Pregled kroničnih hepatitisa

Autor: Anna E. Rutherford, MD, MPH
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Davor Štimac, dr. med.
Prijevod: Martina Marušić, dr. med.

Kronični hepatitis je upala jetre koja traje > 6 mjeseci. Najčešći uzroci su hepatitis B i C virusi, autoimune bolesti jetre (autoimuni hepatitis) te steatohepatitis (nealkoholni steatohepatitis ili alkoholni hepatitis). Mnogi bolesnici nemaju pozitivnu anamnezu akutnog hepatitisa, a prvi pokazatelj je asimptomatski porast vrijednosti aminotransferaza. U nekih bolesnika, prva manifestacija bolesti može biti ciroza jetre ili njene komplikacije (npr. portalna hipertenzija). Biopsija je potrebna za potvrdu dijagnoze te određivanje stadija bolesti. Liječenje je usmjereno na komplikacije i osnovni uzrok (npr. kortikosteroidi za autoimuni hepatitis, antivirotici za virusni hepatitis). Transplantacija jetre je često indicirana u završnom stadiju bolesti.

(Vidi također Uzroci Hepatitisa, Pregled akutnih virusnih hepatitisa i American Association for the Study of Liver Disease's Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C.)

Hepatitis koji traje > 6 mjeseci općenito se smatra kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar proizvoljne procjene.

Etiologija

Česti uzroci

Najčešći uzroci su

Hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV) česti su uzroci kroničnog hepatitisa; 5 do 10% slučajeva HBV infekcije, s ili bez koinfekcije virusom hepatitisa D (HDV) te oko 75% slučajeva HCV infekcije prelaze u kronični oblik. Rizik je veći za HBV infekcije u djece (primjerice do 90% zaražene novorođenčadi i 25 do 50% kod male djece). Iako je mehanizam kroniciteta nepoznat, oštećenje jetre u najvećoj mjeri određuje bolesnikova imunološka reakcija na infekciju.

Rijetko, hepatitis E virus genotip 3 je povezan s kroničnim hepatitisom.

Hepatitis A virus ne uzrokuje kronični hepatitis.

Nealkoholni steatohepatitis (NASH) razvija se najčešće u bolesnika s najmanje jednim od sljedećih rizičnih faktora:

  • pretilost

  • Dislipidemija

  • intolerancija glukoze

Alkoholni hepatitis (kombinacija masne jetre, difuzne upale i nekroze jetre) posljedica je pretjerane konzumacije alkohola.

Autoimuni hepatitis (imuno-posredovana hepatocelularna ozljeda) predstavlja visok udio hepatitisa koji nije uzrokovan virusima ili steatohepatitisom; značajke autoimunog hepatitisa uključuju sljedeće:

  • prisutnost seroloških markera (antinuklearnih antitijela, antitijela na glatke mišiće, jetreno-bubrežna mikrosomalna antitijela)

  • udruženost s histokompatibilnim haplotipovima česta je u autoimunim poremećajima (npr. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)

  • predominacija T limfocita i plazma stanica u histološkim nalazima jetrenih lezija

  • složeni in vitro defekti u staničnoj imunosti i imunoregulacijskim funkcijama

  • povezanost s ostalim autoimunim bolestima (npr. RA, autoimuna hemolitična anemija, proliferativni glomerulonefritis)

  • odgovor na terapiju kortikosteroidima ili imunosupresivima

Rjeđi uzroci

Ponekad kronični hepatitis istovremeno pokazuje obilježja autoimunog hepatitisa i neke druge kronične bolesti jetre (npr. primarne bilijarne ciroze, kroničnog virusnog hepatitisa). Ova se stanja nazivaju sindromima preklapanja.

Mnogi lijekovi, uključujući izonijazid, metildopu, nitrofurantoin i rijetko paracetamol, mogu izazvati kronični hepatitis. Mehanizam se razlikuje ovisno o vrsti lijeka, a može uključivati poremećaj imunološkog odgovora, citotoksične intermedijarne metabolite ili genetski određene metaboličke defekte.

Rjeđe, kronični hepatitis može nastati zbog nedostatka alfa-1 antitripsina, celijakije, poremećaja štitnjače, nasljedne hemokromatoze ili u Wilsonovoj bolesti.

