Transplantacija jetre

Autor: Martin Hertl, MD, PhD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Daniel Victor Šimac, dr. med.

Transplantacija jetre je 2. najčešći oblik transplantacije solidnih organa. (Vidi također Pregled transplantacije.)

Indikacije za transplantaciju jetre uključuju

Za pacijente s hepatocelularnim karcinomom transplantacija je indicirana ukoliko je prisutan 1 tumor promjera < 5 cm ili do 3 tumora < 3 cm. Ovi kriteriji uz odsustvo zahvaćanja izvanhepatičnih i većih krvnih žila predstavljaju Milanske kriterije koji se koriste za procjenu prikladnosti transplantacije jetre za pacijente koji imaju cirozu i hepatocelularni karcinom. Za pacijente s metastazama u jetri transplantacija je indicirana samo za neuroendokrine tumore bez ekstrahepatičnog rasta nakon odstranjenja primarnog tumora.

Apsolutne kontraindikacije transplantacije jetre su

  • Povišen intrakranijski tlak (> 40 mm Hg) ili nizak tlaka cerebralne perfuzije (< 60 mm Hg) u pacijenata s fulminantnom hepatičnom nekrozom

  • Teška plućna hipertenzija (srednja plućni arterijski tlak > 50 mm Hg)

  • Sepsa

  • Uznapredovali ili metastatski hepatocelularni karcinom

Svako od ovih stanja vodi lošem ishodu tijekom ili nakon transplantacije.

Davatelji jetre

Gotovo sve donirane jetre potječu od podudarnih davatelja što se tiče veličine i ABO sustava u kojih je utvrđena moždana smrt (preminulih), s kucajućim srcem. Prospektivna tipizacija tkiva i HLA podudaranja nisu uvijek potrebna. ABO-nepodudarni transplantati jetre su uspješno transplantirani kod djece < 2 god; u starije djece i odraslih ti transplanti se ne koriste jer postoji veliki rizik od odbacivanja i oštećenja žučnih vodova (duktopenija) s kolestazom, što zahtijeva retransplantaciju.

Godišnje oko 250 transplantata potječe od živih davatelja koji mogu živjeti bez svog desnog režnja (kod transplantacije s odrasle na odraslu osobu) ili lateralnog segmenta lijevog režnja (kod transplantacije s odrasle osobe na dijete). Prednosti žive donacije za primatelja uključuju kraće vrijeme čekanja, kraće vrijeme hladne ishemije eksplantiranog organa, uglavnom zato što se transplantacija može planirati optimalno stanju pacijenta. Mane za davatelje uključuju rizik smrtnosti od 1/600 do 700 (u usporedbi na 1/3300 kod transplantacije bubrega sa živog davatelja) i komplikacije (naročito curenje žuči) kod četvrtine davatelja. Kliničari moraju uložiti sav trud kako bi se spriječile psihološke prisile davatelja.

Nekad jetra dolazi od preminulih davatelja gdje srce ne kuca (tzv. davatelji koji doniraju nakon kardijalne smrti [DCD, prema engl. donation after cardiac death]), ali u takvim slučajevima, komplikacije žučovoda se mogu razviti kod do jedne trećine primatelja jer je jetra bila oštećena ishemijom prije donacije.

Čimbenici rizika odbacivanja presatka kod davatelja (živog ili mrtvog) uključuju

  • Dob > 50

  • Steatoza jetre

  • Povišeni jetreni enzimi, bilirubin ili oboje

  • Produljen boravak u jedinici intenzivne njege

  • Hipotenzija koja zahtijeva vazopresore

  • Hipernatremija

  • Moguća transplantacija od ženskog davatelja muškom primatelju

Obzirom da postoji nesrazmjer između ponude i potražnje koja je najveća za jetrene transplantate (i koja se povećava zbog rastuće prevalencije ciroze inducirane hepatitisom) sve se više koriste jetre davatelja > 50 godina, jetre s dužim vremenom hladne ishemije, one s masnom infiltracijom te one s virusnim hepatitisom (za transplantaciju u primatelja s cirozom induciranom virusnom hepatitisom).

