Sjogrenov sindrom (SS)

Autor: Alana M. Nevares, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Tea Ahel Pavelić, dr. med.

Sjogrenov sindrom (SS) je relativno česta kronična, autoimuna, sistemska, upalna bolest nepoznatog uzroka. Karakterizira ga suhoća usta, očiju i drugih sluznica posljedično limfocitnoj infiltraciji egzokrinih žlijezda i sekundarnoj disfunkciji žlijezde. SS može zahvatiti različite egzokrine žlijezde ili druge organe. Dijagnosticira se na osnovi specifičnih kriterija koji se tiču zahvaćenosti očiju, usta i žlijezda slinovnica, uz nalaz protutijela i povremeno histopatologiju. Liječenje je uglavnom simptomatsko.

SS se najčešće javlja u žena srednje dobi. SS je klasificiran kao primarni kad nema druge povezane bolesti. U oko 30% bolesnika s drugim autoimunim bolestima, kao što je RA, SLE, sistemska skleroza, miješana bolest vezivnog tkiva, Hashimotov tireoiditis, primarna bilijarna ciroza ili kronični autoimuni hepatitis, razvije se SS, i u takvim slučajevima je klasificiran kao sekundarni. Utvrđene su i neke genetske povezanosti (npr. HLA–DR3 antigeni u bijelaca s primarnim SS).

Patofiziologija

Limfociti, većinom CD4+ T-stanice i poneki limfociti B, infiltriraju slinovnice, suzne i druge egzokrine žlijezde. T-stanice proizvode upalne citokine (npr, IL-2, interferon γ). Stanice izvodnih kanala slinovnica također proizvode citokine, koji u konačnici dovode do oštećenja sekrecijskih kanala. Atrofija sekretornog epitela suzne žlijezde uzrokuje sušenje rožnice i spojnice oka (keratokonjuktivitis sicca). Limfocitna infiltracija i intraduktalna stanična proliferacija u parotidnoj žlijezdi uzrokuju suženje lumena te u nekim slučajevima formiranje kompaktnih staničnih struktura nazvanih mioepitelni otočići; može se razviti atrofija žlijezde. Suhoća i atrofija GI sluznice i submukoze te difuzna infiltracija plazma stanica i limfocita mogu izazvati simptome (npr. disfagiju).

Simptomi i znakovi

Glandularne manifestacije

U početku SS obično zahvaća oči i usta, ponekad i ne oštećuje druga tkiva. Suhe oči mogu uzrokovati osjećaj pijeska/šljunka u oku. U uznapredovalim slučajevima, rožnica je ozbiljno oštećena (erozije), tračci epitela vise s površine rožnice (keratitis filiformis), a vid može biti oštećen. Smanjena salivacija (xerostomia) otežava žvakanje i gutanje, pogoduje sekundarnoj Candida kandidijazi, propadanju zuba i stvaranju kamenaca u izvodnim kanalima slinovnica. Slabi osjet okusa i mirisa. Može se razviti suhoća kože te sluznice nosa, ždrijela, grkljana, dušnica i rodnice. Suhoća dišnog sustava može uzrokovati kašalj. Može se razviti alopecija. U 33% bolesnika parotidne žlijezde su uvećane, obično tvrđe, glatke i blago osjetljive na dodir. Uvećanje može biti asimetrično, ali vrlo nesrazmjerno uvećanje jedne žlijezde može ukazivati na tumor i zahtijeva dodatnu obradu. Kronično uvećanje žlijezde slinovnice je rijetko bolno, osim ako postoji opstrukcija ili infekcija.

Ekstraglandularne manifestacije

Bolest zglobova u SS-u je tipično neerozivna i nedeformirajuća. Artralgije se javljaju u oko 50% bolesnika. Artritis se opaža u oko 33% bolesnika, slične je distribucije kao u RA međutim nije erozivan.

Druge učestale ekstraglandularne manifestacije uključuju generaliziranu limfadenopatiju, Raynaudov fenomen, zahvaćenost plućnog intersticija (često ali rijetko ozbiljno) i vaskulitis. Vaskulitis povremeno može zahvaćati periferne živce (uzrokuje perifernu polineuropatiju ili mononeuritis multipleks) ili središnji živčani sustav ili uzrokovati osip (uključujući purpuru) i glomerulonefritis. Bubrežne se promjene očituju tubularnom acidozom, slabljenjem sposobnosti koncentracije, nefrolitijazom i intersticijskim nefritisom. Mogu se razviti pseudolimfomi, B-stanični limfom ili Waldenstrom makroglobulinemija; non-Hodgkin limfom se razvija 40 puta češće nego u drugih osoba. Ponekad se razvije kronična hepatobilijarna bolest i pankreatitis (egzokrino tkivo gušterače sliči tkivu slinovnica).

