Afrička tripanosomijaza je infekcija uzrokovana parazitom iz vrste Trypanosoma brucei koja se prenosi ubodom ce–ce muhe. Klinička slika uključuje karakteristične kožne promjene, intermitentnu vrućicu, glavobolju, grčeve, prolazne edeme, generaliziranu limfadenopatiju te, često, letalni meningoencefalitis. Dijagnoza se postavlja identifikacijom uzročnika u krvi, likvoru ili aspiratu limfnih čvorova, a ponekad i serološkim testovima. Liječenje ovisi o podvrsti parazita koji je uzrokovao infekciju, kliničkom stadiju bolesti te o dostupnosti lijekova, a uključuje liječenje suraminom, pentamidinom, melarsoprolom i eflornitinom.
Tripanosomozu u zapadnoj i srednjoj Africi uzrokuje Trypanosoma brucei gambiense, a u istočnoj Africi T. brucei rhodesiense. Obje vrste su endemične u Ugandi. Trypanosoma brucei gambiense čini 98% svih slučajeva afričke tripanosomijaze, i T. brucei rhodesiense čini 2%. Svjetska zdravstvena organizacija odredila je za iskorjenjivanje afričke tripanosomijaze, a kao rezultat nastojanja kontrole, došlo je do dramatičnog smanjenja (>95%) broja prijavljenih slučajeva u cijelom svijetu u posljednjih 20 godina, koji je pao ispod 1000 u 2018. . U prosjeku, u SAD_u se dijagnosticira 1 slučaj godišnje, uvijek u putnika koji se vraćaju iz endemskih područja.
Parazite prenose ce-ce muhe, ali se mogu prenijeti i vertiklanim putem, prenatalno, s majke na dijete. U rijetkim slučajevima infekcija se može prenijeti transfuzijom krvnih pripravaka, a teoretski i transplantacijom organa.
Još jedna vrsta tripanosoma, Trypanosoma cruzi, endemična je u Južnoj i Srednjoj Americi i uzrokuje Chagasova bolest (američka tripanosomijaza).
Patofiziologija
Patofiziologija afričke tripanosomoza
Metaciklički tripomastigoti koje ce-ce muhe inokuliraju u čovjeka, pretvaraju se u cirkulirajuće tripomastigote koji se umnožavaju binarnom fisijom te se mogu proširiti po cijelom tijelu limfom ili hematogeno. Cirkulirajući ili krvni tripomastigoti se umnažaju sve dok specifična protutijela domaćina ne djeluju na visinu parazitemije. Međutim, podskupina parazita uspije izbjeći imunološki odgovor promijenom varijante površinskog glikoproteina nakon čega započinje novi ciklus umnožavanja. Ciklusi umnožavanja i lize se ponavljaju.
U kasnim fazama afričke tripanosomoze, tripanosomi se pojavljuju u intersticijskoj tekućini mnogih organa, uključujući miokard, a u konačnici i u središnjem živčanom sustavu. Ciklus se nastavlja kada ce-ce muha ugrize zaraženog čovjeka ili životinju.
Glavni rezervoar T. b. gambiense su ljudi, iako i životinje mogu biti rezervoar. Divlje životinje su glavni rezervoar T. b. rhodesiense.
Trypanosoma brucei gambiense životni ciklus
-
1. Tijekom krvnog obroka na sisavcu, inficirana ce-ce muha injicira metacikličke tripomastigote u kožu. Parazit ulazi u limfni sustav i širi se krvotokom.
-
2. Unutar domaćina, transformiraju se u krvne tripomastigotem koji se nose u druge sustave tijela i ulaze u druge tjelesne tekućine uljučujući limfu i likvor.
-
3. Tripomastigoti se umnažaju binarnom fizijom.
-
4. Cirkuliraju u krvotoku.
-
5. Tijekom krvnog obroka na zaraženom sisavcu, ce-ce muha se zarazi s krvnim tripomastigotima.
-
6. U srednjem probavnom traktu muhe, parazit se transformira u prociklički tripomastrigot i umnaza binarnom fizijom.
-
7. Prociklički tripomastigot napušta srednje crijevo i transformira se u epimastigota.
-
8. Epimastigoti dolaze u slinovcnice muke, umnažaju se binarnom fizijom i razvijaju u metacikličke tripomastigote.
Slika od Centers for Disease Control and Prevention Image Library.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi afričke tripanosomijaze
Tripanosomoza ima tri stadija:
-
Kožni
-
Kemolimfatični
-
Središnji živčani sustav
Kožni
Na mjestu ugriza se nakon nekoliko dana do dva tjedna može pojaviti papula. Postupno se razvija tamnocrveni, bolni, indurirani čvorić (tripanosomski čankir). Čankir je prisutan u oko polovine bijelaca s T.b. rhodesiense, rjeđe se pojavljuje u Afrikanaca s T. b. rhodesiense, a rijetko s T.b. gambiense.