Klasifikacija

Prethodna klasifikacija kroničnog hepatitisa obuhvaćala je pojmove kao što su kronični perzistentni, kronični lobularni ili kronični aktivni hepatitis. Korisniji je novi klasifikacijski sustav koji određuje sljedeće:

  • etiologiju

  • intenzitet histološke upale i nekroze (stupanj)

  • opseg histološke fibroze (stadij)

Upala i nekroza su potencijalno reverzibilne; fibroza obično nije reverzibilna.

Simptomi i znakovi

Klinička oblježja variraju. U 1/3 slučajeva, klinička slika se razvija nakon akutnog hepatitisa, ali u većine se razvija podmuklo de novo.

Mnogi su bolesnici asimptomatski, posebno u kroničnoj HCV infekciji. Međutim, malaksalost, anoreksija i umor su uobičajeni, a ponekad su praćeni umjereno povišenom tjelesnom temperaturom i nelagodom u gornjem desnom kvadrantu. Žutica obično nije prisutna.

Često, posebice uz HCV infekciju, prvi nalazi mogu biti:

U manjeg broja bolesnika s kroničnim hepatitisom može se razviti kolestaza (npr. žutica, svrbež, blijeda stolica, steatoreja).

U autoimunoj varijanti, posebno kod mladih žena, manifestacije mogu zahvatiti bilo koji organski sustav, uključujući pojavu akni, amenoreje, artralgije, ulceroznog kolitisa, plućne fibroze, tireoiditisa, nefritisa i hemolitičke anemije.

Kronični hepatitis C povremeno je povezan s lihen planusom, mukokutanim vaskulitisom, glomerulonefritisom, porfirijom cutaneom tardom, mješanom krioglobulinemijom te moguće s Hodgkinovim B-staničnim limfomom. Simptomi krioglobulinemije uključuju umor, mijalgiju artralgiju, neuropatiju, glomerulonefritis i kožni osip (urtikariju, purpuru, leukocitoklastični vaskulitis); češća varijanta je asimptomatska krioglobulinemija.

Dijagnoza

  • testovi jetrene funkcije koje ukazuju na hepatitis

  • serološke pretrage za viruse

  • eventualno određivanje antitijela, imunoglobulina, razine alfa-1 antitripsina te ostale pretrage

  • obično biopsija

  • serumski albumini, broj trombocita i PT/INR

(Vidi također American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C i U.S. Preventive Services Task Force's clinical guideline Screening for Hepatitis C in Adults.)

na kronični hepatitis treba posumnjati kod:

  • sugestivnih simptoma i znakova

  • slučajnog nalaza povišenih razina aminotransferaza

  • ranije dijagnosticiranog akutnog hepatitisa

Uz to, za identifikaciju asimptomatskih bolesnika, Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) preporučuje testiranje svih osoba rođenih između 1945. i 1965. na hepatitis C.

Testovi jetrene funkcije

Ako prethodno nisu učinjeni, učine se testovi jetrene funkcije, koje uključuju serumski ALT, AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin.

Povišene vrijednosti aminotransferaza predstavljaju karakterističnu laboratorijsku abnormalnost. Premda se vrijednosti mogu mijenjati, one su u pravilu od 100–500 IU/L. ALT je obično viši od AST-a. Vrijednosti aminotransferaza mogu biti normalne tijekom kroničnog hepatitisa, ukoliko je bolest mirna, posebno kod HCV infekcije.

Alkalna fosfataza je obično uredna ili blago povišena, ali ponekad može biti i jako povišena.

Bilirubin je obično normalan, osim u slučaju teške ili uznapredovale bolesti.

Abnormalnosti ovih laboratorijskih testova nisu specifične za bolest i mogu se javiti kod ostalih bolesti, kao što su alkoholna bolest jetre, rekrudescentni akutni virusni hepatitis i primarna bilijarna ciroza.

Ostali laboratorijski testovi

Ukoliki su laboratorijski nalazi sukladni s dijagnozom hepatitisa, potrebno je učiniti serološke testove na viruse s ciljem isključivanja HBV-a i HCV-a (vidi tablicu Serologija na hepatitis B). Ukoliko se ne dokaže virusna etiologija, potrebna su daljnja ispitivanja.

Ostale pretrage uključuju

  • određivanje autoantitijela (antinuklearna antitijela, antitijela na glatke mišiće, antimitohondrijska antitijela, jetreno-bubrežna mikrosomalna antitijela)

  • imunoglobuline

  • testove štitnjače (tiroidno stimulirajući hormon)

  • testove za celijakiju (antitijela na tkivnu transglutaminazu)

  • razinu alfa-1 antitripsina

  • željezo, feritin i ukupni kapacitet vezivanja željeza

Djecu i mlađe odrasle osobe potrebno je testirati na Wilsonovu bolest određivanjem vrijednosti ceruloplazmina.