Dodatne tehnike za povećanje ponude uključuju

  • Podijeljena transplantacija jetre: Jetra pokojnog davatelja se podijeli u desni i lijevi režanj ili desni režanj i lijevi lateralni segment (učinjeno in ili ex situ) i daje se u 2 primatelja

  • Domino transplantacija: Povremeno, jetre pokojnih davatelja se daju primatelju s infiltrativnom bolesti (npr. amiloidoza), a eksplantirano oboljela jetra se daje starijem primatelju koji može imati koristi od bolesne jetre, ali se ne očekuje da će živjeti dovoljno dugo da iskusi štetne učinke transplantacijske disfunkcije.

Unatoč navedenim inovacijama, velik broj pacijenata umire čekajući transplantaciju. Uređaj koji potpomaže jetre (izvantjelesna perfuzija suspenzije kultiviranih hepatocita ili besmrtnih staničnih linija hepatoma) se primjenjuje u nekim centrima da se pacijenti održavaju na životu dok se ne pronađe jetra ili dok se ne razriješi akutna disfunkcija.

Raspodjela organa

Glede raspodjele dostupnih organa, pacijentima na nacionalnoj listi čekanja se pripisuje prognostička bodovna ljestvica koja se računa na temelju vrijednosti kreatinina, bilirubina i INR–a (koristeći Model za završnu fazu bolesti jetre, prema engl. Model for End-Stage Liver Disease [MELD] za odrasle) te dobi, zatim vrijednosti serumskog albumina, bilirubina, INR–a i mjere zaostajanja u rastu (koristeći model za Pedijatrijsku završnu fazu jetrene bolesti, prema engl. Pediatric End-Stage Liver Disease [PELD] za djecu). MELD i PELD su formule koje se koriste za izračunavanje vjerojatnosti umiranja pacijenta od bolesti jetre dok čekaju na transplantaciju jetre. MELDNa je sličan, ali uključuje razinu natrija u izračunu. Pacijenti koji imaju veću vjerojatnost umiranja dobivaju veći prioritet na listi za organe od podudarnih davatelja. Za pacijenata s hepatocelularnim karcinomom izračun odražava rizik mortaliteta na temelju veličine tumora i vremenu čekanja.

Postupak

Jetre pokojnih davatelja se uklanjaju nakon što se eksplorativnom laparotomijom potvrdi nepostojanje intraabdominalne bolesti koja bi onemogućila transplantaciju. Kod živih davatelja se izvodi lobarna i segmentalna resekcija.

Eksplantirane jetre se perfurziraju i pohranjuju u hladnoj prezervacijskoj otopini do 18 sata prije transplantacije; učestalost nefunkcije presatka i ozljede žući ishemijskog tipa se povećava s produljenim skladištenjem.

Hepatektomija primatelja je najzahtjevniji dio postupka jer se često izvodi u pacijenata s portalnom hipertenzijom i poremećajem koagulacije. Intraoperativni gubitak krvi može iznositi > 100 jedinica, ali se uporabom uređaja za čuvanje stanica (prema engl. cell saver machine) i uređajima autotransfuzije može smanjiti potrebu alogeneične transfuzije na 5–10 jedinica u prosjeku. Nakon hepatektomije, suprahepatična šuplja vena presatka davatelja se anastomozira na šuplju venu primatelja na način 'kraj na bok' (“piggy–back” tehnika). Potom se anastomoziraju portalne vene, hepatalne arterije i žučni vodovi davatelja i primatelja. Primjenom ove tehnike nije potrebna pumpa zaobilaznice (prema engl. bypass pump) kojom bi se portalna venska krv preusmjerivala u sistemsku vensku cirkulaciju. Heterotopnom smještanom jetre (ne na svom uobičajenom mjestu) dobiva se dodatna jetra i prevladavaju određene tehničke poteškoće, ali ishodi su razočaravajući te je zahvat još uvijek samo eksperimentalan.

