Zaostajanje u rastu upućuje na smanjen anabolizam ili povećan katabolizam i može nastati zbog smanjene dostupnosti supstrata za stvaranje energije (npr. u glikogenozama [GSD]) ili uslijed nedostatnog kalorijskog unosa ili unosa proteina (npr. u organskim acidemijama ili poremećajima ciklusa ureje).

Zaostajanje u razvoju može biti posljedica kroničnog nedostatka energije u mozgu (npr. poremećaji oksidacijske fosforilacije), smanjena opskrba supstratima za ne-enegetske potrebe mozga (npr. manjak uridin-5′-difosfat-galaktoze [UDP-galaktoze] u neliječenoj galaktozemiji), ili manjak pojedinih aminokiselina u mozgu (npr. manjak tirozina u fenilketonuriji).

Neuromuskularni simptomi poput konvulzija, mišićne slabosti, hipotonije, mioklonusa i mišićne boli te moždanog udara i kome mogu ukazivati na akutni manjak energije u mozgu (npr. hipoglikemične konvulzije kod GSD tipa I, moždani udari kod poremećaja mitohondrijske oksidativne fosforilacije) ili u mišićima (npr. mišićna slabost kod mišićnih oblika GSD–a). Neuromuskularni simptomi mogu također odražavati nakupljanje toksičnih metabolita u mozgu (npr. hiperamonijemična koma u poremećajima ciklusa ureje) ili raspadanje tkiva (npr. rabdomioliza i mioglobinurija u bolesnika s nedostatkom hidroksiacil dehidrogenaze dugih lanaca ili mišićnih oblika GSD–a).

Prirođene malformacije mozga mogu nastati zbog smanjene dostupnosti energije (primjerice, smanjeno stvaranje ATP-a uslijed nedostatne aktivnosti piruvat dehidrogenaze) ili manjka prekursora (primjerice, manjak kolesterola uslijed nedostatka 7-dehidrokolestrol reduktaze ili sindroma Smith-Lemli-Opitz) tijekom fetalnog razvoja.

Simptomi autonomnog živčanog sustava mogu nastati zbog hipoglikemije uzrokovane pojačanom potrošnjom ili smanjenim stvaranjem glukoze (npr. povraćanje, pojačano znojenje, bljedilo i tahikardija kod GSD–a ili nasljednog nepodnošenja fruktoze) ili uslijed metaboličke acidoze (npr. povraćanje i Kussmaulovo disanje u organskim acidemijama). Neki poremećaji uzrokuju oboje (npr. kod propionske acidemije nakupljanje acil–CoA inhibira glukoneogenezu što dovodi do hipoglikemije i metaboličke acidoze).

Nefiziološka žutica nakon novorođenačkog razdoblja obično odražava primarnu bolest jetre, no može biti uzrokovana i nasljednim metaboličkim bolestima (npr. neliječenom galaktozemijom, nasljednim nepodnošenjem fruktoze, tirozinemijom tipa I).

Neobičan miris tjelesnih tekućina odražava nakupljanje specifičnih metabolita (npr. “miris znojnih nogu” kod izovalerične acidemije, slatkasti miris u bolesti s mokraćom poput javorovog sirupa, mišji ili pljesnivi miris kod fenilketonurije, miris kuhanog kupusa kod tirozinemije).

Kod nekih bolesti, mokraća na zraku mijenja boju (npr. u tamno–smeđu u alkaptonuriji, tamno crveno–smeđu u porfiriji).

Organomegalija može nastati zbog nemogućnosti razgradnje supstrata i nakupljanja supstrata u stanicama organa (npr. hepatomegalija u jetrenim oblicima GSD–a i mnogim lizosomskim bolestima nakupljanja, kardiomegalija u GSD tipa II).

Promjene na očima uključuju očnu mrenu uslijed nedostatka galaktokinaze ili klasične galaktozemije i oftalmoplegiju i degeneraciju mrežnice kod poremećaja oksidacijske fosforilacije.

Kad se sumnja na nasljedni poremećaj metabolizma, obrada započinje s osvrtom rezultate novorođenačkog probira, te osnovnim testovima metaboličkog probira, koji obično uključuju sljedeće:

• glukoza

• elektroliti

• kompletna krvna slika i razmaz periferne krvi

• testovi funkcije jetre

• amonijak

• koncentracije aminokiselina u serumu

• analiza urina

• analiza organskih kiselina u urinu

Određivanje koncentracije glukoze će otkriti hipoglikemiju ili hiperglikemiju; rezultat je važno tumačiti u odnosu na vremenski odmak od zadnjeg obroka (npr. pojava hipoglikemija natašte u jetrenim glikogenozama).

