Pregled kroničnih hepatitisa

Autor: Sonal Kumar, MD, MPH
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.
Prijevod: Anđela Lukić, dr. med.

Kronični hepatitis je upala jetre koja traje > 6 mjeseci. Uobičajeni uzroci uključuju viruse hepatitisa B i C, nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre uzrokovanu alkoholom i autoimunu bolest jetre (autoimuni hepatitis). Mnogi bolesnici nemaju pozitivnu anamnezu akutnog hepatitisa, a prvi pokazatelj je asimptomatski porast vrijednosti aminotransferaza. U nekih bolesnika, prva manifestacija bolesti može biti ciroza jetre ili njene komplikacije (npr. portalna hipertenzija). Biopsijaje ponekad potrebna za potvrdu dijagnoze te određivanje stadija bolesti. Liječenje je usmjereno na komplikacije i osnovni uzrok (npr. kortikosteroidi za autoimuni hepatitis, antivirotici za virusni hepatitis). Transplantacija jetre je često indicirana u završnom stadiju bolesti.

(Vidi Uzroci hepatitisa, Pregled akutnih virusnih hepatitisa, i Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection.)

Hepatitis koji traje > 6 mjeseci općenito se smatra kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar proizvoljne procjene.

Etiologija

Etiologija kroničnih hepatitisa

Česti uzroci

Najčešći uzroci su

Hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV)su česti uzročnici kroničnog hepatitisa; 5 to 10% slučajeva HBV infekcije sa ili bez hepatitis D virus (HDV) koinfekcije i kod 75% slučajeva HCV infekcije postanu kronične. Rizik je veći za razvoj kronične HBV infekcije u djece (primjerice do 90% zaražene novorođenčadi i 25 do 50% kod male djece). Iako je mehanizam kroniciteta nepoznat, oštećenje jetre u najvećoj mjeri određuje bolesnikova imunološka reakcija na infekciju.

Rijetko, hepatitis E virus genotip 3 je povezan s kroničnim hepatitisom.

Hepatitis A virus ne uzrokuje kronični hepatitis.

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) razvija se najčešće u bolesnika s najmanje jednim od sljedećih rizičnih faktora:

  • pretilost

  • Dislipidemija

  • Inzulin rezistencija

NASH je progresivni oblik NAFLD-a koji uzrokuje kronični hepatitis.

Bolest jetre povezana sa alkoholom (kombinacija masne jetre, difuzne upale i nekroze jetre) posljedica je pretjerane konzumacije alkohola.

Rjeđi uzroci

Autoimuni hepatitis (imuno-posredovana hepatocelularna ozljeda) predstavlja visok udio hepatitisa koji nije uzrokovan virusima ili steatohepatitisom; značajke autoimunog hepatitisa uključuju sljedeće:

  • prisutnost seroloških markera (npr. antinuklearnih antitijela, antitijela na glatke mišiće, jetreno-bubrežna mikrosomalna antitijela)

  • udruženost s histokompatibilnim haplotipovima česta je u autoimunim poremećajima (npr. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)

  • Dominacija T stanica i plazma stanica u histološkim lezijama jetre

  • složeni in vitro defekti u staničnoj imunosti i imunoregulacijskim funkcijama

  • povezanost s ostalim autoimunim bolestima (npr. RA, autoimuna hemolitična anemija, proliferativni glomerulonefritis)

  • odgovor na terapiju kortikosteroidima ili imunosupresivima

Primarni bilijarni kolangitis (ranije primarna bilijarna ciroza) imunološki je posredovan proces koji rezultira oštećenjem žučnog kanala. Bolesnici se obično javljaju s pozitivnim testom na antimitohondrijska protutijela (AMA) i povišenom alkalnom fosfatazom. Primarni bilijarni kolangitis se češće javlja kod žena Simptomi su umor, bolovi u zglobovima i svrbež kože.

Ponekad kronični hepatitis istovremeno pokazuje obilježja autoimunog hepatitisa i neke druge imunološki posredovane kronične bolesti jetre (npr. primarnog bilijarnog kolangitisa, primarni sklerozirajući kolangitis). Ova se stanja nazivaju sindromima preklapanja.

