Primani bilijarni kolangitis (PBK; od prije poznat pod nazivom primarna bilijarna ciroza) je autoimuna bolest jetre karakterizirana progresivnim oštećenjem intrahepatičnih bilijarnih kanala, koje dovodi do kolestaze, ciroze i zatajenja jetre. Bolesnici uglavnom nemaju simptoma prilikom prvog posjeta liječniku, ali mogu osjetiti umor ili imati simptome kolestaze (npr. svrbež, steatoreja) ili ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites). Laboratorijske pretrage otkrivaju kolestazu, porast IgM i, karakteristično za bolest, antimitohondrijska antitijela u serumu. Biopsija jetre je često nužna za postavljanje dijagnoze i određivanje stupnja bolesti. Liječi se ursodeoksikolnom kiselinom, obetikoličnom kiselinom, kolestiraminom (za svrbež), nadoknadom vitamina topljivih u mastima, a kod uznapredovalog stupnja bolesti i transplantacijom jetre.
Etiologija
PBK je najčešća bolest jetre povezana s kroničnom kolestazom kod odraslih. U većini slučajeva (95%) bolest se razvija u žena u dobi između 35. i 70. godine. Bolest je češća među članovima obitelji. Postoji genetska predispozicija koja vjerojatno uključuje X kromosom. Mogući je i nasljedni poremećaj regulacije imunološkog sustava.
Čini se da je u podlozi bolesti autoimuna reakcija, budući da se u > 95% slučajeva mogu naći antitijela na antigene smještene na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani. Ova antimitohondrijska antitijela, inače serološki marker PBK-a, nisu citotoksična i ne sudjeluju u oštećenju žučnih kanalića.
PBK je povezan s drugim autoimunim poremećajima, kao što su RA, sistemska skleroza, Sjögrenov sindrom, CREST sindrom, autoimuni tireoiditis i renalna tubularna acidoza što također govori u prilog autoimunih mehanizama.
Limfociti T napadaju male žučne kanaliće. CD4 i CD8 limfociti T izravno djeluju na žučne epitelne stanice. Okidač za imunološki napad na žučnih kanaliće je nepoznat. Izloženost stranim antigenima, kao što su infektivni uzročnici (bakterije ili virusi) ili toksične tvari, može biti incijator autoimune reakcije. Ti strani antigeni mogu biti strukturalno slični endogenim proteinima (molekularna mimika); posljedična reakcija na te antigene zapravo bi bila autoimuna te stalna i neovisna o drugim reakcijama. Uništavanje i gubitak žučnih kanalića dovodi do smanjenja formiranja žuči i izlučivanja (kolestaza). Dolazi do nakupljanja toksičnih tvari u tijelu poput žučnih soli koje uzrokuju daljnja oštečenja, posebice u jetri. Kronična kolestaza tako dovodi do upale i ožiljkavanja u periportalnom području. Nakon nekog vremena, upala počinje postupno jenjavati kako fibroza napreduje prema cirozi jetre.
Autoimuni kolangitis ponekad se smatra zasebnim poremećajem. Često su pozitivna autoantitijela, kao što su antinuklearna antitijela (ANA), antitijela protiv glatke muskulature, a ima i klinički tijek i odgovor na liječenje sličan kao kod PBK-a. Međutim, kod autoimunog kolangitisa, AMA antitijela su negativna.
Simptomi i znakovi
Oko polovice bolesnika je asimptomatično. Simptomi ili znakovi se mogu razviti u bilo kojem stadiju bolesti a mogu uključivati umor ili biti posljedica kolestaze (malapsorpcija masti, koja može dovesti do manjka vitamina i osteoporoze), hepatocelularnu disfunkciju ili cirozu.
Simptomi se obično razvijaju podmuklo. Svrbež, umor i suha usta i oči su prvi simptomi kod > 50% bolesnika i mogu prethoditi drugim simptomima mjesecima ili godinama. Druge početne manifestacije bolesti su nelagoda u gornjem desnom kvadrantu (10%); uvećana, tvrda, bezbolna jetra (25%); splenomegalija (15%); hiperpigmentacija (25%); ksantelazme (10%); i žutica (10%). S vremenom razvija se potpuna klinička slika ciroze i njenih komplikacija. Moguća je i pojava periferne neuropatije kao i drugih autoimunih poremećaja povezanih s PBK.
