Lupusni nefritis je glomerulonefritis uzrokovan sistemskim eritemskim lupusom (SLE). Klinički nalazi uključuju hematuriju, proteinuriju nefrotskog raspona i, u uznapredovalim stadijima, azotemiju. Dijagnoza se temelji na biopsiji bubrega. Liječenje je usmjereno na osnovni poremećaj i obično uključuje kortikosteroide te citotoksične ili druge imunosupresivne lijekove.
Lupus nefritis se dijagnosticira u oko 50% bolesnika sa SLE-om i obično se razvija u prvoj godini od dijagnoze. Međutim, ukupna incidencija iznosi vjerojatno > 90%, jer biopsija bubrega kod bolesnika sa sumnjom na SLE bez kliničkih dokaza bubrežne bolesti također pokazuje promjene karakteristične za glomerulonefritis (GN).
Patofiziologija
Patofiziologija uključuje odlaganje imunih kompleksa s razvojem glomerulonefritisa. Imuni kompleksi se sastoje od
Karakteristični su subendotelni, intramembranski, subepitelni ili mezangijski depoziti. Pri taloženju imunih kompleksa imunofluorescentno bojenje je pozitivno na komplement te na IgG, IgA i IgM u različitim omjerima. Epitelne stanice mogu proliferirati, stvarajući polumjesece.
Klasifikacija lupusnog nefritisa temelji se na histološkim nalazima (vidi tablicu Klasifikacija lupusnog nefritisa).
Nefropatija u sklopu antifosfolipidnog sindroma
Ovaj sindrom može se pojaviti s lupusnim nefritisom ili bez njega, a javlja se u do jedne trećine bolesnika sa SLE-om. U 30 do 50% slučajeva, sindrom se javlja u odsustvu bilo kojeg drugog autoimunog procesa. U sindromu antifosfolipidnih protutijela cirkulirajući lupus antikoagulans uzrokuje mikrotrombe, oštećenje endotela i dovodi do ishemične atrofije kore bubrega. Nefropatija u sklopu antifosfolipidnog sindroma znatno povećava rizik hipertenzije i bubrežne insuficijencije, odnosno zatajenja bubrega, u usporedbi s izoliranim lupusnim nefritisom.
Simptomi i znakovi
Najizraženiji simptomi i znakovi su oni karakteristični za SLE; pacijenti koji se prezentiraju s bubrežnom bolešću mogu imati edeme, pjenušavu mokraću, hipertenziju ili kombinaciju tih simptoma.
Klasifikacija lupusnog nefritisa
|
Razred
|
Opis
|
Histološki nalazi*
|
Klinički nalazi
|
Bubrežna prognoza
|
|
* Korištenjem svjetlosne mikroskopije.
|
|
† Najčešći oblik.
|
|
I
|
Minimalni mezangijski
|
Normalni (iako su imuni kompleksi ponekad vidljivi pomoću imunofluorescencije ili elektronske mikroskopije)
|
Nisu prisutni
|
Izvrsna
|
|
II
|
Mezangijski proliferativni
|
Imuni kompleksi samo u mezangiju, povećan broj stanica u području mezangija
|
Moguća je mikroskopska hematurija, proteinurija, ili oboje
|
Izvrsna
|
|
III
|
Fokalni proliferativni
|
Umnažanje stanica unutar i izvan kapilara uz prisutnu upalu u < 50% glomerula, obično samo u nekim segmentima glomerula
|
Obično hematurija i proteinurija
Moguće je prisustvo hipertenzije, nefrotskog sindroma te povišenog serumskog kreatinina
|
Varijabilna
|
|
IV
|
Difuzni proliferativni†
|
Umnažanje stanica unutar i izvan kapilara uz prisutnu upalu u > 50% glomerula
|
Obično hematurija i proteinurija
Često hipertenzija, nefrotski sindrom, i povišeni serumski kreatinin
|
Varijabilna
|
|
V
|
Membranski
|
Zadebljanje glomerularne bazalne membrane sa subepitelnim i intramembranskim taloženjem imunih kompleksa
|
Obično nefrotski sindrom
Ponekad mikroskopska hematurija ili hipertenzija
Kreatinin u serumu je najčešće normalan ili blago povišen
|
Slabije definirana
|
|
VI
|
Sklerozirajući
|
Skleroza u > 90% glomerularnih kapilara
|
Bland urinary sediment and end-stage renal disease or slowly increasing serum creatinine
|
Loša
|
Dijagnoza
Na dijagnozu se posumnja kod svih pacijenata sa SLE-om, posebice kod onih s proteinurijom, mikroskopskom hematurijom, eritrocitnim cilindrima u urinu ili hipertenzijom. Sumnja na tu dijagnozu se postavlja i u bolesnika s neobjašnjivom hipertenzijom, povišenim razinama kreatinina u serumu ili abnormalnostima u nalazu urina, čija klinička slika upućuje na SLE.