Određivanjem elektrolita se može otkriti metabolička acidoza i izračunati anionski zjap. Metaboličku acidozu treba potvrditi određivanjem ABS-a (acidobaznog statusa). Acidoza bez anionskog zjapa nastaje kod prirođenih grešaka metabolizma koje dovode do oštećenja bubrežnih kanalića (npr. galaktozemije, tirozinemije tipa I). Acidoza s anionskim zjapom nastaje u nasljednim poremećajima metabolizma u kojima dolazi do nakupljanja titrabilnih kiselina, kao što su metilmalonska i propionska acidemija, a također može biti uzrokovana nakupljanjem mliječne kiseline (npr. kod manjka piruvat karboksilaze ili mitohondrijskim poremećajima oksidacijske fosforilacije). Kad je anionski zjap povećan, treba odrediti koncentracije laktata i piruvata. Prema povećanom omjeru laktat: piruvat se poremećaji oksidacijske fosforilacije mogu razlikovati od poremećaja metabolizma piruvata, kod kojih je omjer laktat:piruvat normalan.

KKS i razmaz periferne krvi mogu otkriti hemolizu uzrokovanu manjkom energije u eritrocitima ili poremećaje leukocita (npr. u nekim poremećajima pentoza fosfatnog puta i GSD tipa Ib) te citopeniju uzrokovanu nakupljanjem toksičnih metabolita (npr. neutropeniju kod propionske acidemije zbog nakupljanja propionil CoA).

Testovi funkcije jetre otkrivaju oštećenje ili disfunkciju hepatocita ili oboje (npr. u neliječenoj galaktozemiji, nasljednom nepodnošenju fruktoze ili tirozinemiji tipa I).

Koncentracije amonijaka su povišene u poremećajima ciklusa ureje, organskim acidemijama i poremećajima oksidacije masnih kiselina.

Analizom mokraće se otkriva ketonurija (prisutna je u nekim GSD i mnogim organskim acidemijama); odsutnost ketona u hipoglikemiji, s ili bez acidoze, može upućivati na poremećaje oksidacije masnih kiselina.

Više specifičnih testova može biti opravdano ukoliko ≥ 1 od prethodno opisanih orijentacijskih testova upućuje na naslijeđeni poremećaj metabolizma. Metaboliti ugljikohidrata, mukopolisaharidi, aminokiseline i organske kiseline se mogu mjeriti kromatografijom i spektrometrijom masa. Uz kvantitativnu analizu aminokiselina u plazmi treba učiniti i analizu profila acikarnitina u plazmi. Uz analizu organskih kiselina u urinu treba analizirati i profil acilglicina.

Nakon što rezultati orijentacijskih testova upute na neki poremećaj ili skupinu poremećaja, treba učiniti potvrdne testove koji obično uključuju sekvenciranje gena kako bi se detektirala jedna od stotina poznatih mutacija. Potvrdni testovi također mogu uključivati biopsije (npr. biopsiju jetre sa svrhom razlučivanja jetrenih oblika GSD-a od drugih poremećaja povezanih s hepatomegalijom, biopsiju mišića da se dokažu raščupana crvena vlakana koja upućuju na mitohondrijske miopatije) i mjerenje aktivnosti enzima (npr. u stanicama krvi ili fibroblastima za dijagnosticiranje lizosomskih bolesti nakupljanja).

Provokacijski testovi se izvode oprezno, kako bi se otkrili simptomi, znakovi ili mjerljivi biokemijski poremećaji koji se inače ne mogu otkriti. Potreba za izvođenjem ovih testova se smanjila s razvojem vrlo osjetljivih metoda za otkrivanje metabolita, no još se uvijek povremeno izvode. Primjeri uključuju testove gladovanja (npr. da se izazove hipoglikemija u jetrenim oblicima GSD-a); provokacijske testove (npr. opterećenje fruktozom da se potaknu simptomi u nasljednoj intoleranciji fruktoze, glukagonski test u jetrenim oblicima GSD-a [odsustvo porasta glukoze sugerira bolest]); i fiziološko opterećenje (npr. fizički napor da bi se potaknulo stvaranje mliječne kiseline i drugih poremećaja u mišićnim oblicima GSD-a). Provokacijski testovi često mogu biti opasni, tako da se moraju izvoditi u dobro kontroliranim uvjetima, s jasnim planom kako prekinuti moguće simptome i znakove.