Dijagnoza
Kod asimptomatičnih pacijenata, PBK se otkriva slučajno povišenim vrijednostima jetrenih enzima prilikom vađenja laboratorijskih nalaza. Tipično su povišene vrijednosti alkalne fosfataze i gama-glutamil transpeptidaze (GGT). Na PBK se obično postavlja sumnja kod sredovječnih žena sa tipičnim simptomima (npr neobjašnjivi svrbež, umor, nelagoda u gornjem desnom kvadrantu, žutica) ili laboratorijskim nalazima koji upućuju na kolestatsku bolest jetre: povišene vrijednosti alkalne fosfataze i GGT-a sa minimalno povišenim aminotransferazama (ALT, AST). Serumski bilirubin je obično normalan u ranim fazama bolesti; povišenje ukazuje na progresiju bolesti i pogoršanje prognoze.
Ako se sumnja na PBK, potrebno je učiniti testove jeterne funkcije i provjeriti serumske vrijednosti IgM-a (povišen u PBK) i AMA-e. Enzimsko vezajući imunoapsorbirajući esej (ELISA) je 95% osjetljiv i 98% specifičan za PBK; lažno pozitivni rezultati mogu se pojaviti kod autoimunog hepatitisa (tip 1). Ostala autoantitijela (npr. ANA, antitijela na glatku muskulaturu, reumatoidni faktor) mogu biti prisutna. Ekstrahepatička bilijarna opstrukcija treba biti isključena. Najčešće se prvo radi ultrazvuk, ali su u konačnici magnetska rezonanca kolangiopankreatografija (MRCP) i ponekad endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) nužni. Osim ako je očekivano trajanje života kratko ili postoji kontraindikacija, biopsija jetre se uglavnom izvodi. Ona potvrđuje dijagnozu; može otkriti patognomonične lezije žučnih kanalića, čak i u ranom stadiju bolesti. Međutim, kako PBK napreduje, pomalo postaje morfološki nerazlučiva od drugih oblika ciroze. Biopsija jetre koristi se i prilikom određivanja stadija bolesti; postoje 4 histološka stadija:
-
Stadij 1: Upala, abnormalno vezivno tkivo, ili oboje, ograničeni na portalno područje
-
Stadij 2: Upala, fibroza, ili oboje, ograničeni na portalno i periportalno područje
-
Stadij 3: Premošćujuća fibroza
-
Stadij 4: Ciroza
Dijagnoza autoimunog kolangitisa postavlja se kada su AMA-e negativne u bolesnika koji bi inače bili dijagnosticirani s PBK.
Prognoza
PBK obično napreduje do terminalne faze bolesti 15 do 20 godina, iako je brzina razvoja bolesti različita. Bolest ne mora utjecati na kvalitetu života dugo godina. Bolesnici koji su u početku asimptomatični, obično razvijaju simptome kroz 2-7 godina, ali se simptomi ne moraju javiti niti nakon 10–15 godina. Jednom kad se simptomi razviju, očekivano trajanje života je 10 godina. Prediktori brzog napredovanja su sljedeći:
-
Brzo pogoršavanje simptoma
-
Uznapredovale histološke promjene
-
Starija dob bolesnika
-
Prisutnost edema
-
Prisutnost drugih autoimunih bolesti povezanih s PBK
-
Poremećene vrijednosti bilirubina, albumina, protrombinskog vremena, odnosno INR
Prognoza je loša kad nestane pruritus, smanje se ksantomi, dođe do razvoja žutice i do pada vrijednosti serumskog kolesterola.
