Nekoliko skupina lijekova korisno je za upalnu bolest crijeva (UBC). Detalji o njihovom odabiru i upotrebi raspravlja ispod poremećaja (vidi liječenje Chronove bolesti i ulcerozni kolitis liječenje).

5-aminosalicilna kiselina (5-ASA, mesalamin)

5–ASA blokira sintezu prostaglandina i leukotriena te ima i druge korisne učinke u upalnoj kaskadi. Obzirom da je 5–ASA aktivna samo intraluminalno te da se brzo apsorbira u proksimalnom dijelu tankog crijeva, potreban je pripravak lijeka s odgođenom apsorpcijom pri peroralnoj primjeni.

Sulfasalazin, originalni agens ove skupine, ima odgođenu apsorpciju zbog kompleksa 5–ASA i sulfapiridina. Ovaj kompleks se cijepa pod utjecajem bakterijske flore donjeg dijela ileuma i kolona, te se oslobađa 5–ASA. Sulfa komponenta, međutim, uzrokuje brojne neželjene učinke (npr. mučninu, dispepsiju, glavobolju), ometa apsorpciju folne kiseline, a prigodice uzrokuje ozbiljne nuspojave (npr. hemolitičnu anemiju ili agranulocitozu, a rijetko i hepatitis ili pneumonitis). Reverzibilno smanjenje broja spermija uz slabiji motilitet nastaje u otprilike 80% muškaraca. Kad se koristi, sulfasalazin treba uzimati zajedno s hranom, početno u niskim dozama (npr. 0,5 g per os 2×/dan) uz postupno povećanje doze kroz nekoliko dana od 1 do 1,5 g 4×/dan. Bolesnicima treba ordinirati dnevnu nadoknadu folata 1 mg per os te indicirati određivanje RBC i jetrenih testova svakih 6 do 12 mjeseci. Kao posljedica terapije mesalaminom rijetko nastaje akutni intersticijski nefritis. Savjetuje se povremeno kontroliranje bubrežne funkcije obzirom da je poremećaj reverzibilan ukoliko se rano prepozna.

Noviji lijekovi koji sadržavaju kompleks 5– ASA s drugim vehikulumima su izgleda jednako učinkoviti uz manje nuspojava. Olsalazin (dimer 5–ASA) i balsalazid (5–ASA konjugirana s neaktivnom komponentom) se cijepaju pod utjecajem bakterijskih azoreduktaza (kao i sulfasalazin). Ovi se lijekovi aktiviraju uglavnom u kolonu pa su manje učinkoviti kod bolesti proksimalnog dijela tankog crijeva. Doza olsalazina je 1000 mg 2×/dan, a balsalazida 2,25 g 3×/dan. Olsalazin ponekad uzrokuje proljev, poglavito u bolesnika s pankolitisom. Taj se problem ublažava postupnim povećanjem doze i primjenom obroka.

Druge formulacije s 5-ASA uporabu odgođenog otpuštanja i / ili premaza za produljeno oslobađanje. Asacol HD^® (tipična doza 1600 mg 3×/dan PO) i Delzicol^® (800 mg 3×/dan) su pripravci 5–ASA sa sporim otpuštanjem obloženi akrilnim polimerom čiji pH topivost odgađa oslobađanje lijeka sve do ulaska u distalni ileum i kolon. Pentaza(1 g 4×/dan) predstavlja 5–ASA mikrogranule inkapsulirane etilceluloze uz 35% oslobađanje lijeka unutar tankog crijeva. Lialda^® (2400 do 4800 mg po jednom / dan) i Apriso^® (1500 mg po jednom / dan) su sjedinjeni s odgođenim otpuštanjem i s produljenim oslobađanjem koje se mogu dati jednom / dan; njihova rjeđe doziranje može poboljšati prianjanje. Sve ove formulacije 5-ASA su terapeutski približno jednake.

