Sjogrenov sindrom je relativno česta kronična, autoimuna, sistemska, upalna bolest nepoznatog uzroka. Karakterizira ga suhoća usta, očiju i drugih sluznica posljedično limfocitnoj infiltraciji egzokrinih žlijezda i sekundarnoj disfunkciji žlijezde. Sjogrenov sindrom može zahvatiti različite egzokrine žlijezde ili druge organe. Dijagnosticira se na osnovi specifičnih kriterija koji se tiču zahvaćenosti očiju, usta i žlijezda slinovnica, uz nalaz protutijela i povremeno histopatologiju. Liječenje je uglavnom simptomatsko.
Sjogrenov sindrom se najčešće javlja u žena srednje dobi. Sjogrenov sindrom je klasificiran kao primarni kad nema druge povezane bolesti. U oko 30% bolesnika s drugim autoimunim bolestima, kao što je reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, miješana bolest vezivnog tkiva, Hashimotov tireoiditis, primarna bilijarna ciroza ili kronični autoimuni hepatitis, razvije se Sjogrenov sindrom, i u takvim slučajevima je klasificiran kao sekundarni. Utvrđene su i neke genetske povezanosti (npr. HLA–DR3 antigeni u bijelaca s primarnim Sjogrenovim sindromom).
Patofiziologija
Patofiziologija Sjogrenovog sindroma
Limfociti, većinom CD4+ T-stanice i poneki limfociti B, infiltriraju slinovnice, suzne i druge egzokrine žlijezde. T-stanice proizvode upalne citokine (npr, IL-2, interferon γ). Stanice izvodnih kanala slinovnica također proizvode citokine, koji u konačnici dovode do oštećenja sekrecijskih kanala. Atrofija sekretornog epitela suzne žlijezde uzrokuje sušenje rožnice i spojnice oka (keratokonjuktivitis sicca). Limfocitna infiltracija i intraduktalna stanična proliferacija u parotidnoj žlijezdi uzrokuju suženje lumena te u nekim slučajevima formiranje kompaktnih staničnih struktura nazvanih mioepitelni otočići; može se razviti atrofija žlijezde. Suhoća i atrofija gastrointestinalne sluznice i submukoze te difuzna infiltracija plazma stanica i limfocita mogu izazvati simptome (npr. disfagiju).
Simptomi i znakovi
Simptomi i obilježja Sjogrenovog sindroma
Glandularne manifestacije
Sjogrenov sindrom (Jezik)
Ova fotografija prikazuje odsustvo sline (kserostomija), rezultirajući suhim jezikom u bolesnika sa Sjogrenovim sindromom
JAMES STEVENSON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
U početku Sjogrenov sindrom obično zahvaća oči i usta, ponekad i ne oštećuje druga tkiva. Suhe oči mogu uzrokovati osjećaj pijeska/šljunka u oku. U uznapredovalim slučajevima, rožnica je ozbiljno oštećena (erozije), tračci epitela vise s površine rožnice (keratitis filiformis), a vid može biti oštećen. Smanjena salivacija (xerostomia) otežava žvakanje i gutanje, pogoduje sekundarnoj Candida kandidijazi, propadanju zuba i stvaranju kamenaca u izvodnim kanalima slinovnica. Slabi osjet okusa i mirisa. Može se razviti suhoća kože te sluznice nosa, ždrijela, grkljana, dušnica i rodnice. Suhoća dišnog sustava može uzrokovati kašalj.
Parotidne žlijezde povećavaju se u 33% pacijenata i obično su čvrste, glatke i blago osjetljive. Uvećanje može biti asimetrično, ali vrlo nesrazmjerno uvećanje jedne žlijezde može ukazivati na tumor i zahtijeva dodatnu obradu. Kronično uvećanje žlijezde slinovnice je rijetko bolno, osim ako postoji opstrukcija ili infekcija.
Može se razviti alopecija.
