Po ulasku u sustavnu cirkulaciju, lijek se raspodjeljuje po tjelesnim tkivima. Raspodjela je općenito neujednačena zbog razlika u prokrvljenosti, razlika u vezanju u tkivima (npr. ovisno o količini masti), lokalnim vrijednostima pH te u propusnosti staničnih membrana.

Brzina ulaska lijeka u tkivo ovisi o prokrvljenosti, masi tkiva te o particijskim odnosima između krvi i tog tkiva. Distribucijska ravnoteža (kad je brzina ulaska jednaka brzini izlaska) između krvi i tkiva postiže se brže u bogato vaskulariziranim područjima, ali limitirajući čimbenik može biti difuzija kroz membrane. Nakon uspostave ravnoteže, koncentracije lijeka u tkivima i izvanstaničnoj tekućini ovise o plazmatskoj koncentraciji. Metabolizam i izlučivanje događaju se istodobno s raspodjelom, što cijeli proces čini dinamičnim i složenim.

Nakon što lijek uđe u tkiva, raspodjela lijeka u intersticijskoj tekućini ovisi prvenstveno o prokrvljenosti. U slabo prokrvljenim tkivima (npr. masnom i mišićnom tkivu) raspodjela je vrlo polagana, osobito ako tkivo ima visok afinitet za taj lijek.

(Vidjeti i Pregled farmakokinetike.)

Volumen raspodjele

Prividni volumen raspodjele (engl. volume of distribution, Vd) je teorijski volumen tekućine u kojoj bi trebala razrijediti ukupna doza primijenjenog lijeka kako bi se postigla ista koncentracija kao u plazmi. Naprimjer, ako se primijeni 1000 mg lijeka, a posljedična koncentracija plazmi je 10 mg/L, tada se čini da je je 1000 mg raspodijeljeno u 100 litara tekućine (doza/volumen = koncentracija, tj. 1000 mg / x L = 10 mg/ L; dakle x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L).

Volumen raspodjele nema veze sa stvarnim volumenom tijela ili s njegovim tekućinskim odjeljcima, već samo odražava raspodjelu lijeka po tijelu. Za lijekove koji se jako vežu u tkivima, vrlo malo lijeka ostaje u cirkulaciji; stoga je koncentracija u plazmi niska, a volumen raspodjele visok. Lijekovi koji ostaju u cirkulaciji imaju mali volumen raspodjele.

Volumen raspodjele je pokazatelj očekivane koncentracije u plazmi za primijenjenu dozu lijeka, ali pruža vrlo malo informacija o specifičnom načinu raspodjele. Svaki se lijek u tijelu raspodjeljuje na jedinstven način. Neki lijekovi raspodjeljuju se uglavnom u masno tkivo, neki ostaju u izvanstaničnoj tekućini, a neki se snažno vežu u specifičnim tkivima.

Mnogi se kiseli lijekovi (npr. varfarin, acetilsalicilna kiselina) snažno vežu za bjelančevine u plazme pa imaju mali prividni volumen raspodjele. Mnogi lužnati lijekovi (npr. amfetamin, petidin) intenzivno ulaze u tkiva pa imaju Vd koji je mnogo veći od volumena cijelog tijela.

Vezanje

Tkivna distribucija određenog lijeka ovisi o stupnju njegovog vezanja za bjelančevine plazme i o vezanju u tkivima. U krvotoku se lijekovi djelomično prenose kao slobodni (nevezani) lijek, a djelomično vezani za komponente krvi (npr. bjelančevine plazme, krvne stanice). Od bjelančevina plazme za vezanje lijekova najvažniji su albumini, α1–kiseli glikoprotein i lipoproteini. Kiseli lijekovi se obično opsežnije vežu na albumin; lužnati obično se opsežnije vežu na alfa-1 kiseli glikoprotein, lipoproteine ili oboje.