5–ASA je također dostupna u obliku supozitorija (2 do 3 × 500 - 1000 mg prije spavanja ili 2×/dan) ili klizmi (4 g prije spavanja ili 2×/dan) kod proktitisa i lijevostranog kolitisa. Ovi rektalni preparati su djelotvorni za liječenje akutne faze bolesti te kao dugotrajna terapija održavanja remisije uz povećani korisni učinak u kombinaciji s peroralnim pripravcima 5–ASA. Bolesnicima koji ne mogu podnijeti klizme zbog iritacije rektuma treba dati 5-ASA pjenu.

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi su učinkoviti kod akutnog razbuktavanja gotovo svih oblika UBC–a kad je terapija 5–ASA nedovoljno učinkovita, ali su neprikladni za terapiju održavanja remisije.

Intravenski hidrokortizon 300 mg / dan ili metilprednizolon 16 do 20 mg 2×/dan koristi se za tešku bolest. Oralno prednizon ili prednizolon 40 do 60 mg jednom / dan može se koristiti za umjerenu bolesti. Liječenje se nastavlja sve dok se simptomi ne povuku (najčešće 7 do 28 dana), a zatim se doza kortikosteroida postepeno smanjuje za 5 do 10 mg jednom tjedno do doze 20 mg jednom / dan. Liječenje se nastavlja daljnjom redukcijom doze za 2,5 do 5 mg tjedno, ovisno o kliničkom odgovoru, uz uvođenje terapije održavanja s 5–ASA ili imunomodulatorima. Nuspojave kratkotrajne kortikosteroidne terapije u visokim dozama su hiperglikemija, hipertenzija, nesanica, hiperaktivnost i akutni psihotični napadi.

Hidrokortizonske klizme ili pjenemogu se koristiti u slučajevima proktitisa i lijevostranog kolitisa. U obliku klizme, 100 mg hidrokortizona u 60 ml izotonične otopine daje se 1 do 2×/dan. Klizmu je potrebno zadržati unutar crijeva što je duže moguće. Noćne instilacije, kad bolesnici leže na lijevom boku uz podignuta bedra, mogu prolongirati zadržavanje kao i povećati opseg distribucije klizme. Liječenje, ukoliko je djelotvorno, treba nastaviti svakodnevno 2 do 4 tjedna, zatim svaki drugi dan 1 do 2 tjedna, a onda se postupno ukidaju kroz period od 1 do 2 tjedna.

Budezonid je kortikosteroid s visokim (> 90%) metabolizmom prvog prolaza kroz jetru; stoga per os primjena može imati značajni učinak na bolesti gastrointestinalnog trakta uz minimalnu adrenalnu supresiju. Oralni budezonid ima manje nuspojava od prednizona, ali nema i jednako brz terapijski učinak pa se uglavnom koristi u slučajevima blažih oblika bolesti. Budezonid može biti učinkovit u održavanju remisije za osam tjedana, ali još nije pokazao učinkovit za dugoročno održavanje. Lijek je odobren za Chronovu bolest tankog crijeva, a enterički obloženi oblik s odgođenim oslobađanjem lijeka dostupan je za ulcerozni kolitis. Daje se u dozi od 9 mg 1×/dan. Također je izvan SAD–a dostupan u obliku klizmi.

Svim bolesnicima koji su započeli liječenje kortikosteroidima (uključujući budezonid) treba dati per os vitamin D 400 do 800 jedinica / dan i 1200 mg kalcija / dan. Kortikosteroidi se moraju koristiti s oprezom u bolesnika s kroničnim bolestima jetre uključujući cirozu jer se bioraspoloživost i klinički učinci lijeka mogu povećati.

Imunomodulatori

Antimetaboliti azatioprin, 6-merkaptopurin metotreksat također se koriste u kombiniranoj terapiji s biološkim lijekovima.

