Melanom

Autor: Gregory L. Wells, MD
Urednica sekcije: akademkinja prof. dr. sc. Mirna Šitum, dr. med.
Prijevod: Nika Franceschi, dr. med.

Maligni melanom nastaje iz melanocita u pigmentiranom području (koža, sluznice, oči ili CNS). Pojava metastaza korelira s dubinom invazije u dermis. Prognoza je loša kod proširene bolesti. Dijagnoza se postavlja biopsijom. Kod operabilnih tumora uvijek se izvodi široka ekscizija. Metastatska bolest zahtijeva sistemsku terapiju, međutim teško je postići izlječenje.

(Vidi također Pregled raka kože.)

U SAD-u je 2016. godine otkriveno ~76,380 novih slučajeva melanoma, uzrokujući ~10,130 smrtnih slučajeva. Rizik oboljenja od melanoma tijekom života je oko 1 do 2%. Incidencija je posljednjih 8 god. stabilna (do tada se povećavala brže nego kod ijednog drugog zloćudnog tumora). Melanom čini <5% svih karcinoma kože dijagnosticiranih u SAD-u, ali uzrokuje većinu smrtnih slučajeva. U prosjeku, jedna osoba u SAD-u umre od melanoma svakih sat vremena.

Melanomi se osim na koži pojavljuju i na sluznici usne šupljine, spolovila, u području rektuma i na spojnici oka. Melanomi se također mogu razviti u žilnici oka, moždanim ovojnicama (pia ili arachnoidea mater) i ležištu nokta. Razlikuju se po veličini, obliku, boji (obično su pigmentirani), sklonosti invaziji i metastaziranju. Melanom metastazira putem limfnih i krvnih žila. Lokalne metastaze nastaju stvaranjem satelitskih papula ili čvorova u blizini primarnog melanoma, mogu ali i ne moraju biti pigmentirane. Može doći do razvoja metastaza na koži i unutarnjim organima, a ponekad se metastatski čvorovi ili povećani limfni čvorovi otkriju prije primarnog melanoma.

Etiologija

Faktori rizika za melanom uključuju

  • izlaganje suncu, osobito opetovane sunčane opekline s mjehurima

  • opetovana izlaganja ultraljubičastom A (UVA) zračenju ili psoralen + UVA (PUVA) terapiji

  • nemelanomski tumori kože

  • obiteljska i osobna anamneza

  • svijetla put, pjege

  • atipični madeži, osobito > 5

  • povećan broj melanocitnih nevusa (osobito > 20, ovisno o obiteljskoj anamnezi)

  • imunosupresija

  • nastanak lentigo maligna

  • prirođeni melanocitni nevus > 20 cm (gigantski kongenitalni nevusi)

  • sindrom atipičnih madeža (sindrom displastičnih nevusa)

  • obiteljski sindrom atipičnih madež-melanoma

Bolesnici s pozitivnom osobnom anamnezom melanoma imaju povećan rizik za razvoj dodatnih melanoma. Osobe s jednim ili više rođaka u 1. koljenu koji u anamnezi imaju melanom imaju veći rizik za razvoj melanoma (i do 6 ili 8 puta) od onih bez opterećene obiteljske anamneze.

Sindrom atipičnih madeža je prisutnost > 50 madeža, od kojih je najmanje jedan atipičan i najmanje jedan promjera > 8 mm.

Obiteljski sindrom atipičnih madež-melanoma jest pojava više atipičnih madeža i melanoma u ≥ 2 rođaka u 1. koljenu; ti pojedinci imaju značajno povećan rizik za razvoj melanoma (25 puta).

Melanom je rijedak kod ljudi s tamnijom bojom kože; ako se razvije, češće zahvaća ležište nokta, dlanove i tabane.