Ekstraglandularne manifestacije
Bolest zglobova u Sjogrenovom sindromu je tipično neerozivna i nedeformirajuća. Artralgije se javljaju u oko 50% bolesnika. Artritis se opaža u oko 33% bolesnika, slične je distribucije kao u reumatoidnom artritisu međutim nije erozivan.
Druge česte ektraglandularne manifestacije uključuju generaliziranu limfadenopatiju, Raynaud sindrom, zahvaćenost plućnog intersticija (što je često ali rijetko ozbiljno) i vasculitis. Vaskulitis povremeno može zahvaćati periferne živce (uzrokuje perifernu polineuropatiju ili mononeuritis multipleks) ili središnji živčani sustav ili uzrokovati osip (uključujući purpuru) i glomerulonefritis. Bubrećna zahvačenost može uzrokovati renal tubular acidosis, smanjenu sposobnost koncentriranja mokraće, bubrežne kamence, ili intersticijski nefritis. Mogu se razviti pseudolimfomi, B-stanični limfom ili Waldenstrom makroglobulinemija; non-Hodgkin limfom se razvija 40 puta češće nego u drugih osoba. Ponekad se razvije kronična hepatobilijarna bolest i pankreatitis (egzokrino tkivo gušterače sliči tkivu slinovnica).
Dijagnoza
Dijagnosticiranje Sjogrenovog sindroma
Na Sjogrenov sindrom treba posumnjati u pacijenata koji navode osjećaj pijeska u očima ili suhe oči i usta, s uvećanim žlijezdama slinovnicama, perifernom neuropatijom, purpurom, ili neobjašnjivom renalnom tubularnom acidozom. Tim pacijentima se provode pretrage očiju i slinovnica uz serološke analize.
Različiti kriteriji su predloženi za klasifikaciju primarnog Sjogrenovog sindroma. Posljednje izmjene američko-europskih klasifikacijskih kriterija za primarni Sjogrenov sindrom su predložene 2016. godine (Tablica ACR / EULAR kriteriji za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindroma; 1). Ne ispunjava svaki pacijent koji dobije kliničku dijagnozu Sjogrenovog sindroma predložene kriterije, međutim kriteriji daju korisne smjernice za procjenu i primjenjuju se na pacijente koji imaju najmanje 1 očni simptom ili suhoću usta:
Simptomi oka:≥ 3 mjeseca svakodnevno suhih očiju, ponavljajućeg osjećaja pijeska ili šljunka u očima ili upotrebe umjetnih suza ≥ 3 puta dnevno
Oralni simptomi:> 3 mjeseca svakodnevnog osjećaja suhih usta ili svakodnevne uporabe tekućine za pomoć pri gutanju suhe hrane
Da bi ispunili kriterije, pacijenti koji imaju najmanje 1 simptom oka ili suhoću usta također moraju imati ocjenu ≥ 4 (Tablica ACR/EULAR kriteriji za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindroma).