Mnogi lijekovi, uključujući isonijazide, methotreksat, methildopa, nitrofurantoin, tamoxifen, amiodarone i rjeđe paracetamo, mogu uzrokovati kronični hepatitis Mehanizam se razlikuje ovisno o vrsti lijeka, a može uključivati poremećaj imunološkog odgovora, razvoj steatohepatitisa, citotoksične intermedijarne metabolite ili genetski određene metaboličke defekte.

Rjeđe, kronični hepatitis može nastati zbog nedostatka alfa-1 antitripsina, celijakije, poremećaja štitnjače, nasljedne hemokromatoze ili u Wilsonovoj bolesti.

Klasifikacija

Klasifikacija kroničnog hepatitisa B

Prethodna klasifikacija kroničnog hepatitisa obuhvaćala je pojmove kao što su kronični perzistentni, kronični lobularni ili kronični aktivni hepatitis. Trenutni klasifikacijski sustav određuje sljedeće:

  • etiologiju

  • intenzitet histološke upale i nekroze (stupanj)

  • Stupanj histološke fibroze (stage)

Upala i nekroza su potencijalno reverzibilne. Fibroza može biti reverzibilna ako se uzrok potpuno liječi u bolesnika koji nemaju ciroza.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi kroničnog hepatitisa

Klinička oblježja variraju. U 1/3 slučajeva, klinička slika se razvija nakon akutnog hepatitisa, ali u većine se razvija podmuklo de novo.

Mnogi su bolesnici asimptomatski, neovisno o etiologiji. Međutim, malaksalost, anoreksija i umor su uobičajeni, a ponekad su praćeni umjereno povišenom tjelesnom temperaturom i nelagodom u gornjem desnom kvadrantu. Žutica obično nije prisutna.

Prvi nalazi najčešće su

U manjeg broja bolesnika s kroničnim hepatitisom može se razviti kolestaza (npr. žutica, svrbež, blijeda stolica, steatoreja).

U autoimunoj varijanti, posebno kod mladih žena, manifestacije mogu zahvatiti bilo koji organski sustav, uključujući pojavu akni, amenoreje, artralgije, ulceroznog kolitisa, plućne fibroze, tireoiditisa, nefritisa i hemolitičke anemije.

Kronični hepatitis C najčešće se povezuje se lichen planus, mukokutanim vaskulitisom, glomerulonefritisom, porfirija cutanea tarda, mješanom krioglobulinemijom, i možda, non-Hodgkin B- staničnim limfomom. Simptomi krioglobulinemije uključuju umor, mijalgije, artralgije, neuropatiju, glomerulonefritis (urticarija, purpura, leukocitoklastični vaskulitis); asimptomtska krioglobulinemija je puno češća.

Dijagnoza

Dijagnoza kroničnog hepatitisa

  • testovi jetrene funkcije koje ukazuju na hepatitis

  • serološke pretrage za viruse

  • eventualno određivanje antitijela, imunoglobulina, razine alfa-1 antitripsina te ostale pretrage

  • obično biopsija

  • Serumski albumin, broj trombocita i protrombinsko vrijeme/internacionalni normalizirani omjer (PV/INR)

(See also the practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)

na kronični hepatitis treba posumnjati kod:

  • sugestivnih simptoma i znakova

  • slučajnog nalaza povišenih razina aminotransferaza

  • ranije dijagnosticiranog akutnog hepatitisa

Uz to, za identifikaciju asimptomatskih bolesnika, Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) preporučuje testiranje svih osoba starijih od 18 godina na hepatitis C bar jednom.

Testovi jetrene fukcije

Ako prethodno nisu učinjeni, učine se testovi jetrene funkcije, koje uključuju serumski alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), alkalnu fosfatazu i bilirubin.

Povišenja aminotransferaza su najkarakterističnije laboratorijske abnormalnosti (normalne vrijednosti ALT: 29 do 33 IU/L [0,48 do 55 mikrokat/L] za muškarce i 19 do 25 IU/L [0,32 do 0,42 mikrokat/L] za žene [1]). ALT je obično viši od AST-a. Razine aminotransferaza mogu biti uredne kod kroničnog hepatitisa u mirnoj fazi, pogotovo kod ing+fekcije HCV i nelakoholnoj masnoj bolesti jetre (NAFLD).

Alkalna fosfataza je najčešće uredna ili blago povišena. U nekim slučajevima je izrazito povišena posebno kod primarnog bilijarnog kolangitisa.

Bilirubin je obično normalan, osim u slučaju teške ili uznapredovale bolesti.