Oko 30% melanoma razvije se iz pigmentiranih madeža (pola iz tipičnih i pola iz atipičnih madeža), dok gotovo svi ostali nastaju iz melanocita u normalnoj koži. Atipični madeži (displastični nevusi) mogu biti prekursori melanoma. Melanomi u djetinjstvu (koji su vrlo rijetki) gotovo uvijek nastaju u moždanim ovojnicama ili iz velikih pigmentiranih madeža (gigantski kongenitalni nevusi) koji postoje od rođenja. Premda se melanomi javljaju u trudnoći, sama trudnoća ne povećava vjerojatnost pretvorbe madeža u melanom. Madeži tijekom trudnoće često mijenjaju veličinu i jednolično potamne. Međutim, potrebno je pažljivo tražiti znakove zloćudne preobrazbe:

  • promjena veličine

  • promjena oblika, uključujući nepravilne ili nejasne rubove

  • nepravilna promjena boje, osobito širenje crvene, bijele i plave pigmentacije na okolnu normalnu kožu

  • promjena površine ili konzistencije

  • znakovi upale okolne kože, uz moguće krvarenje, ulceraciju, svrbež ili osjetljivost

Povećanje, tamnjenje, pojava ulceracije ili krvarenja obično ukazuju na širenje melanoma duboko u kožu. Bolesnike s povećanim rizikom za razvoj melanoma treba podučiti samopregledu kako bi uočili promjene na postojećim madežima i prepoznali osobine koje ukazuju na melanom (vidi Dijagnoza).

Klasifikacija

Postoje 4 glavna oblika melanoma i nekoliko rjeđih.

Površinsko šireći melanom

Ovaj oblik čini oko 70% svih melanoma. Tipično je asimptomatski, najčešće se pojavljuje na nogama u žena te na prsima u muškaraca. Promjena je obično u obliku plaka s nepravilnim, izdignutim, induriranim svijetlosmeđim ili smeđim područjima na kojima se često nalaze crvene, bijele, crne ili plave mrlje ili mali, ponekad izbočeni, plavo-crni čvorići. Na rubovima se mogu opaziti mala udubljenja uz povećanje ili promjenu boje lezije. U histološkoj slici atipični melanociti karakteristično prodiru u epidermis i dermis. Ovaj oblik melanoma najčešće posjeduje V600 mutaciju BRAF gena.

Nodularni melanom

Nodularni melanom čini 10 do 15% svih melanoma. Može se pojaviti bilo gdje na tijelu u obliku tamne, izbočene papule ili plaka čija je boja od biserne do sive i crne. Promjena ponekad sadrži malo pigmenta ili ga uopće ne sadrži, a može izgledati i kao krvožilni tumor. Nodularni melanom je većinom asimptomatski, osim u slučaju ulceracije, no bolesnici se obično javljaju jer se promjena brzo povećava.

Lentigo maligna melanom

Ovaj oblik čini 5% svih melanoma. Obično se javlja u starijih bolesnika. Nastaje iz lentigo maligna (Hutchinsonove mrlje ili malignog melanoma in situ—svijetlosmeđa ili smeđa makula). Pojavljuje se na licu ili drugim područjima izloženim suncu kao asimptomatska plosnata svijetlosmeđa do smeđa, nepravilna makula ili mrlja s crnim ili tamnosmeđim točkicama nepravilno raspoređenim na površini. Kod lentigo maligna i normalni i zloćudni melanociti ograničeni su na epidermis. Kad maligni melanociti prodru u dermis, promjena se naziva lentigo maligna melanom te može metastazirati. Ovaj oblik melanoma najčešće posjeduje mutacije u C-kit genu.

Akralni lentiginozni melanom

Akralni lentiginozni melanom čini svega 2 do 10% svih melanoma. Incidencija je vjerojatno ista bez obzira na boju kože. Ipak, obzirom da ljudi s tamnijom bojom kože rijetko razviju druge oblike melanoma, ovaj oblik je u njih najčešći. Nastaje na koži tabana, dlanova ili ispod nokta, a pokazuje karakterističnu histološku sliku nalik lentigo maligna melanomu. Ovaj oblik melanoma najčešće posjeduje mutacije u C-kit genu.

Amelanotični melanom

Amelanotični melanom je oblik melanoma koji ne proizvodi pigment. Može biti bilo koji od 4 glavna oblika, a najčešće se svrstava među rjeđe melanome, uz spitzoidni melanom, dezmoplastični melanom, neurotropski melanom i druge.

