Imunološki odgovor na strane antigene sastoji se od
(Vidi također Tumorski antigeni.)
Većina humoralnih odgovora ne može spriječiti rast tumora. Međutim, izvršne stanice, poput limfocita T, makrofaga i NK stanica (eng. natural killer cells) raspolažu dosta djelotvornim tumoricidnim sposobnostima. Aktivnost izvršnih stanica pokreću druge stanice koje na svojoj površini predočavaju tumor-specifične antigene (antigen prezentirajuće stanice), a u tome ih podržavaju citokini (npr, interleukini, interferoni). Usprkos aktivnosti izvršnih stanica, imunoreaktivnost domaćina ponekad ne uspijeva kontrolirati pojavu i rast tumora.
Stanična imunost
T limfociti su stanice primarno odgovorne za direktno prepoznavanje i uništavanje tumorskih stanica. Oni provode imunološki nadzor, proliferiraju i uništavaju novostvorene stanice tumora nakon što prepoznaju s tumorom povezane antigene. Odgovor T limfocita moduliraju druge stanice imunološkog sustava; nekima je potrebna nazočnost humoralnih protutijela usmjerenih protiv tumorskih stanica (stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima) da bi se pokrenuo proces koji dovodi do njihove smrti. Suprotno tome, supresorske T stanice suzbijaju imunološki odgovor protiv tumora.
Citotoksični limfociti T prepoznaju antigene na ciljnim stanicama i razaraju ih. Ovi antigeni mogu biti proteini na površini stanice ili intracelularni proteini koji se eksprimiraju na površini stanice u kombinaciji s molekulama glavnog sustava tkivne podudarnosti klase I (MHC). Tumor-specifični citotoksični limfociti pronađeni su u sljedećim bolestima
Prirodnoubilačke (NK) stanice druga su populacija efektorskih stanica s tumoricidnim djelovanjem. Za razliku od citotoksičnih limfocita T (CTL), NK stanice nemaju receptore za otkrivanje antigena, ali ipak prepoznaju normalne stanice inficirane virusima i tumorske stanice. Njihove se tumoricidne sposobnosti nazivaju “prirodnima” jer nisu potaknute specifičnim antigenom. Način njihovog razlikovanja normalnih od abnormalnih stanica još se istražuje. Postoje dokazi da MHC molekule klase I na površini normalnih stanica inhibiraju NK stanice i sprječavaju njihovo uništavanje. Stoga, smanjena razina ekspresije molekula klase I karakteristična za mnoge tumorske stanice može omogućiti aktivaciju NK stanica i naknadnu lizu tumora.
T stanice prirodne ubojice (NKT). su specijalizirane T-stanice ograničene na CD1d koje prepoznaju lipidne antigene. CD1d je član CD1 (klaster diferencijacije 1) skupine glikoproteina na površini ljudskih stanica koje prezentiraju antigen. Nakon stimulacije, NKT stanice dovode do aktivacije i urođenih i adaptivnih imunoloških stanica u tumorskom mikrookruženju. NKT stanice su urođene T-stanice koje brzo reagiraju na antigensku stimulaciju i brzo proizvode velike količine citokina i kemokina.
Makrofagi uništavaju specifične tumorske stanice kada su aktivirani kombinacijom faktora, uključujući limfokine (topivi faktori koje proizvode limfociti T) i interferon. Manje su učinkoviti od citotoksičnih mehanizama posredovanih limfocitima T. Pod određenim okolnostima, makrofagi mogu predočavati tumorske antigene limfocitima T i potaknuti specifičan imunološki odgovor. Postoji najmanje 2 polarizirana stanja makrofaga povezanih s tumorima (TAM):
Smatra se da M1 i M2 postoje u kontinuitetu sve dok se maksimalno ne diferenciraju (polariziraju) u M1 i M2. Takva polarizacija može varirati tijekom vremena i ovisi o njihovoj lokaciji unutar tumora (više ili manje hipoksičnim regijama), stadiju i vrsti tumora te prijašnjem liječenju.