Azatioprin i 6-merkaptopurin

Azatioprin i njegov metabolit 6–merkaptopurin inhibiraju funkciju T stanica. Učinkoviti su duže vrijeme, smanjuju potrebu za kortikosteroidima te održavaju remisiju više godina. Ovi lijekovi često zahtijevaju 1 do 3 mjeseca do pune kliničke učinkovitosti pa zato kortikosteroidnu terapiju ne treba ukidati najmanje dva mjeseca. Azatioprin se obično daje u dozi od 2,5 do 3,0 mg/kg per os 1×/dan, a 6–merkaptopurin u dozi od 1,5 do 2,5 mg/kg per os 1×/dan, ali doze variraju ovisno o individulanom metabolizmu. Doza azatioprina ili 6-merkaptopurina trebala bi se smanjiti za 50% i prilagoditi u skladu s tim na temelju kliničkog odgovora i hematološkog praćenja bolesnika koji su posredni metabolizatori.

Najčešće nuspojave su leukopenija, mučnina, povraćanje i proljev. Potrebno je redovito kontrolirati broj leukocita radi moguće supresije koštane srži (svaka 2 tjedna prvi mjesec, zatim svakih 1 do 2 mjeseca). Upala gušterače ili vrućica se javlja u otprilike 3 do 5% bolesnika te predstavljaju apsolutnu kontraindikaciju za ponovno uvođenje ove terapije. Hepatotoksičnost je rijetka, ali se u svrhu probira savjetuju krvne pretrage svakih 6 do 12 mjeseci. Ovi lijekovi su povezani s povećanim rizikom od limfoma i nemelanomskog raka kože.

Prije tih lijekova, bolesnicima bi trebalo učiniti testiranje za mjerenje aktivnost tiopurin metiltransferaze (TPMT), enzima koji pretvara azatioprin i 6-merkaptopurin u njihove aktivne metabolite 6-tiogvanin (6-TG) i 6-metilmerkaptopurin (6-MMP). Bolesnici također trebaju imati genotipizaciju za poznate varijante niske aktivnosti ovog enzima. Nakon započinjanja liječenja ovim lijekovima, korisno je mjerenje razine 6-TG i 6-MMP kako bi se osigurala sigurno i učinkovito doziranje lijeka. Terapijska učinkovitost korelira sa 6-TG razinama između 230 i 400 pikomola po 8 x 10⁸ RBC. Mijelotoksičnost se može dogoditi kada je razina 6-TG > 400. Hepatotoksičnost se može dogoditi kada je razina 6-MMP > 5000 pikomola po 8 x 10⁸ RBC. Određivanje koncentracije metabolita je također korisna u onih bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju za razlikovanje nedostatka adherencije od rezistencije na lijek.

Metotreksat

Metotreksat 15 do 25 mg per os ili supkutano jednom tjedno koristi nekim bolesnicima s teškim oblikom bolesti Crohnove bolesti koja je refraktorna na kortikosteroidnu terapiju ili kortikosteroid-ovisna, kao i u slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora na azatioprin ili 6–merkaptopurin.

Mučnina, povraćanje uz asimptomatski poremećaj parametara jetrene funkcije su česta pojava. Primjena folata 1 mg per os 1×/dan može umanjiti neke nuspojave. I žene i muškarci koji uzimaju metotreksat trebali bi osigurati da partnerica koristi učinkovitu kontracepcijsku metodu kao što je intrauterini uređaj, kontracepcijski implantat ili oralni kontraceptiv. Trebaju se izbjegavati manje učinkovite metode kontracepcije, kao što su kondomi, spermicidi, dijafragme, kapice na vratu i povremena apstinencija. Osim toga, žene i možda muškarci trebali bi prestati uzimati metotreksat najmanje 3 mjeseca prije nego što pokušaju zatrudnjeti. Tijekom prva tri mjeseca terapije KKS i nalazi funkcije jetre s albumina treba učiniti svaki mjesec, a zatim svaki 8 do 12 tjedana za vrijeme terapije. Konzumacija alkohola, hepatitis B i C, pretilost i šećerna bolest su rizični faktori za hepatotoksičnost. Preporuča se da bolesnike s tim stanjima ne liječi s metotreksatom. Prethodna biopsija jetre se ne preporučuje; biopsiju jetre potrebno je učiniti ako rezultati 6 od 12 testova provedenih u razdoblju od 1 godine pokazuju povišene razine AST. Kao posljedica liječenja metrotreksatom može se javiti mijelosupresija, plućna toksičnost i nefrotoksičnost.

