Primarni bilijarni kolangitis (PBK)

Autor: Tae Hoon Lee, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.
Prijevod: Luka Vranić, dr. med.

Primani bilijarni kolangitis (PBK; od prije poznat pod nazivom primarna bilijarna ciroza) je autoimuna bolest jetre karakterizirana progresivnim oštećenjem intrahepatičnih bilijarnih kanala, koje dovodi do kolestaze, ciroze i zatajenja jetre. Bolesnici uglavnom nemaju simptoma prilikom prvog posjeta liječniku, ali mogu osjetiti umor ili imati simptome kolestaze (npr. svrbež, steatoreja) ili ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites). Laboratorijske pretrage otkrivaju kolestazu, porast IgM i, karakteristično za bolest, antimitohondrijska antitijela u serumu. Biopsija jetre je često nužna za postavljanje dijagnoze i određivanje stupnja bolesti. Liječi se ursodeoksikolnom kiselinom, obetikoličnom kiselinom, kolestiraminom (za svrbež), nadoknadom vitamina topljivih u mastima, a kod uznapredovalog stupnja bolesti i transplantacijom jetre.

Etiologija

Etiologija PBC-a

Primarni bilijarni kolangitis (PBK) je najčešća bolest jetre povezana s kroničnom kolestazom kod odraslih. U većini slučajeva (95%) bolest se razvija u žena u dobi između 35. i 70. godine. Bolest je češća među članovima obitelji. Postoji genetska predispozicija koja vjerojatno uključuje X kromosom. Mogući je i nasljedni poremećaj regulacije imunološkog sustava.

Čini se da je u podlozi bolesti autoimuna reakcija, budući da se u > 95% slučajeva mogu naći antitijela na antigene smještene na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani. Ova antimitohondrijska antitijela (AMA), inače serološki marker PBK-a, nisu citotoksična i ne sudjeluju u oštećenju žučnih kanalića.

PBK je povezan s drugim autoimunim poremećajima poput sistemne skleroze, Sjögrenovog sindroma, CREST sindroma (u sklopu skleroderme), i autoimunog tireoiditisa.

Limfociti T napadaju male žučne kanaliće. CD4 i CD8 limfociti T izravno djeluju na žučne epitelne stanice. Okidač za imunološki napad na žučnih kanaliće je nepoznat. Izloženost stranim antigenima, kao što su infektivni uzročnici (bakterije ili virusi) ili toksične tvari, može biti incijator autoimune reakcije. Ti strani antigeni mogu biti strukturalno slični endogenim proteinima (molekularna mimika); posljedična reakcija na te antigene zapravo bi bila autoimuna te stalna i neovisna o drugim reakcijama. Uništavanje i gubitak žučnih kanalića dovodi do smanjenja formiranja žuči i izlučivanja (kolestaza). Dolazi do nakupljanja toksičnih tvari u tijelu poput žučnih soli koje uzrokuju daljnja oštečenja, posebice u jetri. Kronična kolestaza tako dovodi do upale i ožiljkavanja u periportalnom području. Nakon nekog vremena, upala počinje postupno jenjavati kako fibroza napreduje prema cirozi jetre.

AMA -negativni PBK karakteriziran je prisutnošću drugih autoantitijela poput antinuklearna antitijela (ANA), antitijela na glatke mišiće te ima isti klinički tijek i odgovor na terapiju kao i PBK s pozitivnim AMA. Međutim, AMA je negativan.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi PBK-a

Oko polovice bolesnika je asimptomatično. Symptoms or signs may develop during any stage of the disease and may include fatigue or reflect cholestasis (and the resulting fat malabsorption, which may lead to vitamin deficiencies and osteoporosis), hepatocellular dysfunction, or cirrhosis.

Simptomi se obično razvijaju podmuklo. Svrbež, umor i suha usta i oči su prvi simptomi kod > 50% bolesnika i mogu prethoditi drugim simptomima mjesecima ili godinama. Druge početne manifestacije bolesti su nelagoda u gornjem desnom kvadrantu (10%); uvećana, tvrda, bezbolna jetra (25%); splenomegalija (15%); hiperpigmentacija (25%); ksantelazme (10%); i žutica (10%). S vremenom razvija se potpuna klinička slika ciroze i njenih komplikacija. Moguća je i pojava periferne neuropatije kao i drugih autoimunih poremećaja povezanih s primarnim bilijarni kolangitisom.

Dijagnoza

Dijagnoza PBK
  • Laboratorijski parametri jetre (kolestaza s povišenom alkalnom fosfatazom)

  • Pozitivnost na antimitohondrijska protutijela (AMA) ili PBC-specifična autoantitutijela (npr. sp100 ili gp210)

  • Biopsija jetre: nesupurativni destruktivni kolangitis i destrukcija interlobularnih žučnih vodova

Dijagnoza se potvrđuje ako su prisutna 2 od prethodna 3 kriterija.