Režimi imunosupresije variraju (vidi tablicu Imunosupresivi koji se koriste za liječenje odbacivanja transplantata) Obično se na dan transplantacije daju monoklonska protutijela protiv IL–2 receptora, zajedno s inhibitorom kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima. Osim u pacijenata s autoimunim hepatitisom, kortikosteroidi se mogu postupno smanjivati u tjednima koji slijede te se često ukinu nakon 3–4 mj. U usporedbi s transplantacijama drugih solidnih organa, transplantacija jetre zahtijeva najniže doze imunosupresiva.

Komplikacije

(Vidi također Posttransplantacijske komplikacije)

Odbacivanje

Jetreni alografti se odbacuju manje agresivno od ostalih organskih alografta iz nepoznatog razloga; hiperakutno odbacivanje se dogodi rjeđe nego što bi se očekivalo u pacijenata prethodno senzitiziranih na HLA ili ABO antigene, te imunosupresive se često mogu relativno brzo smanjivati, a potom i potpuno ukinuti. Većina epizoda akutnog odbacivanja je blaga i samoograničavajuća, javlja se u prvih 3–6 mj i ne utječe na preživljenje presatka.

Čimbenici rizika za odbacivanje uključuju

  • Mlađa dob primatelja

  • Starija dob davatelja

  • Veća HLA neusklađenost

  • Dulje vrijeme hladne ishemije

  • Autoimuni poremećaji

Lošiji nutritivni status (npr. kod alkoholičara) izgleda da djeluje protektivno.

Simptomi i znakovi odbacivanja ovise o vrsti reakcije (vidi tablicu Manifestacije odbacivanja transplantat jetre prema kategorijama). Simptomi akutnog odbacivanja pojavljuju se u oko 50% pacijenata; simptomi kroničnog odbacivanja pojavljuju se u < 2%.

Manifestacije odbacivanja presatka jetre prema kategorijama

Kategorija odbijanja

Manifestacije

GGT = gama-glutamil transpeptidaza

Hiperakutno

Vrućica, jako povišeni rezultati testova funkcije jetre (AST, bilirubin), koagulopatija

Ubrzano

Vrućica, koagulopatija, jako povišeni rezultati testova funkcije jetre (AST, bilirubin), ascites

Akutno

Anoreksija, bol, vrućica, žutica, svijetlo (kao glina) obojene stolice, tamni urin, jako povišeni rezultati testova funkcije jetre (AST, bilirubin)

Kronično

Žutica, sindrom nestajućeg žučovoda (s povišenim bilirubinom, alkalnom fosfatazom i GGT), malo povišeni rezultati testova funkcije jetre (AST, bilirubin), ascites

Diferencijalna dijagnoza akutnog odbacivanja uključuje virusni hepatitis (npr. infekcija citomegalovirusom ili Epstein–Barrovim virusom; povratni hepatitis B, C ili oba), toksičnost inhibitora kalcineurina i kolestaza. Ukoliko dijagnoza odbacivanja nije klinički jasna može se potvrditi perkutanom iglenom biopsijom.

Sumnja na odbacivanje se liječi s IV kortikosteroidima; antitimocitni globulin je opcija kada su kortikosteroidi nedjelotvorni (u 10 do 20%). Kod odbacivanja otpornog na imunosupresive može se pokušati retransplantacija.

Recidiv hepatitisa nakon transplantacije

Imunosupresija je uzrok recidiva virusnog hepatitisa u pacijenata koji su prije transplantacije imali cirozu induciranu virusnim hepatitisom. Hepatitis C se vrati u gotovo svih pacijenta; obično su viremija i infekcija klinički mirne, ali mogu uzrokovati aktivni hepatitis i cirozu.