Samo je nevezani dio lijeka raspoloživ za pasivnu difuziju u ektravaskularno područje ili tkivo, gdje dolazi do farmakoloških učinaka. Koncentracija nevezanog lijeka u sustavnom krvotoku stoga određuje koncentraciju lijeka na mjestu djelovanja, a posljedično i djelotvornost.

Pri visokim koncentracijama lijeka, količina vezanog lijeka dostiže gornju granicu, što je definirano brojem dostupnih veznih mjesta. Zasićenost veznih mjesta je ključna za interakcije istiskivanja (vidjeti Interakcije lijek-receptor).

Lijekovi se vežu i na mnoge druge tvari, a ne samo na bjelančevine. Do vezanja obično dolazi kad se molekula lijeka spoji s nekom makromolekulom u vodenoj sredini, ali se može dogoditi i nakon raspodjele u masno tkivo. Kako je masno tkivo slabo prokrvljeno, uspostavljanje ravnoteže traje dugo, osobito ako je lijek jako lipofilan.

Nakupljanje lijekova u tkivima ili tjelesnim odjeljcima može produljiti učinak lijeka jer tkiva otpuštaju nakupljeni lijek kako mu koncentracija u plazmi opada. Naprimjer, tiopental je jako liposolubilan, brzo ulazi u mozak nakon jednokratne intravenske injekcije i ima izražen i brz anestetski učinak; učinak završava u roku od nekoliko minuta, kako se lijek preraspodjeljuje u slabije prokrvljeno masno tkivo. Potom se tiopental sporo otpušta iz masnih depoa, zadržavajući subanestetske razine u plazmi. Ove razine mogu postati značajne ako se doze tiopentala ponavljaju jer se velike količine lijeka pohranjuju u masnom tkivu. Pohrana u masno tkivo stoga u početku smanjuje trajanje učinka lijeka, ali ga nakon toga produljuje.

Neki se lijekovi nakupljaju unutar stanica jer se vežu na bjelančevine, fosfolipide ili nukleinske kiseline. Naprimjer, koncentracija klorokina u leukocitima i hepatocitima može biti nekoliko tisuća puta viša od koncentracije u plazmi. Lijek u stanici u ravnoteži je s onim u plazmi; kako se lijek eliminira iz organizma, tako se i stanični dio premješta u plazmu.

Krvno–moždana barijera

Lijekovi ulaze u središnji živčani sustav (SŽS) preko moždanih kapilara i cerebrospinalnog likvora (CSL). Iako mozak prima oko jedne šestine minutnog volumena srca, ulazak lijeka u moždano tkivo je ograničen zbog specifične propusnosti mozga. Iako neki liposolubilni lijekovi brzo ulaze u mozak (npr. tiopental), to nije slučaj s polarnim spojevima. Razlog leži u krvno-moždanoj barijeri, koju čine endotel moždanih kapilara i sloj astrocita. Endotelne stanice moždanih kapilara tu su čvršće međusobno povezane nego u većini drugih kapilarnih bazena, što usporava difuziju hidrosolubilnih lijekova. Astrocitni omotač sastoji od sloja glija stanica (astrocita) pored bazalne membrane kapilarnog endotela. Krvno-moždana barijera sa starenjem može postati propusnija, što omogućuje povećani prolaz spojeva u mozak.

Lijekovi mogu ući u CSL izravno kroz korioidni pleksus, odakle pasivno difundiraju iz CSL u moždano tkivo. Korioidni pleksus osim toga aktivno prenosi organske kiseline (npr. penicilin) iz CSL u krv.

Ulazak lijeka u CSL, slično kao u drugim tkivima, prvenstveno ovisi o vezanju za bjelančevine, o stupnju ionizacije te o lipidno/vodenom particijskom koeficijentu lijeka. Brzina ulaska u mozak manja je kod lijekova koji se opsežno vežu za bjelančevine i gotovo ne postoji za ionizirane oblike slabih kiselina i lužina. Budući da je SŽS jako dobro prokrvljen, brzina raspodjele lijeka ovisi najviše o propusnosti.