Čini se analiza urina i određuje se razina kreatinina u serumu.
Ako bilo koji od ta dva nalaza nije u granicama normale, obično se učini biopsija bubrega kako bi se potvrdila dijagnoza i histološki klasificirao poremećaj. Histološka klasifikacija pomaže odrediti prognozu i način liječenja.
Neki histološki podtipovi slični su drugim glomerulopatijama; na primjer, membranski lupusni nefritis histološki je sličan idiopatskoj membranskoj nefropatiji dok je difuzni proliferativni lupusni nefritis histološki sličan tipu I membranoproliferativnog glomerulonefritisa. Preklapanje između tih kategorija je znatno, te bolesnici mogu napredovati iz jednog razreda u drugi.
Lupusni nefritisLupusni nefritis—Mezangijski proliferativni (razred II)
Gornja slika prikazuje taloženje IgM molekula u mezangiju (imunofluorescencija s anti-IgM, originalno povećanje ×400). Na donjoj slici, transmisijskom elektronskom mikroskopijom prikazani su mezangijski gusti depoziti imunih kompleksa i retikularne strukture unutar citoplazme endotelnih stanica.(×8000).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Lupusni nefritis—Fokalni proliferativni (razred III)
Fokalni proliferativni lupusni nefritis karakteriziran je umnažanjem stanica unutar kapilara koje je uzrokovano taloženjem imunih kompleksa, a zahvaća < 50% glomerula u uzorku biopsije.
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Lupusni nefritis—Difuzni proliferativni (razred IV)
Difuzni proliferativni lupusni nefritis karakteriziran je umnažanjem stanica unutar kapilara koje je uzrokovano taloženjem imunih kompleksa, a zahvaća > 50% glomerula u uzorku biopsije.
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Lupusni nefritis—Membranski (razred V)
Difuzne rupe, mali šiljci i blago širenje mezangija s malim područjima ružičastog bojenja ukazuju na taloženje imunih kompleksa u mezangiju (Jones silver bojenje, ×400).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Redovito treba pratiti bubrežnu funkciju i aktivnost SLE. Porast kreatinina upućuje na pogoršanje bubrežne funkcije, dok snižavanje razine komplementa u serumu ili porast titra anti–DNA protutijela ukazuje na povećanu aktivnost bolesti.
Prognoza
Razred nefritisa utječe na bubrežnu prognozu (vidi tablicu Klasifikacija lupusnog nefritisa), kao i ostale histološke značajke utvrđene biopsijom bubrega. Uzorci dobiveni biopsijom bubrega semikvantitativno se procjenjuju pomoću indeksa kroniciteta i indeksa aktivnosti.
Bolesnci crne rase s lupus nefritisom imaju veći rizik od progresije u završni stadij bubrežne bolesti.
Pacijenti s lupusnim nefritisom izloženi su visokom riziku od zloćudnih bolesti, prvenstveno B-staničnih limfoma. Rizik od aterosklerotskih komplikacija (npr. koronarne bolesti arterija, ishemijskog moždanog udara) također je visok zbog čestog vaskulitisa, hipertenzije, dislipidemije i primjene kortikosteroida.
Liječenje
Inhibicija angiotenzina kod hipertenzije ili proteinurije
Ciklofosfamid i prednizon za aktivni, potencijalno reverzibilni nefritis
Transplantacija bubrega za bolesnike sa završnim stupnjem bubrežne bolesti
Inhibicija angiotenzina ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB) indicirana je za pacijente čak i s blagom hipertenzijom (npr. krvni tlak > 130/80 mm Hg) ili proteinurijom. Isto tako, dislipidemiju i faktore rizika za aterosklerozu treba agresivno liječiti.
Imunosupresija
Liječenje je toksično i stoga je rezervirano za nefritis koji ima sljedeće karakteristike:
Aktivnost se procjenjuje na temelju indeksa aktivnosti, kao i kliničkih kriterija (npr. sedimenta urina, povećanja proteinurije, porasta serumskog kreatinina). Mnogi stručnjaci vjeruju da blagi do umjereni procijenjeni kronicitet, koji upućuje na reverzibilnost promjena, treba potaknuti na agresivnije liječenje, za razliku od uznapredovalih kroničnih promjena. Nefritisi s potencijalom za lošiju prognozu ali i reverzibilnost obično su razreda III ili IV, dok za sada nije razjašnjeno je li kod razreda V opravdano agresivno liječenje.