Čimbenici rizika za klinički značajne reinfekcije mogu biti povezani sa

  • Primateljem: npr. starija dob, tip HLA i hepatocelularni karcinom

  • Davateljem: npr. starija dob, masna infiltracija, produljeno vrijeme ishemije i živi davatelj

  • Virusom: visoka količina virusa, genotip 1B, izostanak odgovora na interferon

  • Događajem nakon postupka: imunosupresivna doze, akutno odbacivanje liječeno kortikosteroidima i infekcije citomegalovirusom

Novije antivirusne terapije (npr. telaprevir) su transformirale liječenje pacijenata s cirozom povezanom s hepatitisom C. Organi davatelja od pacijenata s infekcijom virusom hepatitisa C sve se više koriste između ostalog i zato što je veći dio američke populacije ovisan o opioidima te i tako koristi kontaminirane igle. Ishodi su bili izvrsni. Stopa izlječenja hepatitisa C je blizu 100%, a liječenje nakon uspješne transplantacije jetre kod imunosuprimiranih pacijenata jednako je učinkovito. Hepatitis B se vrati kod svih pacijenata, ali se uspješno kontrolira s antivirusnim lijekovima; izgleda da koinfekcija hepatitisom D djeluje kao zaštita od recidiva.

Druge komplikacije

Rane komplikacije (unutar 2 mj) od transplantacije jetre uključuju

  • Primarna nefunkcija u 1 do 5%

  • Bilijarna disfunkcija (npr. ishemijske anastomotske strikture, curenje žući, opstrukcije vodova, curenje oko mjesta T-cijevi) u 15 do 20%

  • Tromboza portalnih vena u < 5%

  • Tromboza hepatične arterije u 3 do 5% (osobito kod male djece ili primatelja podijeljenih presadaka)

  • Gljivična aneurizma hepatične arterije ili pseudoaneurizma i ruptura jetrene arterije

Tipično, simptomi i znakovi ranih komplikacija uključuju vrućicu, hipotenziju i abnormalni rezultati testova funkcije jetre.

Najčešće kasne komplikacije su

  • Strikture intrahepatičnih žučnih vodova ili u području anastomoze koji uzrokuju simptome kolestaze i kolangitisa.

Nakon transplantacije jetre presatkom pokojnog davatelja, strikture su osobito česte, javljaju se u oko četvrtine do trećine primatelja. Strikture se mogu ponekad zbrinuti endoskopski ili perkutanom transhepatalnom kolangiografskom dilatacijom, postavljanjem stenta (potpornika) ili oboje, ali često u konačnici zahtijevaju retransplantacija.

Prognoza

Na 1. god nakon transplantacije jetre stope preživljenja su

  • Presadci živog davatelja: 90% (pacijenata) i 82% (presadaka)

  • Presadci pokojnog davatelja: 90,5% (pacijenata) i 85% (presadaka)

Ukupne stope preživljavanja su

  • Na 3 god: 79% (pacijenata) i 72% (presadaka)

  • Na 5 god: 73% (pacijenata) i 65% (presadaka)

Preživljenje je bolje kod kroničnog nego akutnog zatajenja jetre. Smrt nakon 1. god. obično se može pripisati ponavljajućem poremećaju (npr. karcinom, nealkoholni steatohepatitis [NASH]), a ne od posttransplantacijskih komplikacija.

Ponovna infekcija hepatitisom C prije je dovodila do ciroze u 15 do 30% pacijenata do 5. god., ali nove antivirusne terapije su učinile to rijetkom pojavom. Čak i rani posttransplantacijski kolestatski hepatitis C se može lako preokrenuti antivirusnim lijekovima. Hepatični poremećaji s autoimunom komponentom (npr. primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući kolangitis, autoimuni hepatitis) se vrate u 20 do 30% pacijenata do 5. god.

Politika privatnosti