Hemolimfatični
Intermitentna vrućica, glavobolja, grčevi, mialgije i artralgije te prolazno oticanje lica pojavljuju se nekoliko mjeseci nakon infekcije s T. b. gambiense te nekoliko tjedana nakon infekcije s T. b. rhodesiense. Može se razviti eritematozni, cirkularni osip. Osip se najlakše može uočiti u bolesnika svijetle puti. Generalizirana limfadenopatija je česta.
Winterbottomov znak karakterističan je za bolest spavanja koju uzrokuje T. b. gambiense, a uključuje povećane limfne čvorove stražnjeg vratnog trokuta.
Središnji živčani sustav (CNS)
Do zahvaćanja središnjeg živčanog sustava u gambijskom obliku bolesti dolazi nekoliko mjeseci do godina nakon akutne faze. U rodezijskom obliku, tijek bolesti može biti fulminantan te do invazije središnjeg živčanog sustava dolazi i unutar nekoliko tjedana.
Zahvaćanje središnjeg živčanog sustava rezultira trajnom glavoboljom, nemogućnost koncentracije, promjene osobnosti (npr. progresivnu iscrpljenost i ravnodušnost), pospanost, tremor, ataksiju i u konačnici komu.
Ukoliko se ne liječi, infekcija s T. b. rhodesiense dovodi do smrtnog ishoda u roku od nekoliko mjeseci, a infekcija s T. b. gambiense nakon dvije ili tri godine. Neliječeni bolesnici umiru zbog pothranjenosti ili sekundarnih infekcija.
Dijagnoza
Afrička tripanosomoza
Dijagnoza afričke tripanosomoze postavlja se identifikacijom tripanosoma u aspiratu limfnog čvora ili koštane srži, čankira, krvi ili, u kasnijim stadijima infekcije, cerebrospinalne tekućine. Optimalni uzorak za dokazivanje T. b. rhodesiense je razmaz periferne krvi, a za T. b. gambiense aspirat povećanog limfnog čvora. Razmazi trebaju biti fiksirani, obojani po Giemsi ili Fieldu, dok se u mokrim preparatima traže pokretljivi paraziti. Parazitemija je često niska, a tehnike koncentracije (npr. centrifugiranje, centrifugiranje minijaturnim anionskim izmjenama, kvantitativna buffy coat tehnika) povećavaju osjetljivost.
S obzirom na to da se serokonverzija dogodi nakon početka simptoma, metode detekcije protutijela nisu od kliničkog značaja. Ipak, testovi aglutinacije za T. b. gambiense korisni su tijekom programa masovnog probira radi identifikacije kandidata za izravno mikroskopiranje.
Lumbalnu punkciju treba učiniti svim bolesnicima s afričkom tripanosomozom. Ukoliko je zahvaćen i središnji živčani sustav, tlak cerebrospinalne tekućine može biti povišen uz limfocitozu (≥5 stanica/μL), povišene vrijednosti ukupnih proteina i IgM-a. Uz parazite, mogu se vizualizirati i karakteristične Mottove stanice - plazma stanice s citoplazmatskim vakuolama koje sadržavaju imunoglobuline (Russelova tjelešca).
Ostali nespecifični laboratorijski nalazi uključuju anemiju, monocitozu i povišene vrijednosti poliklonalnog IgM-a.
Liječenje
Liječenje afričke tripanosomijaze
Liječenje ovisi o vrsti i stadiju bolesti.
-
Pentamidin ili eflornitin za T. b. gambiense, a suramin za T. b. rhodesiense ukoliko nije zahvaćen SŽS.
-
Eflornitin ili melarsoprol za T. b. gambiense i melarsoprol za T. b. rhodesiense ukoliko je zahvaćen SŽS.
Bez zahvaćenosti SŽS-a
Pentamidin i suramin ne prelaze krvno-moždanu barijeru te su učinkoviti u cirkulirajućim ili krvnim fazama protiv obje podvrste T. brucei. Pentamidin se koristi za T. b. gambiense, a suramin je jedini efikasan lijek u hemolitičkom stadiju bolesti uzrokovane s T. b. rhodesiense. Doza pentamidina iznosi 4 mg/kg muskularno ili venski. Lijek se aplicira jednom dnevno tijekom 7 do 10 dana. Inicijalno se primijeni 100 mg suramina IV (tzv. probna doza) radi isključenja reakcije preosjetljivosti. Potom se primijenjuje 20 mg/kg (najviše 1 g) IV na dane 1., 3., 7., 14. i 21. Suramin ise ne koristi za liječenje T. b. gambiense. Potencijalno je učinkovit, ali je povezan s nuspojavama uključujući mučninu, povraćanje, fotofobiju, hiperesteziju, perifernu neuropatiju, nefrotoksičnost, urtikariju i svrbež. Također, ozbiljne reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u bolesnika koji su istovremeno zaraženi Onchocerca volvulus, koji je endemičan u mnogim područjima zapadne Afrike gdje T. b. gambiense javlja se.