Dijagnoza

  • Klinički kriteriji

  • Procjena simptoma oka i usta

  • Testovi suhoće oka i funkcije slinovnica

  • Autoprotutijela

  • Ponekad biopsija žlijezda slinovnica

Na SS treba posumnjati u pacijenata koji navode osjećaj pijeska u očima ili suhe oči i usta, s uvećanim žlijezdama slinovnicama, perifernom neuropatijom, purpurom, ili neobjašnjivom renalnom tubularnom acidozom. Tim pacijentima se provode pretrage očiju i slinovnica uz serološke analize. Različiti kriteriji su predloženi za klasifikaciju primarnog SS. Posljednje izmjene američko-europskih klasifikacijskih kriterija za primarni SS su predložene 2016. godine (Tablica ACR / EULAR kriteriji za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindroma; 1). Ne ispunjava svaki pacijent koji dobije kliničku dijagnozu SS-a predložene kriterije, međutim kriteriji daju korisne smjernice za procjenu i primjenjuju se na pacijente koji imaju najmanje 1 simptom oka ili suhoću usta:

  • Simptomi oka: 3 mjeseca svakodnevno suhih očiju, ponavljajućeg osjećaja pijeska ili šljunka u očima ili upotrebe umjetnih suza 3 puta dnevno

  • Oralni simptomi: > 3 mjeseca svakodnevnog osjećaja suhih usta ili svakodnevne uporabe tekućine za pomoć pri gutanju suhe hrane

Da bi ispunili kriterije, pacijenti koji imaju najmanje 1 simptom oka ili suhoću usta također moraju imati ocjenu ≥ 4 (Tablica ACR/EULAR kriteriji za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindroma).

Osim toga, izmjene kriterija uključuju isključne kriterije. Bolesnici koji ispunjavaju sljedeće isključne kriterije nemaju primarni SS:

  • Povijest radioterapije na glavi i vratu

  • Aktivni hepatitis C (potvrđen PCR-om)

  • AIDS

  • Sarkoidoza

  • Amiloidoza

  • Graft-vs-host bolest

  • IgG4-povezana bolest

Kriteriji Američkog koledža za reumatologiju / Europske lige protiv reumatizma za klasifikaciju primarnog Sjögrenovog sindroma

Uključni kriteriji

Bodovi

Da bi ispunili uključne kriterije, pacijenti moraju imati barem 4 boda, najmanje jedan simptom oka ili suhoću usta, i ne smiju imati isključne kriterije.

Bolesnici koji ispunjavaju sljedeće isključne kriterije nemaju primarni Sjögrenov sindrom:

  • Povijest radioterapije na glavi i vratu

  • Aktivni hepatitis C (potvrđeno PCR-om)

  • AIDS

  • Sarkoidoza

  • Amiloidoza

  • Graft-vs-host bolest

  • IgG4-povezana bolest

Ocjena fokusa je broj upalnih infiltrata od najmanje 50 stanica prisutnih u 4 mm2 jedinice površine žlijezde.

Kao što je opisano u Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: Pojednostavljena kvantitativna metoda za procjenu keratokonjunktivitisa sicca iz međunarodnog registra Sjögrenovog sindroma. Am J Ophthalmol149(3): 405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

§Kao što je opisano u Navazesh M: Metode prikupljanja sline. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Izmijenjeno prema Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 Klasifikacijski kriteriji za primarni Sjogrenov sindrom Američkog koledža za reumatologiju / Europske lige protiv reumatizma: konsenzus i metodologija temeljena na podacima koja uključuje tri međunarodne skupine pacijenata. Artritis reumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

Labijalna žlijezda slinovnica s fokalnim limfocitnim sijaladenitisom i rezultatom fokusa od ≥ 1

3

Anti-SSA protutijela (anti-Ro)

3

Rezultat očnog bojenja ≥ 5 (ili van Bijsterveldov rezultat ≥ 4) u barem 1 oku

1

Schirmerov test ≤ 5 mm / 5 min u barem 1 oku

1

Nestimulirana brzina protoka sline ≤ 0,1 ml / min§

1

Najčešći uzroci suhih očiju i usta (sicca simptoma) su starenje i uporaba lijekova, ali u slučajevima kada se javi uvećanje parotidnih žlijezda uz sicca simptome potrebno je isključiti bolesti poput hepatitisa C, infekcije HIV-om, bulimije i sarkoidoze. Ako su uvećane submandibularne žlijezde, osobito u bolesnika s anamnezom pankreatitisa, treba razmotriti bolest povezanu s IgG4 (koju karakterizira limfoplazmocitna infiltracija i fibroza različitih organa).

Očne promjene treba procijeniti uz pomoć Schirmerovog testa koji mjeri količinu suza izlučenu u 5 minuta nakon iritacije trakom filter papira, postavljenim ispod donjih vjeđa. Mlađa osoba normalno navlaži 15 mm svake trake. Većina SS bolesnika navlaži <5 mm, međutim dobije se oko 15% lažno pozitivnih i isto toliko lažno negativnih rezultata. Bojenje očiju kapljicom otopine bengalskog crvenila ili lizamin zelenila je visoko specifično. Bilježi se ukupni rezultat bojenja očiju (OSS prema ocular staining score) za svako oko (2). Pregled slit-lampom koji pokazuje vrijeme pucanja suznog filma obojenog fluoresceinom u < 10 sekundi je također sugestivan.

