MSD priručnik za liječnike

Farmakogenetika

Autor: Shalini S. Lynch, PharmD

Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.

Prijevod: Igor Rubinić, dr. med.

Farmakogenetika se bavi genetski uvjetovanim varijacijama u odgovoru na lijekove.

Aktivnost enzima koji metaboliziraju lijekove često je raznolika među zdravim osobama, zbog čega je metabolizam lijekova vrlo varijabilan. Eliminacija lijekova može varirati do 40 puta. Genetički čimbenici i starenje doimaju se odgovornim za većinu takvih varijacija.

Farmakogenetičko testiranje

Farmakogenetske varijacije (npr. u acetilaciji, hidrolizi, oksidaciji ili enzimima koji metaboliziraju lijekove) mogu imati kliničke učinke (vidjeti tablicu Primjeri farmakogenetskih varijacija). Primjerice, ako pacijenti brzo metaboliziraju određene lijekove, mogu zahtijevati veće i učestalije doze za postizanje terapijskih koncentracija; ukoliko pacijenti sporo metaboliziraju određene lijekove, mogu im biti potrebne niže i manje učestale doze kako bi se izbjegla toksičnost, osobito lijekova uske terapijske širine. Na primjer, pacijentima s upalnom bolešću crijeva kojima je potrebna terapija azatioprinom se sada rutinski određuje tiopurin metiltransferaza (TPMT) genotip kako bi se utvrdila prikladna početna doza lijeka. Većina genetskih različitosti se ne može predvidjeti prije započinjanja terapije, ali za sve veći broj lijekova (npr. karbamazepin, klopidogrel, varfarin) promjene učinkovitosti i rizik toksičnosti se jasno povezuju s određenim genetskim varijacijama. Usto, i mnogi okolišni i razvojni čimbenici mogu utjecati na odgovor na lijek (vidjeti Genetski, okolišni i razvojni čimbenici koji mogu međudjelovati).

Primjeri farmakogenetskih varijacija

Varijacija	Učestalost	Primjeri učinka
* U jednoj studiji, varijacija u CYP2C9 ili VKORC1 genima bilo je odgovorno za oko 40 % varijabilnosti u doziranju varfarina.
Acetilacija, brza	—	Potrebne su više ili češće doze lijekova koji se acetiliraju (npr. izonijazid) za željeni terapijski učinak
Acetilacija, spora (inaktivacija lijeka od strane jetrene N-acetiltransferaze)	Oko 50 % stanovništva SAD-a	Povećana osjetljivost na štetne učinke lijekova koji se acetiliraju (npr. s izoniazidom, periferni neuritis; s hidralazinom ili prokainamidom, lupus)
Nedostatak aldehid dehidrogenaze-2	Oko 50 % Japanaca, Kineza i drugih azijskih populacija	Značajan porast acetaldehida u krvi nakon unosa alkohola, što uzrokuje crvenilo lica, tahikardiju, znojenje, klonulost, ponekad i s katekolaminsku vazodilataciju i euforijom
CYP2C9 genetički polimorfizmi	30 % u jednoj studiji. Češće u istočnoj Aziji	Smanjena enzimska aktivacija klopidogrela, što rezultira smanjenim antiagregacijskim učinkom i povećanim rizikom tromboze kod visokorizičnih pacijenata
Nedostatak G6PD	10 % muškaraca afričkog porijekla Veća prevalencija u ljudi mediteranskog podrijetla	Uz korištenje oksidativnih lijekova, kao što su određeni antimalarici (npr. klorokin, primakin), povećan je rizik od hemolitičke anemije
Genetički polimorfizmi CYP2C9 i vitamin K epoksid reduktaza kompleks podjedinice 1 (VKORC1)	Oko 50 % populacije nosi najmanje 1 alel	Povećano djelovanje varfarina, * povećan rizik od krvarenja
HLA-B*1502	1 do 6 / 10 000 u zemljama pretežno bijele populacije U nekim azijskim zemljama, oko 10 puta više	Povećan rizik od nuspojava karbamazepina, uključujući ozbiljne dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom)
Nedostatak pseudokolinesteraze u plazmi	Oko 1/1500 ljudi	Smanjeno inaktiviranje sukcinilkolina Uz uobičajene doze sukcinilkolina, produljena paraliza respiratornih mišića i ponekad trajna apneja koja zahtijeva mehaničku ventilaciju dok se lijek ne eliminira alternativnim putovima

Genetski, okolišni i razvojni čimbenici koji mogu međudjelovati i uzrokovati razlike u odgovoru na lijekove.