Liječenje
-
Zaustavljanje daljnjeg oštećenja jetre i mijenjanje tijeka bolesti
-
Liječenje komplikacija (kronična kolestaza i zatajenje jetre)
-
U nekim slučajevima transplantacija jetre
Potrebno je prestati s konzumacijom alkohola i primjenom hepatotoksičnih lijekova. Ursodeoksikolna kiselina (15mg/kg per od 1x/dan) smanjuje oštećenje jetre, produžuje preživljenje i odgađa potrebu za transplantacijom jetre. Oko 20% bolesnika nemaju poboljšanje u biokemijskih parametrima nakon ≥ 4 mj; kod njih se vjerojatno radi o uznapredovaloj bolesti i takvi će bolesnici zahtijevati transplantaciju jetre kroz nekoliko godina. Obetikolična kiselina može se koristiti kod bolesnika koji nemaju adekvatan odgovor, ili ne podnose liječenje ursodeoksikolne kiseline. Ako bolesnici imaju uznapredovalu bolest jetre, obetikolična kiselina se treba koristiti s oprezom.
Kolestiramin u dozi od 6 do 8 g per os 2x/dan koristi se za liječenje svrbeža. Ovaj lijek se veže na žučne soli i prema tome može dovesti do malapsorpcije masti. Ako se kolestiramin uzima dugoročno, treba uzeti u obzir nadoknadu vitaminima topljivih u mastima. Kolestiramin može smanjiti apsorpciju ursodeoksikolne kiseline, prema tome ovi se lijekovi ne bi smjeli primjenjivati istodobno. Kolestiramin također može smanjiti apsorpciju raznih lijekova; ako bolesnik uzima bilo koji lijek na čiju apsorpciju bi mogao utjecati kolestiramin, potrebno ga je upozoriti da ne uzima navedeni lijek 3 sata prije ili poslije uzimanja kolestiramina.
Neki bolesnici s svrbežom mogu odgovoriti na liječenje ursodeoksikolnom kiselinom i ultraljubičastim svijetlom; drugi mogu probati s rifampinom ili antagonistom opioida kao što je naltrekson.
Bolesnike s malapsorpcijom masti zbog nedostatka žučnih soli treba liječiti nadoknadom vitamina A, D, E i K. Osteoporoza se liječi primjenom kalcija i nadoknadom vitaminom D u kombinaciji s vježbama s utezima, bisfosfonatima ili raloksifenom. U kasnijoj fazi bolesti, portalna hipertenzija ili komplikacije ciroze također zahtijevaju liječenje.
Transplantacija jetre daje odlične rezultate. Indikacija je dekompenzirana ciroza jetre (nekontrolirano krvarenje iz varikoziteta, refraktorni ascites, intraktabilni pruritus i hepatična encefalopatija). Stopa preživljenja nakon transplantacije jetre iznosi >90% nakon godine dana, >80% nakon 5 god. i >65% nakon 10 god. Povišene vrijednosti AMA-e perzistiraju i nakon transplantacije. PBK recidivira u 15% bolesnika u prvih nekoliko godina, te u > 30% u roku od 10 godina. Međutim, čini se da recidiv PBK-A nakon transplantacije jetre ima benigni tijek bolesti. Rijetko dolazi do ciroze.
Ključne poruke
-
PBK je kronična, progresivna kolestatska bolest jetre koja je uzrokovana autoimunom reakcijom na male žučne kanaliće, a javlja se gotovo isključivo kod žena u dobi između 35 i 70 godina.
-
PBK obično napreduje do terminalne faze bolesti za više od 15 do 20 god.
-
Važno je posumnjati na PBK kada bolesnici imaju neobjašnjivo povišene vrijednosti alkalne fosfataze i GGT-a uz minimalno poremećene vrijednosti aminotransferaza, a osobito ako uz to imaju simptome kolestaze (npr svrbež, osteoporoza, nedostatak vitamina D).
-
Potrebno je odrediti vrijednosti IgM-a i antimitiohondrijskih antitijela, kao i učiniti slikovnu obradu (kako bi se isključila ekstrahepatička bilijarna opstrukcija) i biopsiju jetre.
-
Važno je prekinuti upotrebu hepatotoksina (uključujući alkohol) i započeti s terapijom ursodeoksikolnom kiselinom koja može odgoditi potrebu za transplantacijom jetre.
-
Transplantacija je indicirana kod dekompenzirane bolesti jetre (nekontrolirano krvarenje iz varikoziteta, refraktorni ascites, intraktabilni svrbež, jetrena encefalopatija).