezija, totalnu abdominalnu histerektomiju, te u bolesnika s visokorizičnim osobinama (rak 1 ili 2 gradusa sa dubokom invazijom miometrija, rak gradusa 3, svi karcinomi s visokorizičnom histologijom), zdjeličnu i paraaortalnu limfadenektomiju. Kirurško određivanje stadija bolesti može se napraviti laparotomijskim, laparoskopskim ili robotski-asistiranim putem.

Određivanje stadija raka sluznice maternice*

STADIJ *,†

DEFINICIJA

Stadij raka sluznice maternice obično se utvrđuje kirurškim putem.

††Kod svih stadija osim IVB, gradus (G) ukazuje na postotak tumora s ne–pločastom ili ne–morularnom komponentom solidnog rasta:

  • G1: ≤ 5%

  • G2: 6-50%

  • G3: > 50%

Atipija jezgara veća od očekivane za određeni stupanj, podiže stupanj G1 ili G2 za 1. Kod seroznih i clear cell adenokarcinoma te karcinoma pločastih stanica važno je određivanje nuklearnog gradusa . Adenokarcinomi sa pločastom diferencijacijom se stupnjuju prema nuklearnom gradusu žljezdane sastavnice.

*Zasnovano na određivanju stadija utvrđenom od strane International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) and American Joint Committee on Cancer (AJCC), AJCC Cancer Staging Manual, ed. 7 7. New York, Springer, 2010.

I

Ograničen na tijelo maternice

IA

Ograničen na sluznicu maternice ili zahvaća manje od polovice miometrija

IB

Zahvaćenost polovice miometrija ili više

II

Zahvaćanje strome vrata maternice ali bez širenja izvan granica maternice

III

Lokalni i/ ili regionalno širenje tumora

IIIA

Zahvaćanje seroze, adneksa, ili oboje (izravni produžetak ili metastaza)

IIIB

Metastaze ili izravno širenje na rodnicu ili parametrija

IIIC

Metastaze u zdjelične ili paraaortalne limfne čvorove ili oboje

IIIC1

Metastaze u limfnim čvorovima zdjelice

IIIC2

Metastaze u paraaortalne limfne čvorove, sa ili bez metastaza u zdjelične limfne čvorove

IV

Zahvaćanje mokraćnog mjehura i/ili sluznice crijeva i/ili udaljene metastaze

IVA

Prodor u mokraćni mjehur, sluznicu crijeva ili oboje

IVB

Udaljene metastaze, uključujući intraabdominalne ili ingvinalne limfne čvorove ili oboje

Prognoza

Prognoza je lošija kod tumora većeg gradusa, veće proširenosti i starije dobi bolesnice.

Prosječna stopa petogodišnja preživljenja iznosi:

  • Stadij I i II: 70 do 95%

  • Stadij III ili IV: 10 do 60%

Sveukupno, 63% pacijentica su bez bolesti pet ili više godina nakon liječenja.

Liječenje

  • Obično totalna histerektomija i obostrana salpingoovarijektomija

  • Zdjelična i paraaortalna limfadenektomija za gradus 1 ili 2 sa dubokom invazijom miometrija (> 50%) za bilo koji gradus 3, i za sve karcinome histološki visokog gradusa

  • Zdjelična radioterapija sa ili bez kemoterapije za stadij II ili III

  • Multimodalna terapija za stadij IV

Kod pacijentica sa rakom sluznice maternice gradusa 1 ili 2 i prodora u miometrij manje od 50%, vjerojatnost zahvaćanja limfnih čvorova manja je od 2%. Liječenje ovih pacijentica sastoji se od totalne histerektomije s obostranom salpingoovarijektomijom laparotomijskim, laparoskopskim ili robotski asistiranim putem. Međutim, kod mladih žena s IA ili IB stadijem endometrioidnog adenokarcinoma,sigurno je sačuvati jajnike i preporučuje se u svrhu očuvanja fertiliteta.