Dendritičke stanice se nalaze u zaštitnim tkivima (npr. koža, limfni čvorovi) i imaju funkciju antigen prezentirajućih stanica. Imaju središnju ulogu u pokretanju specifičnog imunološkog odgovora na tumor. Prezentiraju tumorske antigene, obrađuju ih i predočavaju T limfocitima pa tako potiču imunološki odgovor citotoksičnih limfocita T protiv tumora. Nekoliko klasa dendritičkih stanica mogu posredovati u napredovanju ili supresiji tumora.
Limfokini, koje stvaraju imunološke stanice, stimuliraju rast ili potiču aktivnost drugih imunoloških stanica. U limfokine spadaju interleukin-2 (IL–2), poznat i kao faktor rasta T stanica, te interferoni. Dendritičke stanice proizvode IL–12, koji specifično potiče CTL–e i tako poboljšava antitumorski imunološki odgovor.
Regulatorne T stanice su normalno prisutne u tijelu i pomažu u sprječavanju autoimunih reakcija. Nastaju tijekom aktivne faze imunološkog odgovora na patogene i ograničavaju snažni imunološki odgovor koji može štetiti domaćinu. Nakupljanje tih stanica u karcinomima inhibira antitumorski imunološki odgovor.
Mijeloidne supresorske stanice sastoje od nezrelih mijeloidnih stanica i njihovih prekursora. Njihov broj se povećava kod karcinoma, kao i kod upala i infekcija. Imaju snažno imunosupresivno djelovanje. Postoje dvije loze ovih stanica:
Mijeloidne supresorske stanice akumuliraju se u velikom broju u karcinomima i pretkazatelj su lošeg kliničkog ishoda kod različitih vrsta karcinoma.
Humoralna imunost
Za razliku od citotoksične imunosti posredovane T limfocitima, humoralna protutijela izgleda ne pružaju značajnu zaštitu od tumorskog rasta. Većina protutijela ne može prepoznati antigene povezane s tumorom. Bez obzira na to, humoralna protutijela koja reagiraju s tumorskim stanicama in vitro otkrivena su u serumima bolesnika s različitim tumorima, uključujući
Citotoksična protutijela usmjerena su protiv površinskih antigena tumorskih stanica. Ta protutijela pokazuju antitumorske učinke fiksacijom komplementa ili služe kao putokazi za uništavanje tumorskih stanica limfocitima T (o protutijelima ovisna stanično posredovana citotoksičnost). Druga vrsta humoralnih protutijela (blokirajuća protutijela) može čak pogodovati, a ne inhibirati rast tumora. Mehanizmi i važnost takvih imunoloških poticaja još nisu dovoljno istraženi. Testiraju se protutijela koja isporučuju konjugirane toksine tumorskim stanicama za selektivno ciljanje tumorskih stanica.
Neuspjeh obrane domaćina
Iako imunološki sustav uništava brojne tumore (i na taj način se nikada ne otkrivaju), drugi nastavljaju rasti unatoč prisutnosti s tumorom povezanih antigena. Predloženo je nekoliko mehanizama za objašnjenje ovog neuspješnog odgovora domaćina na tumorske antigene:
-
Specifična imunološka tolerancija tumorskih antigena u procesu koji uključuje antigen prezentirajuće stanice i supresorske T stanice, moguće sekundarno u sklopu prenatalne izloženosti tom antigenu
-
Supresija imunološkog odgovora kemijskim, fizičkim ili virusnim sredstvima (npr. virusom humane imunodeficijencije (HIV) koji uništava pomoćničke T limfocite),
-
Suzbijanje imunološkog odgovora citotoksičnim lijekovima ili zračenjem
-
Supresija imunološkog odgovora od strane samog tumora kroz različite složene i uglavnom nejasne mehanizme koji uzrokuju razne probleme uključujući slabljenje funkcije limfocita T, limfocita B i antigen prezentirajućih stanica, smanjenje stvaranja IL-2, stvaranje iscrpljenih T-stanica i povećan broj cirkulirajućih topljivih IL-2 receptora.
-
Prisutnost i aktivnost TAM-2 (M2) polariziranih stanica, mijeloidnog podrijetla supresorskih stanica i regulatornih T-stanice koje dovodi do promicanja tolerancije tumora