Ostali laboratorijski testovi

Ako laboratorijski nalazi upućuju na hepatitis, potrebno je učiniti serologiju na hepatotropne viruse kako bi se isključila HBV i HVC infekcija (vidi tablice Hepatitis B Serologija i Hepatitis C Serologija). Ukoliko se ne dokaže virusna etiologija, potrebna su daljnja ispitivanja.

Ostale pretrage uključuju

  • određivanje autoantitijela (antinuklearna antitijela, antitijela na glatke mišiće, antimitohondrijska antitijela, jetreno-bubrežna mikrosomalna antitijela)

  • imunoglobuline

  • Zasićenost transferina i feritina u serumu

  • Testovi funkcije štitnjače (stimulirajući hormon štitnjače)

  • Testovi za celijakiju (protutijela na tkivnu transglutaminazu)

  • razinu alfa-1 antitripsina

  • Ceruloplazmin

Djecu i mlađe odrasle osobe potrebno je testirati na Wilsonovu bolest određivanjem vrijednosti ceruloplazmina.

Autoimuni hepatitis obično se dijagnosticira na osnovu antinuklearnih antitijela (ANA), antitijela na glatke mišiće (ASMA), ili jetreno-bubrežnih mikrosomalnih antitijela tip 1 (anti-LKM1) u titru od 1:80 (u odraslih) ili 1:20 (kod djece) i povišenih imunoglobulina u serumu. Pozitivna antimitohondrijska protutijela najčešće upućuju na primarni bilijarni kolangitis. (See also the American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases.)

Zasićenost transferina u serumu > 45% i povišeni feritin ukazuju na nasljednu hemokromatozu i treba ih pratiti genetskim testiranjem na gen za hemokromatozu (HFE).

Serumski albumini, broj trombocita i PV potrebno je mjeriti kako bi se utvrdila težina bolesti; niski serumski albumini, nizak broj trombocita ili produljeno PV mogu ukazivati na cirozu pa čak i portalnu hipertenziju.

Ako je utvrđen hepatitis potrebno je napraviti neinvazivne testove (npr, ultrazvučna elastografija, serumski markeri) kako bi se utvrdio stupanj fibroze.

Dijagnostički kriteriji za autoimuni hepatitis

Biopsija

Za razliku od akutnog hepatitisa, biopsija je potrebna za potvrdu dijagnoze ili etiologije kroničnog hepatitisa.

Blagi slučajevi mogu imati manju hepatocelularnu nekrozu i infiltraciju upalnim stanicama, obično u portalnim područjima, s normalnom građom acinusa te s malo ili bez fibroze. U ovakvim se slučajevima rijetko razvija klinički značajna bolest jetre ili ciroza.

U težim slučajevima, biopsija u pravilu pokazuje periportalnu nekrozu s infiltracijom mononuklearnih stanica (piecemeal nekroza), praćenu različitim stupnjem periportalne fibroze i proliferacije žučnih kanalića. Acinarna arhitektura može biti izobličena zonama uništenja i fibroze, a prava ciroza ponekad istodobno postoji uz znakove hepatitisa.

Biopsija se također koristi za stupanj i stadij bolesti, iako se sada često koristi neinvazivno testiranje (serumski markeri ili elastrografija) umjesto biopsije jetre za stadiranje fibroze. Jedan od najjednostavnijih pokazatelja stadija fibroze je FIB4 indeks, koji koristi aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT), trombocite i dob za procjenu rizika od uznapredovale fibroze. Ostali modaliteti uključuju prolaznu elastografiju ili MR elastografiju

Probir na komplikacije

Ako se pojave simptomi ili znakovi krioglobulinemije za vrijeme kroničnog hepatitisa, pogotovo HCV, trebaju se izvaditi razina kriglobulina i reumatoidnog faktora; visoka vrijednost reumatoidnog faktora i niske vrijednosti komplementa upućuju na krioglobulinemiju.

Kod bolesnika s kroničnom HBV infekcijom trebalo bi svakih 6 mjeseci izvršiti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i odrediti razinu α−fetoproteina), premda je financijska isplativost ovakvog probira sporna. (See also the Cochrane review abstract Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)

Literatura

  • 1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517. 

Prognoza

Prognoza kroničnih hepatitisa

Prognoza za bolesnike s kroničnim hepatitisom vrlo je varijabilna i često ovisi o uzroku i dostupnosti liječenja.