Kod asimptomatičnih pacijenata, primarni bilijarni kolangitis (PBK) se otkriva slučajno povišenim vrijednostima jetrenih enzima prilikom vađenja laboratorijskih nalaza. Tipično su povišene vrijednosti alkalne fosfataze i gama-glutamil transpeptidaze (GGT). Na PBK se obično postavlja sumnja kod sredovječnih žena sa tipičnim simptomima (npr neobjašnjivi svrbež, umor, nelagoda u gornjem desnom kvadrantu, žutica) ili laboratorijskim nalazima koji upućuju na kolestatsku bolest jetre: povišene vrijednosti alkalne fosfataze (obično 1.5x veće vrijednosti od gornje granice referentnog intervala) i GGT-a sa minimalno povišenim aminotransferazama (ALT, AST; obično manje od 5x više od gornje granice referentnog intervala). Serumski bilirubin je obično normalan u ranim fazama bolesti; povišenje ukazuje na progresiju bolesti i pogoršanje prognoze.

Ako se sumnja na PBK, potrebno je učiniti testove jeterne funkcije i provjeriti serumske vrijednosti IgM-a (povišen u PBK) i AMA-e. Enzimsko vezajući imunoapsorbirajući esej (ELISA) je 95% osjetljiv i 98% specifičan za PBK; lažno pozitivni rezultati mogu se pojaviti kod autoimunog hepatitisa (tip 1). Ostala autoantitijela (npr. antinuklearna antitijela, antitijela na glatku muskulaturu, reumatoidni faktor) mogu biti prisutna. Ekstrahepatička bilijarna opstrukcija treba biti isključena. Najčešće se prvo radi ultrazvuk, ali su u konačnici MRCP i ponekad endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) nužni. Biopsija jetre potrebna je za postavljanje dijagnoze AMA-negativnog PBK-a. Biopsija jetre pomaže u isključivanju drugih kolestatskih bolesti (bolest jetre izazvana lijekovima, sarkoidoza, PBK, bilijarna opstrukcija, autoimuni hepatitis) ili kod sumnje na koegzistirajuće bolesti jetre (autoimuni hepatitis ili nealkoholni steatohepatitis). Biopsija jetre može otkriti patognomonične lezije žučnih kanalića, čak i u ranom stadiju bolesti. Međutim, kako PBK napreduje, pomalo postaje morfološki nerazlučiva od drugih oblika ciroze. Biopsija jetre koristi se i prilikom određivanja stadija bolesti.

Neki pacijenti s PBK-om imaju karakteristike koje se preklapaju s autoimunim hepatitisom (ALT više od 5 puta veći od normalnog raspona, IgG više od 2 puta veći od normalnog raspona, pozitivna antitijela protiv glatkih mišića i umjereni do teški "interface" hepatitis na biopsiji jetre).

Prognoza

Prognoza za PBK

PBK obično napreduje do terminalne faze bolesti 15 do 20 godina, iako je brzina razvoja bolesti različita. Bolest ne mora utjecati na kvalitetu života dugo godina. Bolesnici koji su u početku asimptomatični, obično razvijaju simptome kroz 2-7 godina, ali se simptomi ne moraju javiti niti nakon 10–15 godina. Jednom kad se simptomi razviju, očekivano trajanje života je 10 godina. Prediktori brzog napredovanja su sljedeći:

  • Brzo pogoršavanje simptoma

  • Uznapredovale histološke promjene

  • Starija dob bolesnika

  • Prisutnost edema

  • Prisutnost drugih autoimunih bolesti povezanih s PBK

  • Abnormalnosti bilirubina, albumina, protrombinskog vremena ili međunarodnog normaliziranog omjera (INR)

Prognoza je loša kad nestane pruritus, smanje se ksantomi, dođe do razvoja žutice i do pada vrijednosti serumskog kolesterola.