Zdjelična ili paraaortalna limfadenektomija indicirana je kod:

  • Raka sluznice maternice gradusa 1 ili 2 sa dubokom (> 50%) invazijom miometrija

  • Gradusa 3 bilo kojeg raka

  • Svih karcinoma s visokorizičnom histologijom (papilarni serozni karcinom, clear cell karcinom, karcinosarkom)

Da li gornja granica paraaortalne limfadenektomije treba biti donja mezenterična arterija ili bubrežna arterija još uvijek je tema rasprave.

Kod stadija raka II ili III, potrebno je zračenje zdjelice sa ili bez kemoterapije. Liječenje stadija III raka sluznice maternice mora biti individualizirana, ali kirurško liječenje je metoda izbora; općenito, bolesnici koji prolaze kroz kombinirane zahvate kirurškog liječenja i zračenja imaju bolju prognozu. Osim u pacijentica s opsežnim zahvaćanjem parametrija, trebalo bi učiniti totalnu abdominalnu histerektomiju i obostranu salpingoovarijektomiju.

Liječenje stadija IV je različito i ovisi o stanju pacijentice, ali tipično obuhvaća kombinaciju operacije, zračenja i kemoterapije. Hormonsko liječenje ponekad treba uzeti u obzir.

Tumori reagiraju na hormonsku terapiju s progestinom u 20 do 25% pacijentica.

Nekoliko citotoksičnih lijekova (osobito doksorubicin i cisplatina; paklitaksel) također je učinkovito u liječenju. Oni se daju uglavnom pacijenticama sa recidivom ili uznapredovalim rakom sluznice maternice. Druga mogućnost je doksorubicin.

Označavanje limfnih čvorova čuvara kod raka sluznice maternice

Uloga označavanja limfnih čvorova čuvara (SLN) raka sluznice maternice još uvijek je u fazi ispitivanja SLN označavanje izvodi se kao za rak vrata maternice koristeći iste markere (plava boja, tehnecij-99 [99Tc], indocijanin green [ICG]).

Označavanje limfnih čvorova čuvara se može uzeti u obzir za kirurško stupnjevanje raka za kojeg se čini da je ograničen na maternicu. SLN označavanje kod karcinoma sa visokorizičnom histologijom (papilarni serozni karcinom, clear cell karcinomi, karcinosarkomi) treba provesti s oprezom.

Mjesto aplikacije kod pacijentica sa rakom sluznice maternice još uvijek je kontroverzno; međutim, injiciranje markera u vrat maternice pokazalo se učinkovitim za označavanje limfnih čvorova. Modrilo se obično injektira površinski u vrat maternice (1 do 3 mm) i duboko (1 do 2 cm) u 3 i 9 sati. Ovom tehnikom boja prodire do limfnih vodova maternice (koji se susreću u parametrijima) i pojavljuju se u širokom ligamentu koji vodi do zdjeličnih i ponekad paraaortalnih limfnih čvorova.

Najčešće lokacije limfnih čvorova čuvara u zdjelici su

  • Medijalno od vanjskih ilijačnih krvnih žila

  • Ventralno od unutarnjih ilijačnih krvnih žila

  • U gornjem dijelu opturatorne jame

Manje uobičajene lokacije su ilijačna i/ili presakralne regija.

Kompletnu zdjeličnu limfadenektomiju treba napraviti u situacijama:

  • Kada se ne uspije označiti niti jedan limfni čvor čuvar.

  • Kada se ne može označiti limfni čvor u pojedinoj strani zdjelice

  • Kada postoje bilo kakvi sumnjivi ili povećani limfni čvorovi, bez obzira na označavanje.

Očuvanje fertilnosti kod hiperplazije endometrija i ranog raka sluznice maternice

Pacijentice s kompleksnom hiperplazijom sluznice maternice i atipijom imaju rizik do 50% istodobnog postojanja raka sluznice maternice. Liječenje hiperplazije sluznice temelji se na terapiji progestinima ili kirurškom zahvatu, što ovisi o složenosti promjene i želji pacijentice da sačuva fertilnost..

Ako mlade pacijentice sa gradusom 1 tumora i bez invazije miometrija (dokumentirano MR-om) žele očuvati plodnost,opcija je davanje progestina. Oko 46 do 80% pacijentica ima potpuni odgovor u roku od prosječno 3 mjeseca od započinjanja terapije. Nakon 3 mjeseca trebalo bi napraviti evaluaciju sluznice kiretažom prije nego nasumičnom biopsijom.