Osim toga, izmjene kriterija uključuju isključne kriterije. Bolesnici koji ispunjavaju sljedeće isključne kriterije nemaju primarni Sjögrenov sindrom:
Kriteriji Američkog koledža za reumatologiju / Europske lige protiv reumatizma za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindromaUključni kriteriji | Bodovi |
|---|
Da bi ispunili uključne kriterije, pacijenti moraju imati barem 4 boda, najmanje jedan simptom oka ili suhoću usta, i ne smiju imati isključne kriterije. Bolesnici koji ispunjavaju sljedeće isključne kriterije nemaju primarni Sjögrenov sindrom: |
†Ocjena fokusa je broj upalnih infiltrata od najmanje 50 stanica prisutnih u 4 mm2 jedinice površine žlijezde. |
‡ As described in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013. |
§Kao što je opisano u Navazesh M: Methods for collecting salica. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x. |
Modified from Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Artritis reumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859. |
Labijalna žlijezda slinovnica s fokalnim limfocitnim sijaladenitisom i rezultatom fokusa† od ≥ 1 | 3 |
Anti-SSA protutijela (anti-Ro) | 3 |
Rezultat očnog bojenja‡ ≥ 5 (ili van Bijsterveldov rezultat ≥ 4) u barem 1 oku | 1 |
Schirmerov test ≤ 5 mm / 5 min u barem 1 oku | 1 |
Nestimulirana brzina protoka sline ≤ 0,1 ml / min§ | 1 |
Najčešći uzroci suhih očiju i usta (sicca simptoma) su starenje i uporaba lijekova, ali u slučajevima kada se javi uvećanje parotidnih žlijezda uz sicca simptome potrebno je isključiti bolesti poput hepatitisa C, infekcije HIV-om, bulimije i sarkoidoze. Ako su uvećane submandibularne žlijezde, osobito u bolesnika s anamnezom pankreatitisa, treba razmotriti bolest povezanu s IgG4 (koju karakterizira limfoplazmocitna infiltracija i fibroza različitih organa).
Očne promjene treba procijeniti uz pomoć Schirmerovog testa koji mjeri količinu suza izlučenu u 5 minuta nakon iritacije trakom filter papira, postavljenim ispod donjih vjeđa. Mlađa osoba normalno navlaži 15 mm svake trake. Većina bolesnika sa Sjogrenovim sindromom navlaži <5 mm, međutim dobije se oko 15% lažno pozitivnih i isto toliko lažno negativnih rezultata. Bojenje očiju kapljicom otopine bengalskog crvenila ili lizamin zelenila je visoko specifično. Bilježi se ukupni rezultat bojenja očiju (OSS prema ocular staining score) za svako oko (2). Pregled slit-lampom koji pokazuje vrijeme pucanja suznog filma obojenog fluoresceinom u < 10 sekundi je također sugestivan.
Zahvaćanje žlijezda slinovnica može se potvrditi abnormalno niskom proizvodnjom sline (≤ 0.1 ml/min), što se dokazuje mjerenjem protoka sline, sijalografijom ili sijaloscintigrafijom, iako se ove pretrage ne izvode često. Proizvodnja sline može se kvalitativno procijeniti s više metoda, (3), uključujući pregled normalnog nakupljanja sline ispod jezika. Alternativno, špatula se može održati uz bukalnu sluznicu 10 sekundi. Ako se špatula odmah odvoji nakon puštanja, izlučivanje sline se smatra normalnim. Što je teže odvojiti špatulu, kserostomija je izraženija. Kod žena, znak ruža za usne, gdje se ruž lijepi za prednje zube, može biti koristan pokazatelj suhih usta.
Serološke pretrage imaju ograničenu osjetljivost i posebno nisku specifičnost. Serologija uključuje protutijela na Ro (SS–A autoprotutijela, vidi vidi: Sistemski eritematozni lupus (SLE):) ili na antigene jezgre (La ili SS–B autoprotutijela), antinuklearna protutijela i povećanu razinu protutijela na gama-globulin. Reumatoidni faktor se nalazi u >70% bolesnika. Sedimentacija eritrocita (SE) je ubrzana u 70%, 33% bolesnika ima anemiju, a do 25% ima leukopeniju. Međutim, samo su SS-A autoprotutijela uključena kao dio novih klasifikacijskih kriterija.
Test na ANA (antinuklearna protutijela)
Patohistološki procjenjuje se biopsija malih slinovnica u bukalnoj sluznici. Biopsija žlijezda slinovnica obično je rezervirana za pacijente kod kojih se dijagnoza ne može utvrditi serološki ili kada je zahvaćen jedan od glavnih organa. Histološku potvrdu predstavljaju brojna žarišta limfocita uz atrofiju acinusa u bioptatu malih slinovnica usne sluznice. Biopsija može biti komplicirana dugotrajnom dizestezijom.
Literatura
1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Artritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.
2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.
3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.