Amelanotični melanomi se javljaju u <10% melanoma i mogu biti ružičasti, crveni ili nježno svijetlosmeđi te imati pravilne rubove. Izgled amelanotičnih melanoma može nalikovati dobroćudnim promjenama ili nemelanomskim tumorima kože, dovodeći do kasne dijagnoze i moguće lošije prognoze.

Dijagnoza

  • biopsija

Diferencijalno dijagnostički u obzir dolaze karcinomi bazalnih stanica i karcinomi pločastih stanica, seboroične keratoze, displastični nevusi, plavi nevusi, dermatofibromi, madeži, hematomi (osobito na rukama ili stopalima), proširenja vaskularnog prostora ("venous lake"), piogeni granulomi i bradavice sa žarišnim trombozama.

U slučaju sumnje na melanom, biopsijom treba obuhvatiti punu debljinu dermisa i šire područje, malo izvan rubova lezije. Kod većine promjena biopsija treba biti ekscizijska, osim kod anatomski ili kozmetički osjetljivih područja. U tim slučajevima može se učiniti incizijska biopsija. Kod većih promjena poput lentigo maligna, uzimanje nekoliko incizijskih biopsija s različitih dijelova promjene može povećati mogućnost točne dijagnoze. Serijskim rezovima patolog može odrediti najveću debljinu melanoma. Konačna radikalna operacija ne bi trebala prethoditi histološkoj dijagnozi.

Pigmentirane promjene sa sljedećim značajkama potrebno je odstraniti ili bioptirati:

  • nedavno povećanje

  • tamnjenje

  • krvarenje

  • ulceracija

Međutim, ove odlike ukazuju kako je melanom već prodro duboko u kožu. Ranija dijagnoza je moguća ako se mogu uzeti bioptički uzorci promjena raznolikih boja (npr. smeđih ili crnih s nijansama crvene, bijele ili plave), vidljivih ili opipljivih nepravilnih uzdignuća te rubova koji imaju uglata uvučenja ili usjeke. Dermatoskop s polariziranim svjetlom i imerzijom, koji se koristi za pregledavanje pigmentnih promjena, može pomoći pri razlikovanju melanoma od dobroćudnih promjena. Sve sumnjive promjene potrebno je bioptirati jer osobine melanoma mogu biti varijabilne, a rana dijagnoza može spasiti život.

Kod tumora, osobito metastatskih, određuju se mutacije putem genetskog testiranja, kako bi se primjerice moglo primijeniti liječenje vemurafenibom (BRAF inhibitorom) u bolesnika s metastaskim melanomom koji imaju V600 mutaciju BRAF gena.

Utvrđivanje stadija bolesti

Utvrđivanje stadija melanoma temelji se na kliničkim i patološkim kriterijima i blisko odgovara tradicionalnom TNM (engl. tumor-node-metastasis) klasifikacijskom sustavu. Stadij melanoma utvrđuje se na temelju lokalne, regionalne i udaljene bolesti.

  • Stadij I i II: lokalizirani primarni melanom

  • Stadij III: metastaze u regionalnim limfnim čvorovima

  • Stadij IV: udaljena metastatska bolest

Stadij bolesti je usko povezan s preživljenjem. Velik napredak u točnijem određivanju stadija bolesti postignut je primjenom minimalno invazivnog postupka u utvrđivanju mikrostadija bolesti, takozvanom biopsijom limfnog čvora stražara (engl. sentinel lymph node biopsy, SLNB). Pretrage koje treba učiniti za određivanje stadija bolesti ovise o Breslowljevoj dubin (dubini prodiranja tumorskih stanica) i histološkim osobinama melanoma. Broj mitoza i pojava ulceracije su visokorizični čimbenici kod melanoma s Breslowljevom dubinom < 1 mm (vidi tablicu). Pretrage koje se koriste u određivanju stadija bolesti mogu uključivati SLNB, laboratorijske pretrage (npr. KKS, LDH, nalaze jetrene funkcije), RTG srca/pluća, CT i PET, a obavlja ih koordinirani tim koji uključuje dermatologe, onkologe, opće kirurge, plastične kirurge i dermatopatologe.

