Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSC, prema engl. hematopoetic stem cells) koja se brzo razvija i nudi potencijalni lijek za hematološke karcinome (leukemije, limfomi, mijelom) i druge hematološke poremećaje (npr. primarna imunodeficijencija, aplastična anemija, mijelodisplazija). Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica također se ponekad koristi kod solidnih tumora (npr. nekih tumora zametnih stanica) koji reagiraju na kemoterapiju.
(Vidi također Pregled transplantacije.)
Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica doprinosi izlječenju tako da
Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica može biti autologna (pomoću vlastitih stanica pacijenta) ili alogena (pomoću stanica davatelja). Matične stanice mogu se prikupiti iz
-
Koštane srži
-
Periferne krvi
-
Krvi pupčane vrpce
Periferna krv je gotovo u potpunosti zamijenila koštanu srž kao izvor matičnih stanica, posebno kod autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, jer se matične stanice lakše prikupljaju, a broj neutrofila i trombocita se brže oporavlja. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica pupčane vrpce je uglavnom ograničena na djecu jer ima premalo matičnih stanica u krvi pupčane vrpce za odrasle. Budući potencijalni izvor matičnih stanica su inducirane pluripotentne matične stanice (određene stanice uzete od odraslih osoba i reprogramirane tako da djeluju kao matične stanice).
Ne postoje kontraindikacija za autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.
Kontraindikacije za alogenu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica su relativne i uključuju
Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica je ograničena manjkom davatelja koji su tkivno podudarni. Idealan davatelj je humani leukocitni antigen (HLA)–identičan srodnik, a potom HLA–podudaran srodnik. Budući da samo jedan od četiri pacijenata ima takvog davatelja srodnika, često su davatelji nepodudarni srodnici ili podudarni nesrodnici (pronalaze se putem internacionalnih registara). Međutim, stopa dugoročnog preživljavanja bez bolesti je niža nego kad su davatelji HLA–identični srodnici.
Postupak transplantacije hematopoetskih matičnih stanica pupčane vrpce je tek u počecima, ali postaje predmet od interesa. Budući da krv pupčane vrpce sadrži nezrele matične stanice, HLA podudarnost se čini manje važnom nego za druge vrste transplantacije hematopoetičnih matičnih stanica. Jedna od briga u vezi s postupkom je da imunološke stanice u krvi pupkovine nemaju iskustva s virusima odgovornim za latentne infekcije, što dovodi do većeg postotka naivnih T stanica, što povećava rizik od reaktiviranja infekcija citomegalovirusom ili Epstein-Barrovom virusom.
Postupak
Za prikupljanje matičnih stanica koštane srži, aspirira se 700 do 1500 mL (maksimalno 15 mL/kg) srži iz stražnjeg krila ilijačne kosti davatelja; koristi se lokalna ili opća anestezija.
Za prikupljanje iz periferne krvi, davatelj prethodno dobiva rekombinantni čimbenik rasta (čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija ili čimbenik stimulacije granulocitno–makrofagnih kolonija) da bi se potaknula proliferacija i mobilizacija matičnih stanica; 4 do 6 dana nakon toga slijedi standardna afereza.
Za vađenje krvi iz pupkovine, pupčana vrpca se steže nakon poroda, a krv se izvlači iglom iz pupčane vrpce i skuplja u sterilnu vrećicu.
Sortiranje stanica aktiviranih fluorescencijom se koristi za identifikaciju i odvajanje matičnih stanica iz ostalih stanica. Matične stanice se potom daju u infuziji tijekom 1 do 2 sata kroz centralni venski kateter većih dimenzija.
Režimi kondicioniranja
Prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kod raka, prvo se provode režim kondicioniranja primatelja (npr. mijeloablativni režim ciklofosfamidom 60 mg/kg iv jednom/dan kroz 2 dana uz zračenje cijelog tijela u punoj dozi ili busulfan 1 mg/kg oralno 4 puta na dan kroz 4 dana uz ciklofosfamid bez zračenja cijelog tijela) kako bi se postigla remisija i suprimirao imunosustav i time osigurao prihvaćanja presatka.
Slični se režimi kondicioniranja primjenjuju prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, čak i onda kad rak nije indikacija, kako bi se smanjila incidencija odbacivanja i relapsa.
Takvi režimi kondicioniranja se ne koriste prije autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica za rak; umjesto njih se koriste lijekovi specifični za rak.
Nemijeloablativni režimi kondicioniranja (npr. s ciklofosfamidom, zračenjem timusa, antitimocitnim globulinom [ATG], i/ili ciklosporinom) mogu smanjiti rizik morbiditeta i mortaliteta i mogu biti korisni kod starijih pacijenata, kod pacijenata s komorbiditetima te pacijenata podložnih reakciji presatka protiv tumora (npr. kod onih s multiplom mijelomom).
Režimi smanjenog intenziteta (npr. fludarabin s melfalanom, oralni busulfan ili ciklofosfamid) imaju intenzitet i toksičnost između mijeloablativnih i nemijeloablativnih režima. Nastale citopenije mogu se produžiti i rezultirati značajnim morbiditetom i mortalitetom te zahtijevati potporu matičnih stanica.