Ciklosporin i takrolimus

Ciklosporin, koji blokira aktivaciju limfocita, može koristiti bolesnicima s teškim oblikom UK koji ne reagiraju na kortikosteroide i koji potencijalno zahtijevaju kolektomiju. Upotreba ciklosporina samo je dobro dokumentirana kod Crohnove bolesti u slučaju refraktornih fistula ili pioderme. Početna doza je od 2 do 4 mg / kg intravenski u kontinuiranom infuzijom tijekom 24 sata. Bolesnci koji odgovaraju na terapiju prelaze na peroralnu dozu od 6 do 8 mg/kg 1×/dan, te potom na azatioprin ili 6–merkaptopurin. Dugotrajna terapija (>6 mjeseci) je kontraindicirana zbog brojnih nuspojava (npr. nefrotoksičnost, konvulzije, oportunističke infekcije). Općenito, bolesnicima s teškim UK se ne savjetuje ciklosporinska terapija, osim ukoliko ne postoji razlog da se izbjegne sigurnija opcija liječenja koja uključuje kolektomiju. U slučaju primjene lijeka, koncentracije u krvi treba držati između 200 do 400 ng / ml, a profilaksu Pneumocystis jirovecii treba razmotriti tijekom razdoblja istodobnog liječenja kortikosteroidom, ciklosporinom i antimetabolitom.

Takrolimus je imunosupresiv koji se također koristi u transplantiranih bolesnika, jednako je učinkovit kao i ciklosporin te bi ga se može uzeti u obzir za primjenu u bolesnika s teškim ili refraktornim UK koji ne zahtijeva hospitalizaciju.

Biološki lijekovi

Anti-TNF lijekovi

Infliksimab, certolizumab, adalimumab i golimumab su antitijela na faktor tumorske nekroze (TNF). Infliksimab, certolizumab i adalimumab korisni su Crohnovu bolest, naročito u prevenciji ili usporavanju postoperativnog recidiva. Infliksimab, adalimumab i golimumab su korisni kod refraktornog ili kortikosteroid-ovisnog UK.

Infliksimab je odobren za liječenje Crohnove bolesti i UK. Primjenjuje se u jednokratnoj dozi u infuziji od 5 mg/kg kroz 2 h. Zatim slijedi ponavljanje infuzije lijeka u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Da bi se održala remisija kod mnogih, ako ne i u većine bolesnika, doza se mora povećati ili skratiti interval u roku od godinu dana. Prihvaćena razina terapijskog seruma je 6 do 10 μg / mL.

Adalimumab je odobren za Crohnovu bolest i UK. Primjenjuje se s početnom dozom od 160 mg sc, a zatim s 80 mg sc u drugom tjednu. Zatim se nastavlja 40 mg sc svaki drugi tjedan. Dozu treba prilagoditi kako bi se postigla terapijska razina u serumu od 8 do 12 μg / mL. Bolesnici koji ne podnose ili su izgubili početni odgovor na infliksimab mogu reagirati na terapiju adalimumabom.

Certolizumab je odobren za Crohnovu bolest. Certolizumab se daje 400 mg sc svaka 2 tjedna za prve tri doze i onda svaka 4 tjedna za održavanje. Bolesnici koji ne podnose ili su izgubili početni odgovor na infliksimab možu odgovoriti na certolizumab.

Golimumab odobren je za uporabu u bolesnika s UK. Liječenje se započinje s 200 mg sc, iza koje nakon 2 tjedna slijedi doza od 100 mg sc. Nakon toga se daje 100mg svaka 4 tjedna. Bolesnici koji ne podnose ili su izgubili početni odgovor na infliksimab mogu odgovoriti na golimumab.