Indeks aktivnosti opisuje stupanj upale. Rezultat se temelji na staničnoj proliferaciji, fibrinoidnoj nekrozi, staničnim polumjesecima, hijalinim trombima, lezijama poput žičane petlje, glomerularnom infiltracijom leukocitima i infiltracijom intersticija mononuklearima. Rezultat procjene aktivnosti koristi se za utvrđivanje prisustva aktivnog nefritisa, a manje je koristan za procjenu budućeg napredovanja bolesti.
Indeks kroniciteta opisuje stupanj prisutnih ožiljaka. Temelji se na prisutnosti glomerularne skleroze, fibroznih polumjeseca, tubularne atrofije i intersticijske fibroze. Indeks kroniciteta predviđa napredovanje lupusnog nefritisa do bubrežnog zatajivanja. Blagi do umjereni rezultat kroniciteta upućuje na barem djelomično reverzibilnu bolest, dok teže kronične promjene mogu ukazivati na ireverzibilnu bolest.
Liječenje proliferativnog lupusnog nefritisa obično uključuje citotoksične lijekove, kortikosteroide, a ponekad i druge imunosupresive.
Jedan od indukcijskih režima uključuje ciklofosfamid, koji se obično daje intravenskim bolusima (mjesečno do 6 mjeseci), počevši od 0,75 g/m2 u fiziološkoj otopini tijekom 30 do 60 minuta i, pod uvjetom da je broj leukocita > 3000/microL, povećava se do maksimalno 1 g/m2. Oralna ili intravenska primjena tekućine u svrhu stvaranja brzog protoka urina smanjuje toksičnost ciklofosfamida za mokraćni mjehur, kao i mesna (vidi tablicu Protokoli intravenskog ciklofosfamida za sistemski eritemski lupus).
Drugi indukcijski režim koristi mikofenolat mofetil s ciljanom dozom od 3 g/dan. Prednizon se također započinje u dozi od 60 do 80 mg oralno jednom dnevno i smanjuje prema odgovoru na 20 do 25 mg svaki drugi dan tijekom 6 do 12 mjeseci. Doza prednizona određuje se prema izvanbubrežnim manifestacijama i broju relapsa. Relapsi se obično liječe povećanjem doze prednizona. Oba režima indukcije jednako su učinkovita, iako može biti manje sistemske toksičnosti s mikofenolatom mofetilom nego s ciklofosfamidom.
Mnogi stručnjaci zamjenjuju toksičnije režime održavanja s ciklofosfamidom (nakon indukcije sa 6 ili 7 mjesečnih IV doza) protokolima s mikofenolat mofetilom 500 mg do 1 g oralno dva puta dnevno ili, kao drugu opciju, azatioprinom 2 mg/kg oralno jednom dnevno (maksimalno 150 do 200 mg/dan). Klorambucil, ciklosporin i takrolimus su također korišteni, no njihova relativna učinkovitost nije razjašnjena. Nastavlja se s niskom dozom prednizona (0,05– 0,20 mg PO 1×/dan) koja se titrira prema aktivnosti bolesti. Terapija održavanja se provodi tijekom najmanje 1 godine.
Drugi oblici liječenja:
Antikoagulacijsko liječenje je u teoriji korisno za bolesnike s nefropatijom povezanom s antifosfolipidnim sindromom, no korist takvog liječenja nije utvrđena.
Transplantacija bubrega je opcija za pacijente sa završnim stupnjem bubrežne bolesti uslijed lupusnog nefritisa. Povrat bolesti u transplantirani bubreg je rijedak (< 5%), ali rizik može biti povećan kod osoba crne rase, žena i mlađih bolesnika.
Ključne točke
Nefritis se javlja u vjerojatno > 90% bolesnika sa SLE-om, iako se klinički ispoljava u samo 50% slučajeva
Treba učiniti analizu urina i mjerenje serumskog kreatinina u svih bolesnika s lupusom, te napraviti biopsiju bubrega ako se nađu neobjašnjiva odstupanja.
Treba započeti s inhibicijom angiotenzina čak i u blagoj hipertenziji te treba agresivno liječiti rizične faktore ateroskleroze.
Treba liječiti aktivni i potencijalno reverzibilni nefritis kortikosteroidima uz ciklofosfamid i/ili mikofenolat mofetil.