Prognoza
Prognoza u Sjogrenovom sindromu
Sjogrenov sindrom je kronična bolest, ponekad sa smrtnim ishodom uslijed infekcije pluća ili rjeđe zbog zatajenja bubrega ili limfoma. Pridružene sistemske autoimune bolesti mogu utjecati na prognozu.
Liječenje
Liječenje Sjogrenovog sindroma
Simptomatska terapija sicca simptoma
Izbjegavanje pogoršavajućih čimbenika
Kortikosteroidi ili rituksimab za teži oblik bolesti
Hidroksiklorokin i / ili metotreksat za mišićno-koštane manifestacije
Liječenje u Sogrenovom sindrom bi trebalo započeti lokalnom terapijom za suhe oči i usta. Druge sistemske manifestacije Sjogrenovog sindroma treba liječiti ovisno o težini bolesti i zahvaćenom organu. Presudno je prepoznavanje terapije za druga stanja koja može pogoršati simptome suhoće. Hidroksiklorokin oralno u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine jednom dnevno se daje u svrhu zaustavljanja progresije bolesti te za liječenje artralgija, iako se za muskuloskeletne manifestacije može dati i metotreksat.
Suhe oči se trebaju tretirati pripravcima za podmazivanje oka (u početku kapi za oči kao što su hipromeloza ili metilceluloza te mast prije spavanja). Ostali tretmani uključuju drenažu začepljenog suznog kanala te ciklosporin lokalno. Koža te suhoća vagine se mogu tretirati odgovarajućim lubrikantima.
Suhoća ustiju kontrolira se učestalim pijuckanjem, žvakaćim gumama bez šećera te ispiranjem ustiju umjetnom slinom s karboksimetilcelulozom. Potrebno je izbjegavati lijekove koji smanjuju salivaciju (npr. antihistaminici, antidepresivi, drugi antikolinergici). Važna je brižljiva oralna higijena uz redovite stomatološke kontrole. Eventualne sijalolite treba odmah odstraniti kako bi se sačuvalo što više žljezdanog tkiva. Bol kod naglo otečenih slinovnica je najbolje tretirati kombinacijom toplih obloga i analgetika. Pilokarpin oralno 5 mg 3 puta dnevno, ili cevimelin hidroksiklorid oralno 30 mg 3 puta dnevno, potiču stvaranje sline ali trebaju se izbjegavati u pacijenata s bronhospazmom i glaukomom zatvorenog kuta.
Agresivno sustavno liječenje je povremeno potrebno; uglavnom je rezervirano za pacijente s pridruženim bolestima (npr. teški vaskulitis, optički neuritis, ili zahvaćenost visceralnih organa). Kortikosteroidi (npr. prednizon oralno 1 mg / kg dnevno) ili rituksimab mogu biti potrebni u teškom obliku bolesti s krioglobulinemičnim vaskulitisom, perifernom neuropatijom/mononeuritis multiplex, teškim oticanjem parotida, teškim zahvaćanjem pluća, ili upalnim artritisom koji ne reagira na nebiološku terapiju. (Vidi također treatment guidelines za reumatološke manifestacije Sjogrenovog sindroma)
Ključne poruke
Posumnjati na Sjogrenov sindrom ako pacijenti imaju suhe oči ili usta, uvećane slinovnice, perifernu neuropatiju, purpuru, ili neobjašnjivu renalnu tubularnu acidozu.
Potvrda dijagnoze uglavnom na osnovi specifičnih kliničkih kriterija.
Tretirati sicca simptome simptomatski (npr. s topičkim lubrikantima) i izbjegavati faktore koji isušuju, posebice lijekove koji smanjuju proizvodnju sline.
Ako pacijenti imaju teži oblik bolesti (npr. teški vaskulitis ili zahvaćenost visceralnih organa), tretirati s kortikosteroidima i ponekad drugim imunosupresivima (npr. rituksimab).
Više informacija