Kronični hepatitis izazvan lijekovima često se potpuno povuče, ukoliko se ukine inkriminirajući lijek.

Bez liječenja, slučajevi HBV mogu se spontano oporaviti (rijetko), brzo ili sporo progredirati u cirozu tijekom desetljeća. Poboljšanje često započinje prolaznim pogoršanjem bolesti i završava serokonverzijom iz hepatitis HBeAg u anti–HBe. Koinfekcija s HDV-om izaziva najteži oblik kronične HBV infekcije; bez liječenja, ciroza se razvija u do 70% bolesnika.

Neliječeni kronični hepatitis uzrokovan HCV infekcijom, dovodi do nastanka ciroze u 20 do 30% bolesnika, iako razvoj može trajati desetljećima i varirati, jer je često povezan s drugim rizičnim čimbenicima za kroničnu jetrenu bolest, uključujući i konzumaciju alkohola te pretilost.

Kronični autoimuni hepatitis obično ima dobar odgovor na terapiju, ali ponekad dovodi do progresivne fibroze i konačno do ciroze.

Kronična HBV infekcija, čak i u slučajevima bez ciroze, predstavlja rizik za razvoj hepatocelularnog karcinoma. Rizik je također veći i kod drugih bolesti (npr, HCV infekcija, nealkoholna masna bolest jetre [NAFLD]), ali najčeće u cirozi ili uznapredovaloj fibrozi.

Liječenje

Liječenje kroničnih hepatitisa

  • potporno liječenje

  • kauzalna terapija (npr. kortikosteroidi za autoimuni hepatitis, antivirusni lijekovi za HBV i HCV infekciju)

Terapija

Ciljevi liječenja kroničnog hepatitisa uključuju liječenje uzroka te ukoliko se razviju ciroza i portalna hipertenzija i liječenje komplikacija (npr. ascites, encefalopatija).

Lijekove koji dovode do hepatitisa trebalo bi ukinuti. Paracetamol je kontraindiciran je kod pacijenata sa teško poremećenom funkcijom jetre ili teškom aktivnom bolesti jetre. Nesteroidne antireumatike (NSAID) bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa poremećenom jetrenom funkcijom.

Treba liječiti osnovni poremećaj. Bolesnicima s. treba preporučiti promjene načina života NAFLD ili bolesti jetre povezane s alkoholom.

Transplantacija jetre može biti potrebna kod dekompenzirane ciroze.

kronični hepatitis B i C

Postoji specifična antivirusna terapija za kronični hepatitis B (npr. entekavir i tenofovir kao prva linija terapije) i antivirusna terapija za kronični hepatitis C (npr. interferon-free režimi direktno djelujućim antivirusnim lijekovima).

Kod kroničnog hepatitisa uzrokovanog HBV infekcijom, od pomoći može biti profilaksa (uključujući imunoprofilaksu) za osobe koje su u kontaktu s bolesnikom. Ne postoji dostupno cjepivo za osobe koje su u kontaktu s bolesnikom zaraženim HCV-om.

Kortikosterode i imunosupresivne lijekove trebalo bi izbjegavati jer potiču umnožavanje virusa. Ako bolesnici s kroničnim hepatitisom B boluju od drugih bolesti koje zahtijevaju tretman kortikosteroidima, imunosupresivnom terapijom ili citotoksičnom kemoterapijom, istovremeno bi trebali biti tretirani antivirusnim lijekovima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B ili akutno zatajenja jetre. Slična situacija, s aktivacijom hepatitisa C ili posljedičnim jetrenim zatajenjem nije opisana.

Nealkoholni steatohepatitis (NASH)

(See also The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Disease.)

Liječenje NASH-a za cilj ima

  • Smanjite težinu

  • kontrolu čimbenika rizika za NASH

To može uključivati

  • Preporuka gubitaka tjelesne težine od 7 do 10% promjenom prehrane i tjelovježbom.