Alternativa navedenom liječenju je korištenje levonorgestrel-oslobađajućeg intrauterinog uloška(IUD) kod pacijentica s atipičnom kompleksnom hiperplazijom ili rakom sluznice maternice gradusa 1.

Operacija se preporuča ako konzervativno liječenje nije učinkovito (rak sluznice maternice još uvijek je prisutan nakon 6 do 9 mjeseci liječenja) ili ako su pacijentice završile reproduktivnu funkciju. Liječenje u svrhu očuvanja fertilnosti kontraindicirano je u pacijentica s endometrioidnim adenokarcinomima visokog gradusa, seroznim papilarnim karcinomom maternice, clear cell karcinomom ili karcinosarkomom.

Kod mladih žena sa stadijem IA ili IB endometrioidnog adenokarcinoma, očuvanje jajnika je sigurno i preporučeno.

Opće mjere:

Budući da pretilost i hipertenzija povećavaju rizik od raka sluznice maternice, a dokazi upućuju na to da određeni stil života može prevenirati rak sluznice maternice, pacijentice treba savjetovati o važnosti vježbanja, gubitka težine i primjerenoj prehrani.

Histologije visokog rizika

Papilarni serozni karcinom maternice, clear cell karcinomi i karcinosarkomi (reklasificirani kao visokorizični maligni epitelni tumori) smatraju se histološki agresivnim, visoko rizičnim karcinomima i stoga je vjerojatnije da će u trenutku otkrivanja biti u uznapredovalom stadiju.

Multimodalna terapija se obično preporučuje za ove histološki agresivne tumore sluznice maternice. Primarno liječenje uključuje histerektomiju, obostranu salpingoovarijektomiju s odstranjenjem zdjeličnih i paraaortalnih limfnih čvorova, te uzimanje biopsija omentuma i peritoneuma.

Kod pacijentica sa proširenom malignom bolesti izvan maternice, treba izvršiti citoredukciju kako bi se smanjila veličina tumora i postigli uvjeti bez rezidualne bolesti.

Adjuvantna terapija za papilarni serozni i clear cell karcinom ovisi o stadiju:

Adjuvantna terapija za karcinosarkom također ovisi o stadiju:

  • Stadij IA bez invazije miometrija i bez rezidualne bolesti u uzorku histerektomije: Promatranje i blisko praćenje (prihvatljiv pristup)

  • Sve ostali stadiji: Obično sustavna kemoterapija s ifosfamidom i paklitakselom

Ključne točke

  • Rak sluznice maternice jedan je od najčešćih oblika raka kod žena, a budući da se prevalencija metaboličkog sindroma povećava, može postati učestaliji.

  • Prognoza je bolja kod tipa I tumora, koji imaju tendenciju da se dijagnosticira kod mlađih ili perimenopauzalnih žena, koji su estrogen-osjetljivi i koji imaju više benignih histoloških značajki.

  • Preporučeno je uzimanje uzorka sluznice maternice kod žena s abnormalnim krvarenjem, posebno kod onih > 40 god.

  • Stadij raka sluznice maternice određuje se laparotomijskim, laparoskopskim ili robotski asistiranim putem.

  • Liječenje se obično sastoji od totalne histerektomije s obostranom salpingoovarijektomijom te limfadenektomijom, a ponekad od radio- i/ili kemoterapije.

  • Uzeti u obzir označavanje limfnih čvorova čuvara za karcinome ograničene na maternicu.

  • Razmotriti oblik liječenja za sačuvanje fertilnosti u određenih pacijentica s endometrioidnim adenokarcinomom ili atipičnom kompleksnom hiperplazijom sluznice.

  • Razmotrite genetsko savjetovanje i testiranje za pacijentice <50 godina i one sa pozitivnom obiteljskom anamnezom endometrijskog i/ili raka debelog crijeva (nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva).

Više informacija

  • National Cancer Institute: Endometrial Cancer TreatmentNational Cancer Institute: Endometrial Cancer Treatment

Politika privatnosti