Prognoza

Melanom se može brzo proširiti, dovodeći do smrti unutar nekoliko mjeseci od postavljanja dijagnoze. Ipak, 5-godišnja stopa izlječenja ranih, vrlo površnih melanoma je izrazito visoka. Izlječenje ovisi o ranoj dijagnozi i ranom liječenju.

Kod tumora kožnog porijekla (osim subungvalnih melanoma i melanoma CNS-a) koji nisu metastazirali, preživljenje ovisi o debljini tumora u trenutku postavljanja dijagnoze. Stopa 5-godišnjeg preživljenja je u rasponu od 97% za bolesnike s melanomom stadija IA do 53% za bolesnike s melanomom stadija IIC; raspon 10-godišnje stope preživljenja iznosi od 93% za bolesnike s melanomom stadija IA do 39% za bolesnike s melanomom stadija IIC.

Melanomi koji nastaju na sluznicama (osobito anorektalnoj) češći su u osoba tamnije puti i imaju lošu prognozu, premda se u trenutku otkrivanja često doimaju prilično ograničenima.

Jednom kad melanom metastazira u limfne čvorove, raspon 5-godišnjeg preživljenja iznosi od 25 do 70%, ovisno o stupnju ulceracije i broju zahvaćenih limfnih čvorova. Kad se razviju udaljene metastaze, 5-godišnje preživljenje iznosi ~10%.

Utvrđivanje stadija melanoma s obzirom na debljinu i ulceraciju

Stadij

Opis

Prilagođeno iz Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 7. New York, Springer (2010).

0

intraepitelni ili in situ melanom

IA

≤ 1 mm, bez ulceracije, mitoze <1/mm2

IB

≤ 1 mm, s ulceracijom i/ili najmanje 1 mitoza/mm2

1.01-2 mm, bez ulceracije

IIA

1.01-2 mm, s ulceracijom

2.01-4 mm, bez ulceracije

IIB

2.01-4 mm, s ulceracijom

≥ 4 mm, bez ulceracije

IIC

> 4 mm, s ulceracijom

Stupanj limfocitne infiltracije, koji predstavlja odgovor imunološkog sustava bolesnika, može korelirati s dubinom prodora i prognozom. Mogućnost izlječenja je najveća kad je limfocitna infiltracija ograničena na najpovršnije slojeve, a smanjuje se s prodorom tumorskih stanica u dubinu, pojavom ulceracije te prodorom u krvne i limfne žile.

Novo komercijalno dostupno ispitivanje genske ekspresije (DecisionDxTM-Melanoma) pomaže pri utvrđivanju rizika nastanka metastaza kod bolesnika s melanomom stadija I i II. Ova pretraga još nije uvrštena u smjernice i za sada se ne preporučuje u odabiru bolesnika za liječenje imunoterapijom.

Liječenje

Melanom se prvenstveno liječi kirurškom ekscizijom (sa širokim rubovima ekscizije). Premda se o širini rubova raspravlja, većina stručnjaka se slaže da je kod promjena debljine <1 mm dovoljan slobodni rub kože od 1 cm. Kod tumora debljine < 1 mm, ali s ulceracijom ili najmanje 1 mitozom/mm2, dolazi u obzir učiniti SLNB. Kod debljih promjena može biti potreban radikalniji kirurški zahvat i SLNB.

Lentigo maligna melanom i lentigo maligna obično se liječe širokom lokalnom ekscizijom te presađivanjem kože ako je potrebno. Intenzivno zračenje je mnogo manje učinkovito. Melanom in situ se liječi kirurškim odstranjenjem. Ponekad se to može postići Mohsovom mikrografskom kirurgijom kojom se rubovi tkiva progresivno odstranjuju sve dok uzorak više ne sadrži tumor (što se određuje mikroskopskom pretragom tijekom operacije). Ako pacijenti odbiju ili nisu kandidati za kirurško liječenje (npr. zbog komorbiditeta ili smještaja na kozmetički osjetljivim područjima) može se uzeti u obzir liječenje imikvimodom ili krioterapijom. Većina drugih načina liječenja ne doseže dovoljno duboko u zahvaćene folikule koje je potrebno odstraniti.