  • liječenje popratnih metaboličkih rizičnih čimbenika, kao što su hiperlipidemija i inzulinska rezistencija

  • prestanak uzimanja lijekova povezanih s NASH-om (npr. amiodaron, tamoksifen, metotreksat, kortikosteroida kao što je prednizon ili hidrokortizon, sintetskih estrogena)

  • izbjegavanje izlaganja toksinima (npr. pesticidima)

  • Trenutno se ne preporučuje farmakoterapija posebno za liječenje NASH-a

Autoimuni hepatitis

(See also the American Association for the Study of Liver Disease’s practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)

Kortikosteroidi, primjenjeni sa ili bez azatioprina, produžuju preživljenje. Započinje se dozom prednizona od 30–60 mg oralno jednom dnevno, potom se doza postupno spušta do najmanje doze koja održava aminotransferaze unutar normalnih vrijednosti ili blizu njih. Kako bi se spriječilo dugoročnu potrebu za liječenje kortikosteroidima, može se prijeći na azatioprin u dozi od 1 do 1,5 mg/kg oralno jednom na dan ili mikofenolat mofetil u dozi od 1000 mg dvaput na dan, nakon što je indukcija kortikosteroida završena, a zatim postupno ukidati kortikosteroid. Većini bolesnika potrebna je dugotrajna terapija održavanja niskim dozama bez kortikosteroida.

Nasljedna hemokromatoza

Nasljedna hemokromatoza liječi se flebotomijom.

Ključne poruke

  • Akutni hepatitis obično ne prethodi kroničnom hepatitisu i obično je asimptomatski.

  • Ako rezultati testova jetrene funkcije (npr. neobjašnjivo povišenje razina aminotransferaza) ukazuju na kronični hepatitis, potrebno je učiniti serološke testove za hepatitis B i C.

  • Ako su rezultati serološkog testiranja negativni, potrebno je napraviti testove (npr. autoantitijela, imunoglobulini, razina alfa-1 antitripsina) za druge oblike hepatitisa.

  • Razmotriti biopsiju jetre kako bi se potvrdila dijagnoza ili procijenila ozbiljnost kroničnog hepatitisa ako to nismo uspjeli sa neivazivnim testovima.

  • Neinvazivni testovi (npr. elastografija, serumski markeri) mogu se koristiti za procjenu stupnja fibroze jetre.

  • Razmotriti liječenje entekavirom ili tenofovirom kao prvom linijom terapije za kronični hepatitis B.

  • Liječenje kroničnog hepatitisa C svih genotipova podrazumijeva interferon-free režim korištenjem direktno djelujućih antivirusnih lijekova.

  • Liječenje autoimunog hepatitisa podrazumijeva liječenje kortikosteroidima i prelazak na terapiju održavanja azatioprinom ili mikofenolat mofetilom.

  • Potaknuti promjene u prehrani i tjelovježbu u svrhu gubitka na tjelesnoj težini (10% ukoliko je moguće) kod pacijenata koji boluju od nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD).

  • Tip 1 nasljedna hemokromatoza

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

  • American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines: Multidisciplinarna skupina stručnjaka razvila je smjernice za dijagnosticiranje i liječenje različitih jetrenih poremećaja koristeći klinički relevantna pitanja, na koja je odgovoreno sustavnim pregledima literature i praćena preporukama potkrijepljenim podacima. Panel je ocijenio kvalitetu (razinu) dokaza i snagu svake preporuke. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

  • U.S. Preventive Services Task Force’s Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening: Ova web stranica sažima preporuke za probir hepatitisa C i nudi poveznice na potpune preporuke. Razmatra se procjena rizika i uporaba testova probira, uključujući intervale probira. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

  • AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and children: Ova smjernica iz 2019. bavi se klinički relevantnim pitanjima, koristeći trenutne dokaze, stručno mišljenje, sustavne preglede literature i kvalitetu dokaza. Ove smjernice ažuriraju epidemiologiju, dijagnozu, liječenje i ishode autoimunog hepatitisa u odraslih i djece u odnosu na smjernice iz 2010. godine. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

  • Alpha-foetoprotein and/or Liver Ultrasonography for Liver Cancer Screening in Patients with Chronic Hepatitis B: Ova studija procjenjuje korisne i štetne učinke korištenja alfa-fetoproteina, ultrazvuka ili oboje za probir hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

  • AASLD Practice Guidelines: The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Ovaj članak daje smjernice za dijagnosticiranje i liječenje nealkoholne masne bolesti jetre, a ne smjernice. Smjernice, koje je izradila skupina stručnjaka, namijenjene su pomoći kliničarima u razumijevanju i primjeni najnovijih dokaza. Uključuje smjernice za probir, početnu evaluaciju, evaluaciju fibroze, korištenje biopsije i specifično liječenje. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

Politika privatnosti