Posttransplantacija
Nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, primateljima se daju faktori stimulacije kolonija kako bi se skratilo trajanje posttransplantacijske leukopenije, profilaktički lijekovi protiv infekcija, a nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, do 6 mjeseci, profilaktički imunosupresivi (obično metotreksat i ciklosporin) za spriječiti T-stanice davatelja da reagiraju protiv HLA molekula primatelja (bolest presatka protiv domaćina). Uporaba antibiotika širokog spektra se izbjegava, osim u slučaju vrućice.
Engraftment typically occurs 10 to 20 days after hematopoietic stem cell transplantation (earlier with peripheral blood stem cells) and is defined by an absolute neutrophil count > 500/mcL (> 0.5 × 109/L).
Komplikacije
Komplikacije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica
(Vidi također Posttransplantacijske komplikacije)
Komplikacije transplantacije matičnih stanica mogu se pojaviti rano (< 100 dana nakon transplantacije) ili kasnije. Nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, rizik od infekcije se povećava.
Rane komplikacije
Glavne rane komplikacije uključuju
Neuspjeh usađivanja i odbacivanje pogađaju < 5 % pacijenata i očituju se kao perzistentna pancitopenija ili ireverzibilni pad krvne slike. Terapija je kortikosteroidi kroz nekoliko tjedana.
Akutna GVHD, u kojem imunološke stanice davatelja napadaju tkivo primatelja, se javlja u primatelja alogenih transplantata hematopoetičnih matičnih stanica (u 40% primatelja presatka HLA–podudarnog srodnika te u 80% primatelja presatka nesrodnog davatelja). Manifestira se vrućicom, osipom, hepatitisom s hiperbilirubinemijom, povraćanjem, proljevom, bolovima u trbuhu (koji mogu napredovati do ileusa) te mršavljenjem.
Faktori rizika za akutne GVHD uključuju
Neusklađenost HLA i spola
Nesrodni davatelj
Starija dob primatelja, davatelja ili oboje
Presenzitizacija davatelja
Neprimjerena profilaksa GVHD.
Dijagnoza akutnog GVHD je očigledna na temelju anamneze, fizikalnog pregleda i rezultata testova jetre. Liječi se metilprednizolonom u dozi od 2 mg/kg IV jednom na dan, koja se povisuje do 10 mg/kg ukoliko nema odgovora unutar 5 dana.
Kasnije komplikacije
Glavne kasnije komplikacije uključuju
Kroničnu GVHD
Relaps bolesti
Kronična GVHD se može javiti sama za sebe, može se razviti iz akutne GVHD ili može se pojaviti nakon rezolucije akutne GVHD. Obično se javlja 4 do 7 mjeseca nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (u rasponu od 2 mjeseca do 2 godine). Kronična GVHD se javlja u primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (u oko 35 do 50% primatelja presatka HLA–podudarnog srodnika te u oko 60 do 70% primatelja nesrodnog davatelja).
Kronična GVHD primarno zahvaća kožu (npr. lihenoidni osip, sklerotične kožne promjene) i sluznice (npr. keratokonjunktivitis sicca, periodontitis, orogenitalne lihenoidne reakcije) i manjim dijelom gastrointestinalni trakt i jetru. Primarno svojstvo je imunodeficijencija; može se razvijati obliterirajući bronhiolitis sličan onome nakon transplantacije pluća. U konačnici, GVHD uzrokuje smrt u 20 do 40% pacijenata koji ga imaju.
Liječenje ne mora biti nužno za GVHD koji utječe na kožu i sluznicu; liječenje jače bolesti slično je onome za akutnu GVHD. Deplecija T stanica alogenih presadaka davatelja koristeći monoklonskim protutijelima ili mehaničkim odvajanjem smanjuje incidenciju i težinu GVHD, ali istodobno uklanja učinak presadaka protiv tumora koji može ubrzati proliferaciju i prihvaćanje matičnih stanica te smanjiti stopu relapsa bolesti. Stopa relapsa kod autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica je veća jer nema učinka presadaka protiv tumora i jer se cirkulirajuće tumorske stanice mogu nenamjerno sakupiti s matičnim stanicama i transplantirati. Istražuje se pročišćavanje od tumorskih stanica ex vivo prije autologne transplantacije.
U pacijenata bez kronične GVHD, svi imunosupresivi se mogu zaustaviti 6 mjeseci nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica; zbog toga su kasne komplikacija rijetke u ovih pacijenata
Prognoza
Prognoza za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica
Prognoza nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica ovisi o vrsti transplantacije (autologna ili alogena) i bolesti primatelja.
Sve u svemu, relaps bolesti se javlja u
Općenito, stopa uspjeha (koštana srž bez raka) je
U usporedbi sa samom kemoterapijom, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica poboljšava preživljavanje pacijenata s multiplim mijelomom. Stopa uspjeha je manja u pacijenata s uznapredovalom bolesti ili s osjetljivim solidnim rakovima (npr. tumori zametnih stanica). Stopa relapsa se smanjuje u pacijenata s bolesti presatka protiv primatelja (GVHD, prema engl. graft-vs-host disease), ali sveukupna stopa mortaliteta se povećava kod teških oblika GVHD.
Intenzivni režimi kondicioniranja, učinkovita profilaksa GVHD, režimi na temelju ciklosporina i poboljšane suportivne mjere (npr. antibiotici po potrebi, profilaksa infekcije herpesvirusima i citomegalovirusom) su povećale dugoročno preživljavanje bez bolesti nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.