Liječenje

Liječenje PBK
  • Zaustavljanje daljnjeg oštećenja jetre i mijenjanje tijeka bolesti

  • Liječenje komplikacija (kronična kolestaza i zatajenje jetre)

  • U nekim slučajevima transplantacija jetre

Potrebno je prestati s konzumacijom alkohola i primjenom hepatotoksičnih lijekova. Ursodeoksikolna kiselina (13 do 15 mg/kg per os jednom dnevno) smanjuje oštećenje jetre, produljuje preživljenje i odgađa potrebu za transplantacijom jetre. Oko 40% bolesnika nema poboljšanje biokemijskih parametara nakon 12 mjeseci (alkalna fosfataza manja od 1.5-2x od normalnog raspona i normalizacija ukupnog bilirubina); kod njih se vjerojatno radi o uznapredovaloj bolesti i takvi će bolesnici zahtijevati transplantaciju jetre kroz nekoliko godina. Obetikolična kiselina koristi seuz ursodeoksikolnu kiselinu kod bolesnika koji nemaju adekvatan odgovor, ili ne podnose liječenje ursodeoksikolnom kiselinom. Ako pacijenti imaju dekompenziranu cirozu ili kompenziranu cirozu s dokazima portalne hipertenzije, obetikolična kiselina je kontraindicirana jer može uzrokovati zatajenje jetre.

Kolestiramin u dozi od 4 do 16 g dnevno koristi se za liječenje svrbeža. Ovaj lijek se veže na žučne soli i prema tome može dovesti do malapsorpcije masti. Ako se kolestiramin uzima dugoročno, treba uzeti u obzir nadoknadu vitaminima topljivih u mastima. Kolestiramin može smanjiti apsorpciju ursodeoksikolne kiseline, prema tome ovi se lijekovi ne bi smjeli primjenjivati istodobno. Kolestiramin također može smanjiti apsorpciju raznih lijekova; ako bolesnik uzima bilo koji lijek na čiju apsorpciju bi mogao utjecati kolestiramin, potrebno ga je upozoriti da ne uzima navedeni lijek 1 sat prije ili 4 sata poslije uzimanja kolestiramina. Pruritus je česta nuspojava obetikolične kiseline, što dovodi do prekida liječenja.

Neki bolesnici s svrbežom mogu odgovoriti na liječenje ursodeoksikolnom kiselinom i ultraljubičastim svijetlom; dok drugi mogu probati s rifampicinom, naltraksonom, sertralinom, fenobarbitalom ili antihistaminicima.

Bolesnike s malapsorpcijom masti zbog nedostatka žučnih soli treba liječiti nadoknadom vitamina A, D, E i K. Osteoporoza se liječi primjenom kalcija i nadoknadom vitaminom D u kombinaciji s vježbama s utezima, bisfosfonatima ili raloksifenom. U kasnijoj fazi bolesti, portalna hipertenzija ili komplikacije ciroze također zahtijevaju liječenje.

Transplantacija jetre daje odlične rezultate. Indikacija je dekompenzirana ciroza jetre (nekontrolirano krvarenje iz varikoziteta, refraktorni ascites, intraktabilni pruritus i hepatična encefalopatija). Stopa preživljenja nakon transplantacije jetre iznosi >90% nakon godine dana, >80% nakon 5 god. i >65% nakon 10 god. Povišene vrijednosti antimitohondrijskih antitijela perzistiraju i nakon transplantacije. Primarni bilijarni kolengitis recidivira u 15% bolesnika u prvih nekoliko godina, te u > 30% u roku od 10 godina. Međutim, čini se da recidiv PBK-A nakon transplantacije jetre ima benigni tijek bolesti. Rijetko dolazi do ciroze.

AMA-negativni PBK ima sličan odgovor na liječenje s ursodeoksikolnom kiselinom.

Ključne poruke

  • Primarni bilijarni kolengitis je kronična, progresivna kolestatska bolest jetre koja je uzrokovana autoimunom reakcijom na male žučne kanaliće, a javlja se gotovo isključivo kod žena u dobi između 35 i 70 godina.

  • PBK obično napreduje do terminalne faze bolesti za više od 15 do 20 godina.

  • Važno je posumnjati na PBK kada bolesnici imaju neobjašnjivo povišene vrijednosti alkalne fosfataze i gama-glutamil transpeptidaze uz minimalno poremećene vrijednosti aminotransferaza, a osobito ako uz to imaju simptome kolestaze (npr svrbež, osteoporoza, nedostatak vitamina D).

  • Potrebno je odrediti vrijednosti IgM-a i antimitiohondrijskih antitijela, kao i učiniti slikovnu obradu (kako bi se isključila ekstrahepatička bilijarna opstrukcija). Razmotriti biopsiju jetre.

  • Važno je prekinuti upotrebu hepatotoksina (uključujući alkohol) i započeti s terapijom ursodeoksikolnom kiselinom koja može odgoditi potrebu za transplantacijom jetre. Obetikolična kiselina je druga linija liječenja, ali je kontraindicirana kod dekompenzirane ciroze.

  • Transplantacija je indicirana kod dekompenzirane bolesti jetre (nekontrolirano krvarenje iz varikoziteta, refraktorni ascites, intraktabilni svrbež, jetrena encefalopatija).