Značajni porast vrijednosti serumskih imunoglobulina može ukazivati na kronični autoimuni hepatitis, ali ne predstavlja definitivnu dijagnozu.

Autoimuni hepatitis obično se dijagnosticira na osnovu antinuklearnih antitijela (ANA), antitijela na glatke mišiće (ASMA), ili jetreno-bubrežnih mikrosomalnih antitijela tip 1 (anti-LKM1) u titru od 1:80 (u odraslih) ili 1:20 (kod djece). Antimitohondrijska antitijela su povremeno prisutna u bolesnika s autoimunim hepatitisom. (Vidi također American Association for the Study of Liver Disease's practice guidline Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.)

Serumski albumini, broj trombocita i PV potrebno je mjeriti kako bi se utvrdila težina bolesti; niski serumski albumini, nizak broj trombocita ili produljeno PV mogu ukazivati na cirozu pa čak i portalnu hipertenziju.

Ukoliko se utvrdi uzrok hepatitisa, mogu se obaviti neinvazivne pretrage (npr. ultrazvučna elastografija, mjerenje seroloških markera u skladu s dobi i spolom pacijenta, kako bi se dobio stupanj fibroze) za procjenu težine kroničnog hepatitisa i stupnja fibroze jetre.

Biopsija

Za razliku od akutnog hepatitisa, biopsija je potrebna za potvrdu dijagnoze ili etiologije kroničnog hepatitisa.

Blagi slučajevi mogu imati manju hepatocelularnu nekrozu i infiltraciju upalnim stanicama, obično u portalnim područjima, s normalnom građom acinusa te s malo ili bez fibroze. U ovakvim se slučajevima rijetko razvija klinički značajna bolest jetre ili ciroza.

U težim slučajevima, biopsija u pravilu pokazuje periportalnu nekrozu s infiltracijom mononuklearnih stanica (piecemeal nekroza), praćenu različitim stupnjem periportalne fibroze i proliferacije žučnih kanalića. Acinarna arhitektura može biti izobličena zonama uništenja i fibroze, a prava ciroza ponekad istodobno postoji uz znakove hepatitisa.

Biopsija se također koristi za određivanje stupnja i stadija bolesti.

U većini slučajeva specifični uzrok kroničnog hepatitisa se ne može razlučiti biopsijom, premda se slučajevi uzrokovani HBV infekcijom mogu razlikovati prisutnošću hepatocita, koji imaju izgled poput zamućenog stakla i posebnim bojanjima za HBV komponente. Kod autoimunih uzroka, naznačenija je infiltracija tkiva limfocitima i plazma stanicama. Bolesnicima s histološkim, ali ne i serološkim kriterijima za kronični autoimuni hepatitis postavlja se dijagnoza varijante autoimunog hepatitisa; mnogi od takvih bolesnika imaju sindrom preklapanja.

Probir na komplikacije

Ako se tijekom kroničnog hepatitisa razviju simptomi ili znakovi krioglobulinemije, posebno kod HCV infekcije, potrebno je utvrditi vrijednosti krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoke vrijednosti reumatoidnog faktora i niske vrijednosti komplementa ukazuju na krioglobulinemiju.

Kod bolesnika s kroničnom HBV infekcijom trebalo bi svakih 6 mjeseci izvršiti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i odrediti razinu α−fetoproteina), premda je financijska isplativost ovakvog probira sporna. (Vidi također Cochrane review abstract on Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.) Bolesnike s kroničnom HCV infekcijom treba podvrgnuti istom postupku ukoliko imaju uznapredovalu cirozu.

Prognoza

Prognoza je varijabilna.

Kronični hepatitis izazvan lijekovima često se potpuno povuće, ukoliko se ukine inkriminirajući lijek.

Slučajevi uzrokovani HBV infekcijom, mogu se povući i bez liječenja (neuobičajeno), brzo napredovati, ili napredovati desetljećima do pojave ciroze. Poboljšanje često započinje prolaznim pogoršanjem bolesti i završava serokonverzijom iz hepatitis HBeAg u anti–HBe. Koinfekcija s HDV-om izaziva najteži oblik kronične HBV infekcije; bez liječenja, ciroza se razvija u do 70% bolesnika.

