Imunološki odgovor na strane antigene sastoji se od
Većina humoralnih odgovora ne može spriječiti rast tumora. Međutim, izvršne stanice, poput limfocita T, makrofaga i NK stanica (eng. natural killer cells) raspolažu dosta djelotvornim tumoricidnim sposobnostima. Aktivnost izvršnih stanica pokreću stanice koje na svojoj površini predočavaju tumor-specifične antigene (antigen prezentirajuće stanice), a u tome ih podržavaju citokini (npr, interleukini, interferoni). Usprkos aktivnosti izvršnih stanica, imunoreaktivnost domaćina ponekad ne uspijeva kontrolirati pojavu i rast tumora.
Stanična imunost
T limfociti su stanice primarno odgovorne za direktno prepoznavanje i uništavanje tumorskih stanica. Oni provode imunološki nadzor, proliferiraju i uništavaju novostvorene stanice tumora nakon što prepoznaju s tumorom povezane antigene. Odgovor T limfocita moduliraju druge stanice imunološkog sustava; nekima je potrebna nazočnost humoralnih protutijela usmjerenih protiv tumorskih stanica (stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima) da bi se pokrenuo proces koji dovodi do njihove smrti. Suprotno tome, supresorske T stanice suzbijaju imunološki odgovor protiv tumora.
Citotoksični limfociti T prepoznaju antigene na ciljnim stanicama i razaraju ih. Ovi antigeni mogu biti proteini na površini stanice ili intracelularni proteini koji se eksprimiraju na površini stanice u kombinaciji s molekulama glavnog sustava tkivne podudarnosti klase I (MHC). Tumor-specifični citotoksični limfociti pronađeni su u sljedećim bolestima
Prirodnoubilačke (NK) stanice druga su populacija efektorskih stanica s tumoricidnim djelovanjem. Za razliku od citotoksičnih limfocita T (CTL), NK stanice nemaju receptore za otkrivanje antigena, ali ipak prepoznaju normalne stanice inficirane virusima i tumorske stanice. Njihove se tumoricidne sposobnosti nazivaju “prirodnima” jer nisu potaknute specifičnim antigenom. Način njihovog razlikovanja normalnih od abnormalnih stanica još se istražuje. Postoje dokazi da MHC molekule klase I na površini normalnih stanica inhibiraju NK stanice i sprječavaju njihovo uništavanje. Stoga, smanjena razina ekspresije molekula klase I karakteristična za mnoge tumorske stanice može omogućiti aktivaciju NK stanica i naknadnu lizu tumora.
Makrofagi uništavaju specifične tumorske stanice kada su aktivirani kombinacijom faktora, uključujući limfokine (topivi faktori koje proizvode limfociti T) i interferon. Manje su učinkoviti od citotoksičnih mehanizama posredovanih limfocitima T. Pod određenim okolnostima, makrofagi mogu predočavati tumorske antigene limfocitima T i potaknuti specifičan imunološki odgovor. Postoji najmanje 2 klase makrofaga povezanih s tumorima (TAM):
Nedavno je ova klasifikacija ponovno razmatrana. Trenutno se smatra da M1 i M2 postoje u kontinuitetu sve dok se maksimalno ne diferenciraju (polariziraju) u M1 i M2. Takva polarizacija može varirati tijekom vremena i ovisi o stadiju i vrsti karcinoma, kao i načinu liječenja.
Dendritičke stanice se nalaze u zaštitnim tkivima (npr. koža, limfni čvorovi) i imaju funkciju antigen prezentirajućih stanica. Imaju središnju ulogu u pokretanju specifičnog imunološkog odgovora na tumor. Prezentiraju tumorske antigene, obrađuju ih i predočavaju T limfocitima pa tako potiču imunološki odgovor citotoksičnih limfocita T protiv tumora. Nekoliko klasa dendritičkih stanica mogu posredovati u napredovanju ili supresiji tumora.
Limfokini, koje stvaraju imunološke stanice, stimuliraju rast ili potiču aktivnost drugih imunoloških stanica. U limfokine spadaju interleukin-2 (IL–2), poznat i kao faktor rasta T stanica, te interferoni. Dendritičke stanice proizvode IL–12, koji specifično potiče CTL–e i tako poboljšava antitumorski imunološki odgovor.
Regulatorne T stanice su normalno prisutne u tijelu i pomažu u sprječavanju autoimunih reakcija. Nastaju tijekom aktivne faze imunološkog odgovora na patogene i ograničavaju snažni imunološki odgovor koji može štetiti domaćinu. Nakupljanje tih stanica u karcinomima inhibira antitumorski imunološki odgovor.
Mijeloidne supresorske stanice sastoje od nezrelih mijeloidnih stanica i njihovih prekursora. Njihov broj se povećava kod karcinoma, kao i kod upala i infekcija. Imaju snažno imunosupresivno djelovanje. Postoje dvije loze ovih stanica:
Mijeloidne supresorske stanice akumuliraju se u velikom broju u karcinomima i pretkazatelj su lošeg kliničkog ishoda kod različitih vrsta karcinoma.
Humoralna imunost
Za razliku od citotoksične imunosti posredovane T limfocitima, humoralna protutijela izgleda ne pružaju značajnu zaštitu od tumorskog rasta. Većina protutijela ne može prepoznati antigene povezane s tumorom. Bez obzira na to, humoralna protutijela koja reagiraju s tumorskim stanicama in vitro otkrivena su u serumima bolesnika s različitim tumorima, uključujući
Citotoksična protutijela usmjerena su protiv površinskih antigena tumorskih stanica. Ta protutijela pokazuju antitumorske učinke fiksacijom komplementa ili služe kao putokazi za uništavanje tumorskih stanica limfocitima T (o protutijelima ovisna stanično posredovana citotoksičnost). Druga vrsta humoralnih protutijela (blokirajuća protutijela) može čak pogodovati, a ne inhibirati rast tumora. Mehanizmi i važnost takvih imunoloških poticaja još nisu dovoljno istraženi.
Neuspjeh obrane domaćina
Iako imunološki sustav uništava brojne tumore (i na taj način se nikada ne otkrivaju), drugi nastavljaju rasti unatoč prisutnosti s tumorom povezanih antigena. Predloženo je nekoliko mehanizama za objašnjenje ovog neuspješnog odgovora domaćina na tumorske antigene:
-
Specifična imunološka tolerancija tumorskih antigena u procesu koji uključuje antigen prezentirajuće stanice i supresorske T stanice, moguće sekundarno u sklopu prenatalne izloženosti tom antigenu
-
Supresija imunološkog odgovora kemijskim, fizičkim ili virusnim sredstvima (npr HIV uništava pomoćničke T limfocite),
-
Suzbijanje imunološkog odgovora citotoksičnim lijekovima ili zračenjem
-
Supresija imunološkog odgovora od strane samog tumora kroz različite složene i uglavnom nejasne mehanizme koji uzrokuju razne probleme uključujući slabljenje funkcije limfocita T, limfocita B i antigen prezentirajućih stanica, smanjenje stvaranja IL-2 i povećan broj cirkulirajućih topljivih IL-2 receptora.
-
Prisutnost i aktivnost TAM-2 (M2) polariziranih stanica, koje dovode do promicanja tolerancije tumora