Površinsko šireći ili nodularni melanomi obično se liječe širokom ekscizijom koja se proteže do fascije. Ako su zahvaćeni limfni čvorovi može se preporučiti disekcija limfnih čvorova. (Vidi također American Academy of Dermatology Association guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)

Metastatska bolest

Liječenje metastatskog melanoma tipično uključuje

  • imunoterapiju

  • molekularnu ciljanu terapiju

  • Radioterapija

  • rijetko kiruršku resekciju

Sve navedene oblike liječenja treba uzeti u obzir kod svih bolesnika s metastatskim melanomom. Liječenje je individualizirano za svakog pojedinačnog bolesnika, a konačnu odluku o liječenju donosi onkolog i može ovisiti o raspoloživosti terapije.

Metastatska bolest je uglavnom inoperabilna, ali u određenim slučajevima lokalizirane i regionalne metastaze mogu se ekscidirati kako bi se uklonila rezidualna bolest.

Imunoterapija inhibitorima receptora programirane stanične smrti (anti-PD-1 protutijela: pembrolizumab i nivolumab) produljuje preživljenje. Oni inhibiraju PD-1 receptor koji prigušuje odgovor T-stanica na rak.

Ipilimumab (monoklonsko protutijelo protiv citotoksičnog T-limfocitnog antigena-4 [CTLA-4]) je još jedna vrsta imunoterapije koja može produljiti preživljenje. Djeluje na sprečavanje anergije T-stanica, čime se pojačava imunološki odgovor protiv stanica tumora.

Molekularna ciljana terapija uključuje primjenu vemurafeniba i dabrafeniba koji inhibiraju aktivnost BRAF gena, što dovodi do usporavanja ili zaustavljanja proliferacije tumorskih stanica. Ovi lijekovi produljili su preživljenje bolesnika s metastazama; dodatkom inhibitora mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MEK) MEK1 i MEK2 (trametinib) preživljenje se produljuje još više.

Citotoksična kemoterapija se nije pokazala učinkovitom u produljenju preživljenja bolesnika s metastatskom bolesti i obično se primjenjuje kod bolesnika koji nemaju druge mogućnosti.

Adjuvantno liječenje rekombinantnim modifikatorima biološkog odgovora (osobito interferonom alfa) za prigušenje klinički nevidljivih mikrometastaza se također može primijeniti kod inoperabilnih metastatskih melanoma.

Radioterapija se može koristiti u palijaciji moždanih metastaza, ali ishod je loš.

Istražuju se:

  • limfokinima aktivirane ubilačke stanice ili protutijela (kod uznapredovale bolesti)

  • liječenje cjepivima

Prevencija

Smatra se da je melanom povezan s izloženošću ultraljubičastom (UV) zračenju te se preporuča niz mjera za ograničavanje izloženosti.

  • izbjegavanje sunca: boravak u hladu, izbjegavanje aktivnosti na otvorenom između 10 h ujutro i 4 h popodne (kada su sunčeve zrake najjače) te izbjegavanje sunčanja i korištenja solarija

  • korištenje zaštitne odjeće: košulje dugih rukava, hlače i šeširi širokog oboda

  • upotreba krema za sunčanje: najmanje faktor zaštite od sunca (SPF) 30 sa širokim spektrom UVA/UVB zaštite, koristiti prema uputama (tj. primijeniti svaka 2 sata i nakon plivanja ili znojenja); ali ne u svrhu produljenog izlaganja suncu

Postojeći dokazi nisu dovoljni da bi se utvrdilo smanjuju li navedene mjere učestalost i smrtnost od melanoma; zaštita od sunca smanjuje incidenciju novih nemelanomskih tumora kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica).

Ključne informacije
Politika privatnosti