Neliječeni kronični hepatitis uzrokovan HCV infekcijom, dovodi do nastanka ciroze u 20 do 30% bolesnika, iako razvoj može trajati desetljećima i varirati, jer je često povezan s drugim rizičnim čimbenicima za kroničnu jetrenu bolest, uključujući i konzumaciju alkohola te pretilost.

Kronični autoimuni hepatitis obično ima dobar odgovor na terapiju, ali ponekad dovodi do progresivne fibroze i konačno do ciroze.

Kronična HBV infekcija povećava rizik od nastanka hepatocelularnog karcinoma. Rizik se također povećava u kroničnoj HCV infekciji, ali obično kad se ciroza ili uznapredovala fibroza već razviju.

Terapija

  • potporno liječenje

  • kauzalna terapija (npr. kortikosteroidi za autoimuni hepatitis, antivirusni lijekovi za HBV i HCV infekciju)

Postoji specifična antivirusna terapija za kronični hepatitis B (npr. entekavir i tenofovir kao prva linija terapije) i antivirusna terapija za kronični hepatitis C (npr. interferon-free režimi direktno djelujućim antivirusnim lijekovima).

Terapija

Ciljevi liječenja kroničnog hepatitisa uključuju liječenje uzroka te ukoliko se razviju ciroza i portalna hipertenzija i liječenje komplikacija (npr. ascites, encefalopatija).

Lijekove koji dovode do hepatitisa trebalo bi ukinuti. Liječenje treba usmjeriti prema osnovnom uzroku, ukoliko je poznat (npr. Wilsonova bolest)

Kod kroničnog hepatitisa uzrokovanog HBV infekcijom, od pomoći može biti profilaksa (uključujući imunoprofilaksu) za osobe koje su u kontaktu s bolesnikom. Ne postoji dostupno cjepivo za osobe koje su u kontaktu s bolesnikom zaraženim HCV-om.

Kortikosterode i imunosupresivne lijekove trebalo bi izbjegavati jer potiču umnožavanje virusa. Ako bolesnici s kroničnim hepatitisom B zahtijevaju tretman kortikosteroidima, imunosupresivnom terapijom ili citotoksičnom kemoterapijom za druge bolesti, istovremeno bi trebali biti tretirani antivirusnim lijekovima kako bi se spriječila akutizacija hepatitisa B ili akutno zatajenja jetre. Slična situacija, s aktivacijom hepatitisa C ili posljedičnim jetrenim zatajenjem nije opisana.

Transplantacija jetre može biti potrebna u završnom stadiju bolesti.

Nealkoholni steatohepatitis (NASH)

(Vidi također American Association for the Study of Liver Disease's The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease.)

Liječenje NASH-a za cilj ima

  • otkloniti uzrok

  • kontrolu čimbenika rizika za NASH

To može uključivati

  • gubitak tjelesne težine od 7 do 10% tijekom 6 do 12 mjeseci

  • liječenje popratnih metaboličkih rizičnih čimbenika, kao što su hiperlipidemija i hiperglikemija

  • prestanak uzimanja lijekova povezanih s NASH-om (npr. amiodaron, tamoksifen, metotreksat, kortikosteroida kao što je prednizon ili hidrokortizon, sintetskih estrogena)

  • izbjegavanje izlaganja toksinima (npr. pesticidima)

Autoimuni hepatitis

(Vidi također American Association for the Study of Liver Disease's practicr guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)

Kortikosteroidi, primjenjeni sa ili bez azatioprina, produžuju preživljenje. Započinje se dozom prednizona od 30–60 mg 1×/dan, potom se doza postupno spušta do najmanje doze koja održava aminotransferaze unutar normalnih vrijednosti ili blizu njih. Kako bi se spriječilo dugoročnu potrebu za liječenje kortikosteroidima, može se prijeći na azatioprin u dozi od 1 do 1,5 mg/kg per os jednom na dan ili mikofenolat mofetil u dozi od 1000 mg dvaput na dan, nakon što je indukcija kortikosteroida završena, a zatim postupno ukidati kortikosteroid. Većini bolesnika potrebna je dugotrajna terapija održavanja niskim dozama bez kortikosteroida.

Ključne poruke

Više informacija

  • American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines

  • U.S. Preventive Services Task Force’s Hepatitis C Screeningg

  • AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis

  • Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B

  • AASLD Practice Guidelines: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease

Politika privatnosti