Monoterapija s anti-TNF lijekovima je jasno djelotvorna i za indukciju i za održavanje remisije, ali neke studije upućuju na bolje rezultate kada se anti-TNF lijekovi započnu u kombinaciji s tiopurinom (npr. azatioprin) ili metotreksatom. Ipak, s obzirom na mogući porast štetnog djelovanja s kombiniranom terapijom, preporuke za liječenje trebaju biti individualizirane. Doza kortikosteroida može se početi smanjivati nakon 2 tjedna. Nuspojave tijekom infuzije (infuzijska reakcija) uključuju neposredne reakcije preosjetljivosti (npr. osip, svrbež, ponekad anafilaktoidne reakcije), vrućicu, zimicu, glavobolju i mučninu. Također se mogu pojaviti i odgođene reakcije preosjetljivosti. Anti-TNF lijekovi koji se daju supkutano (npr. adalimumab) ne uzrokuju infuzijske reakcije, iako mogu uzrokovati lokalni eritem, bol i svrbež (reakcija na mjestu injiciranja).

Obzirom da je nekoliko bolesnika umrlo od sepse nakon primjene anti-TNF lijekova, njihova je primjena kontraindicirana u slučaju nekontrolirane bakterijske infekcije. Također, reaktivacija tuberkuloze i hepatitisa B se pripisuje anti-TNF lijekovima; stoga, prije započinjanja liječenja je potreban probir za latentnu tuberkulozu (PPD i / ili quantiferonski test) i za hepatitis B.

Limfom, demijelinizirajuća bolest te hepatotoksičnost i hematološka toksičnost su drugi potencijalni problemi s liječenjem anti-TNF lijekovima.

Ostali biološki lijekovi

Nekoliko imunosupresivnih interleukina i anti-interleukin antitijela također mogu smanjiti upalni odgovor i proučavaju se za liječenje Crohnove bolesti.

Vedolizumab i natalizumab su antitijela za leukocitne adhezijske molekule. Vedolizumab je odobren za umjeren do teški UK i Crohnovu bolest. Preporučena doza vedolizumaba je 300 mg intravenski na 0, 2 i 6 tjedana, a zatim svakih 8 tjedana. Vjeruje se da je njegov učinak ograničen na crijeva, što ga čini sigurnijim od natalizumaba, koji se koristi samo kao lijek drugog izbora za većinu refraktornih slučajeva Crohnove bolesti.

Ustekinumab, anti-IL-12/23 antitijelo, odobreno je za bolesnike s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću koji nisu odgovorili na konvencionalnu terapiju. Početna početna doza je jedna doza intravenski na temelju težine:

• < 55 kg: 260 mg

• 55 do 85 kg: 390 mg

• > 85 kg: 520 mg

Nakon inicijalne doze, nastavlja se s dozom održavanja od 90 mg svakih 8 tjedana.

Ispitivani su drugi faktori anti-citokina, anti-integrina i faktori rasta, kao i terapija leukoferezom za depleciju aktiviranih imunocita.

Antibiotici i probiotici

Antibiotici

Antibiotici su od koristi kod Crohnove bolesti dok je njihova uporaba ograničena kod UK, osim kod toksičnog kolitisa. Metronidazol 500 do 750 mg per os 3×/dan kroz 4 do 8 tjedana može kontrolirati umjereni oblik bolesti kao i pomoći pri cijeljenju fistula. Međutim, nuspojave (poglavito neurotoksičnost) mogu onemogućiti provođenje ovog terapijskog postupka. Terapija ciprofloksacinom 500 do 750 mg 2×/dan per os nosi manje nuspojava. Mnogi stručnjaci savjetuju kombinaciju metronidazola i ciprofloksacina. Rifaksimin, neabsorbirajući antibiotik, u dozi od 200 mg per os 3×/dan ili 800 mg per os 2×/dan, također može biti koristan kao lijek za aktivnu Crohnovu bolest.

Probiotici

Različiti nepatogeni mikroorganizmi (npr. komenzali Escherichia coli,Lactobacillus species, Saccharomyces), u dnevnoj primjeni kao probiotici mogu djelotvorno spriječiti pouchitis, dok njihove druge terapijske uloge još nisu jasno definirane Terapeutska infestacija s parazitom Trichuris suis pokušana je u pokušaju stimuliranja imuniteta T2-pomoćnih stanica i može smanjiti aktivnost bolesti u UC.

Više informacija

• Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)