Zahvaćanje žlijezda slinovnica može se potvrditi abnormalno niskom proizvodnjom sline (≤ 0.1 ml/min), što se dokazuje mjerenjem protoka sline, sijalografijom ili sijaloscintigrafijom, iako se ove pretrage ne izvode često. Proizvodnja sline može se kvalitativno procijeniti s više metoda, (3), uključujući pregled normalnog nakupljanja sline ispod jezika. Alternativno, špatula se može održati uz bukalnu sluznicu 10 sekundi. Ako se špatula odmah odvoji nakon puštanja, izlučivanje sline se smatra normalnim. Što je teže odvojiti špatulu, kserostomija je izraženija. Kod žena, znak ruža za usne, gdje se ruž lijepi za prednje zube, može biti koristan pokazatelj suhih usta.

Serološke pretrage imaju ograničenu osjetljivost i posebno nisku specifičnost. Serologija uključuje protutijela na Ro (SS–A autoprotutijela, vidi vidi: Sistemski lupus eritematodes (SLE):) ili na antigene jezgre (La ili SS–B autoprotutijela), antinuklearna protutijela i povećanu razinu protutijela na gama-globulin. Reumatoidni faktor se nalazi u >70% bolesnika. SE je ubrzana u 70%, 33% bolesnika ima anemiju, a do 25% ima leukopeniju. Međutim, samo su SS-A autoprotutijela uključena kao dio novih klasifikacijskih kriterija.

Patohistološki procjenjuje se biopsija malih slinovnica u bukalnoj sluznici. Biopsija žlijezda slinovnica obično je rezervirana za pacijente kod kojih se dijagnoza ne može utvrditi serološki ili kada je zahvaćen jedan od glavnih organa. Histološku potvrdu predstavljaju brojna žarišta limfocita uz atrofiju acinusa u bioptatu malih slinovnica usne sluznice. Biopsija može biti komplicirana dugotrajnom dizestezijom.

Literatura

  • 1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 Klasifikacijski kriteriji Američkog reumatološkog koledža / Europske lige protiv reumatizma za primarni Sjögrenov sindrom: konsenzus i metodologija temeljena na podacima koji uključuju tri međunarodne kohorte pacijenata. Artritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

  • 2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405-415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

  • 3. Navazesh M: Metode prikupljanja sline. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Prognoza

Bolest je kronična, ponekad sa smrtnim ishodom uslijed infekcije pluća ili rjeđe zbog zatajenja bubrega ili limfoma. Pridružene sistemske autoimune bolesti mogu utjecati na prognozu.

Liječenje

Inicijalna terapija bi trebala biti lokalna terapija sicca simptoma. Druge sistemske simptome SS-a treba tretirati ovisno o težini i zahvaćenom organu. Presudno je prepoznavanje terapije za druga stanja koja može pogoršati simptome suhoće. Hidroksiklorokin u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine per os jednom dnevno se daje u svrhu zaustavljanja progresije bolesti te za liječenje artralgija, iako se i metotreksat može dati za muskuloskeletne manifestacije.

Suhe oči se trebaju tretirati pripravcima za podmazivanje oka (u početku kapi za oči kao što su hipromeloza ili metilceluloza te mast prije spavanja). Ostali tretmani uključuju drenažu začepljenog suznog kanala te ciklosporin lokalno. Koža te suhoća vagine se mogu tretirati odgovarajućim lubrikantima.

Suhoća ustiju kontrolira se učestalim pijuckanjem, žvakaćim gumama bez šećera te ispiranjem ustiju umjetnom slinom s karboksimetilcelulozom. Potrebno je izbjegavati lijekove koji smanjuju salivaciju (npr. antihistaminici, antidepresivi, drugi antikolinergici). Važna je brižljiva oralna higijena uz redovite stomatološke kontrole. Eventualne sijalolite treba odmah odstraniti kako bi se sačuvalo što više žljezdanog tkiva. Bol kod naglo otečenih slinovnica je najbolje tretirati kombinacijom toplih obloga i analgetika. Pilokarpin, 5 mg PO 3–4×/dan, ili cevimelin HCl 30 mg PO 3×/dan, potiču stvaranje sline ali trebaju se izbjegavati u pacijenata s bronhospazmom i glaukomom zatvorenog kuta.

Agresivno sustavno liječenje je povremeno potrebno; uglavnom je rezervirano za pacijente s pridruženim bolestima (npr. teški vaskulitis, optički neuritis, ili zahvaćenost visceralnih organa). Kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg / kg PO dnevno) ili rituksimab mogu biti potrebni u teškom obliku bolesti s krioglobulinemičnim vaskulitisom, perifernom neuropatijom/mononeuritis multiplex, teškim oticanjem parotida, teškim zahvaćanjem pluća, ili upalnim artritisom koji ne reagira na nebiološku terapiju. (Vidi također treatment guidelines za liječenje reumatoloških manifestacija SS-a).

Ključne poruke

Više informacija

  • Treatment guidelines for rheumatologic manifestations of SS: Use of biologic agents, management of fatigue, and inflammatory musculoskeletal pain