Farmakogenetika

    Autor: Shalini S. Lynch, PharmD
    Urednica sekcije: doc. dr. sc. Suzana Mimica Matanović, dr. med.
    Prijevod: Zvonimir Čagalj, dr. med.

    Farmakogenetika se bavi genetski uvjetovanim varijacijama u odgovoru na lijekove.

    Aktivnost enzima koji metaboliziraju lijekove često široko varira i među zdravim osobama, zbog čega je metabolizam lijekova vrlo varijabilan. Eliminacija lijekova primjerice može varirati do 40 puta. Za većinu tih razlika odgovorni su genetski čimbenici i dob.

    Farmakogenetske varijacije (npr. acetiliranje, hidroliza, oksidacija ili druge enzimske aktivnosti) mogu imati kliničke posljedice (vidi tablicu). Primjerice, osobama koje brzo metaboliziraju neke lijekove, trebaju više i češće doze za postizanje terapijskih koncentracija, a osobama koje ih metaboliziraju sporije trebaju niže i rjeđe doze kako bi se izbjegla toksičnost, posebno ako su u pitanju lijekovi uske terapijske širine. Na primjer, pacijentima s upalnom bolešću crijeva kojima je potrebna terapija azatioprinom se sada rutinski određuje tiopurin metiltransferaza (TPMT) genotip kako bi se utvrdila najprikladnija početna doza lijeka. Većina genetskih različitosti se ne može predvidjeti prije započinjanja terapije, ali za sve veći broj lijekova (npr. karbamazepin, klopidogrel, varfarin) promjene učinkovitosti i rizik toksičnosti se jasno povezuju s određenim genetskim varijacijama. Osim toga, mnogi okolišni i razvojni čimbenici mogu međudjelovati, kako međusobno, tako i s genetskim faktorima i na taj način mijenjati terapijski odgovor (vidi sliku).

    Primjeri farmakogenetskih varijacija

    Varijacija

    Učestalost

    Posljedice

    * U jednoj studiji, varijacije u CYP2C9 ili VKORC1 genima odgovorne su za oko 40% varijabilnosti u doziranju varfarina.

    Ubrzano acetiliranje

    —

    Potrebne su više ili češće doze lijekova koji se acetiliraju (npr. izonijazida) za željeni terapijski učinak

    Usporeno acetiliranje (inaktiviranje jetrenom N–acetiltransferazom)

    Oko 50% populacije SAD-a

    Povećana sklonost nuspojavama lijekova koji se acetiliraju (npr. periferni neuritis uz izonijazid, lupus uz hidralazin ili prokainamid)

    Manjak aldehid dehidrogenaze–2

    Oko 50% Japanaca, Kineza i drugih azijskih populacija

    Znatan porast acetaldehida u krvi nakon unosa alkohola, s crvenilom lica, tahikardijom, znojenjem, klonulošću, ponekad i s katekolaminskom vazodilatacijom i euforijom

    CYP2C9 genetski polimorfizmi

    30% u jednoj studiji.

    Češće u istočnoj Aziji

    Smanjena enzimska aktivacija klopidogrela, što rezultira smanjenim antiagregacijskim učinkom i povećava rizik od tromboza kod visokorizičnih pacijenata

    Manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD)

    10% muških Afroamerikanaca.

    Čest i u mediteranskim populacijama

    Uz oksidanse, kao što su neki antimalarici (npr. klorokin, primakin) povećan je rizik od hemolitične anemije

    Genetski polimorfizmi CYP2C9 i podjedinice 1 vitamin K epoksid reduktaze (VKORC1)

    —

    Povećano djelovanje varfarina, * povećan rizik od krvarenja

    HLA-B * 1502

    1-6 / 10.000 u zemljama pretežno bijele populacije.

    U nekim azijskim zemljama, oko 10 puta više

    Povećan rizik od nuspojava karbamazepina, uključujući ozbiljne dermatološke reakcije (npr, Stevens-Johnsonov sindrom)

    Plazmatski manjak pseudokolinesteraze

    Oko 1/1500 ljudi

    Smanjeno inaktiviranje sukcinilkolina

    Uz prosječne doze sukcinilkolina dolazi do produžene paralize dišnih mišića, ponekad i dugotrajne apneje s potrebom mehaničke ventilacije, sve dok se lijek ne izluči alternativnim putevima.
    Genetski, okolišni i razvojni faktori koji mogu međusobno reagirati i uzrokovati razlike u odgovoru na lijekove.
    Politika privatnosti