Flexinidazole, koji je u the World Health Organization's interim guidelines for the treatment of T. b. gambiense infection in endemic regions, koristi se kod osoba s hemolimfatikom i blagim zahvaćanjem središnjeg živčanog sustava. Nije dostupan niti se preporučuje za korištenje u SAD-u.
Sa zahvaćanjem SŽS-a
Kod bolesti SŽS-a koja je uzrokovana s T. b. gambiense treba koristiti eflornitin u dozi 100 mg/kg IV četiri puta dnevno tijekom 14 dana ukoliko je dostupan (eflornitin je neučinkovit za T. b. rhodesiense). WHO preporučuje eflornitin u kombinaciji s nifurtimoxom 5 mg/kg 3 puta dnevno tijekom 10 dana (1). Štetni učinci eflornitina uključuju gastrointestinalne simptome, supresiju koštane srži i napadaje. Uobičajene neželjene reakcije nakon primjene nifurtimoksa su anoreksija,mučnina, povraćanje, gubitak tjelesne težine, polineuropatija, glavobolja i vrtoglavica.
U SAD_u, eflornitin, nifurtimoks i melarsoprol se mogu dobiti preko CDC-a.
Melarsoprol, organski arsenski spoj, koristi se često u afričkim zemljama zbog ograničene raspoloživosti eflornitina, iako nuspojave mogu biti ozbiljne i po život opasne. Melarsoprol se dozira kako slijedi:
-
Za T. b. gambiense 2,2 mg/kg IV jednom dnevno tijekom 10 dana.
-
Za T. b. rhodesiense: 2 do 3,6 mg/kg IV jednom dnevno tijekom 3 dana. Nakon 7 dana, 3,6 mg/kg jednom dnevno tijekom 3 dana potom slijedi prekid u trajanju od 7 dana nakon čega se ponovno primjenjuje lijek tijekom 3 dana u navedenoj dozi.
Predložene su alternative za bolesnike s teškim zahvaćanjem SŽS-a. Serijski kontrolni pregledi, uključujući analizu cerebrospinalnog likvora, preporučuju se svakih 6 mjeseci (i ranije ukoliko se simptomi vrate) tijekom dvije godine.
Teški neželjeni učinci melarsoprola uključuju encefalopatske reakcije, eksfolijativni dermatitis, kardiovaskularnu toksičnost (hipertenziju, aritmije, srčano zatajenje) te gastrointestinalnu i bubrežnu toksičnost arsenskih spojeva.
Kortikosteroidi se koriste za smanjenje rizika encefalopatskih reakcija.
Literatura
-
1. Büscher P, Cecchi G, Jamonneau V, et al: Human African trypanosomiasis. Lancet 390(10111):2503-15, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31510-6
Prevencija
Prevencija afričke tripanosomijaze
Prevencija obuhvaća izbjegavanje endemskih krajeva i zaštitu od ce–ce muha. Posjetitelji parkova trebali bi nositi neutralne boje koje se miješaju s pozadinom te odjeću koja pokriva zapešća i gležnjeve (ce-ce muhe grizu kroz tanku odjeću). Također, trebali bi koristiti repelente iako je njihova učinkovitost protiv ce-ce muha ograničena.
Pentamidin može spriječiti infekciju s T. b. gambiense, ali može oštetiti beta stanice pankreasa što dovodi do izlučivanja inzulina i posljedično hipoglikemije nakon kojeg kasnije slijedi dijabetes. Stoga se više ne koristi u profilaski.
Ključne točke
-
Afrička tripanosomoza uzrokovana je s Trypanosoma brucei gambiense u zapadnoj i srednjoj Africi i s T. b. rhodesiense u istočnoj Africi. Ce-ce muha je glavni vektor.
-
Postoje tri stadija bolesti: kožni, hemolimfatični i bolest SŽS-a (bolest spavanja).
-
Dijagnoza se postavlja svjetlosnom mikroskopijom krvi (tanki ili debeli razmazi) ili uzorcima drugih tjelesnih tekućina.
-
Liječenje ovisi o vrsti i stadiju bolesti.
-
Pentamidin ili eflornitin se koriste za za T. b. gambiense, a suramin za T. b. rhodesiense, ukoliko nije zahvaćen SŽS.
-
Eflornitin ili melarsoprol se koriste za T. b. gambiense i melarsoprol za T. b. rhodesiense ukoliko je zahvaćen SŽS.
Više informacija