Porfirije su posljedica genetskih ili stečenih poremećaja enzima koji sudjeluju u putu biosinteze hema. Ovi nedostatci omogućuju nakupljanje prethodnika hema, što uzrokuje toksičnost. Porfirije su definirane specifičnim nedostatkom enzima. Pojavljuju se dva glavna klinička oblika: neurovisceralni poremećaji (akutne porfirije) i preosjetljivost kože na svjetlost (kožne porfirije).
Hem, pigment koji sadrži željezo, osnovni je dio brojnih hemoproteina. Gotovo sve stanice ljudskoga tijela zahtijevaju i sintetiziraju hem. Ipak, većina hema stvara se uglavnom u koštanoj srži (po eritroblastima i retikulocitima), te se ugrađuje u hemoglobin. Jetra je drugo najaktivnije mjesto sinteze hema, od kojega je većina ugrađena u citokrom P-450 enzime. Sinteza hema zahtijeva 8 enzima (vidi tablicu). Ti enzimi proizvode i preoblikuju molekularne vrste zvane porfirini (i njihove prethodnike); nakupljanje tih tvari uzrokuje kliničke manifestacije porfirije.
Etiologija
S izuzetkom sporadične vrste porfirija cutanea tarda (PCT), porfirije su nasljedne bolesti. Najčešće je autosomno dominantno (AD) nasljeđivanje.
U AD porfirijama, homozigotno ili spoj heterozigotnih stanja (primjerice 2 odvojene heterozigotne mutacije, po jedna u svakom alelu istoga gena, u istome bolesniku) može biti inkompatibilno sa životom te obično uzrokuje smrt fetusa. Zbog različite penetrancije, u heterozigotnim porfirijama su kliničke manifestacije bolesti znatno rjeđe od njihove genetske prevalencije. Dvije najčešće vrste porfirija, PCT i akutna intermitentna porfirija (AIP), su AD (20% PCT je AD). Prevalencija PCT kreće se oko 1/10.000. Prevalencija uzročne genetske mutacije za AIP je oko 1/1500, ali zbog niske penetracije, prevalencija kliničke bolesti je također oko 1/10.000. Prevalencija obje, PCT i AIP, uvelike varira među regijama i etničkim skupinama.
U autosomno recesivnnim porfirijama, samo homozigotna ili složena heterozigotna stanja uzrokuju bolest. Treća najčešća vrsta porfirije, eritropoetska protoporfirija, nasljeđuje se autosomno recesivno.
X-vezano nasljeđivanje javlja u jednoj vrsti porfirije, X-vezanoj protoporfiriji.
Supstrati i enzimi biosintetskog puta hema i bolesti povezane uz njihov nedostatak
|
Supstrat /Enzim*
|
Porfirija
|
Neurovisceralni simptomi
|
Kožni simptomi
|
Nasljeđivanje
|
|
* Poredani su uzastopni spojevi i enzimi na putu biosinteze hema, počevši od glicina i sukcinil CoA do hema na kraju. Manjak enzima dovodi do nagomilavanja prethodnih spojeva.
|
|
†X-vezana protoporfirija rezultat je mutacije dobitka funkcije koja povećava aktivnost ALAS 2, što uzrokuje nakupljanje protoporfirina. Smanjena aktivnost ALAS 2 uzrokuje sideroblastičnu anemiju.
|
|
glicin + sukcinil CoA
Eritroidna specifična sintaza-2 delta-aminolevulinske kiseline (ALAS 2)
†
|
X-vezana protoporfirija (zbog povećane aktivnosti enzima)†
|
ne
|
fenotipski slični EPP-u
|
X-vezano
|
|
Delta-aminolevulinska kiselina
Dehidrataza delta-aminolevulinske kiseline (ALAD)
|
Porfirija uslijed manjka ALAD
|
da
|
ne
|
autosomno recesivno
|
|
Porfobilinogen
Porfobilinogen deaminaza
|
Akutna intermitentna porfirija
|
da
|
ne
|
autosomno dominantno
|
|
Hidroksimetilbilan
Uroporfirinogen III kosintaza
|
Prirođena eritropoetska porfirija
|
ne
|
teška, mutilirajuća bolest kože
|
autosomno recesivno
|
|
Uroporfirinogen III
Uroporfirinogen dekarboksilaza
|
Porfirija cutanea tarda
|
ne
|
ranjiva koža, bule
|
dvije inačice:
|
|
Hepatoeritropoetska porfirija
|
ne
|
teško stvaranje mjehura
|
autosomno recesivno
|
|
Koproporfirinogen III
Koproporfirinogen oksidaza
|
Nasljedna koproporfirija
|
da
|
ranjiva koža, bule
|
autosomno dominantno
|
|
Protoporfirinogen IX
Protoporfirinogen oksidaza
|
Porfirija variegata
|
da
|
ranjiva koža, bule
|
autosomno dominantno
|
|
Protoporfirin IX†
Ferokelataza
|
Eritropoetska protoporfirija (EPP)
|
ne, osim u bolesnika s teškom hepatobilijarnom patologijom
|
bolnost kože, lihenifikacija i druge manje kožne promjene, ali ne i stvaranje mjehura
|
autosomno recesivno
|
|
Hem (konačni proizvod ugrađen u različite hemoproteine)
|
—
|
—
|
—
|
—
|
Patofiziologija
Porfirije nastaju uslijed manjka bilo kojeg od posljednjih 7 enzima puta biosinteze hema ili uslijed povećane aktivnosti prvoga enzima u putu biosinteze hema, ALA sintaze-2 (ALAS 2). (Manjak ALAS 2 uzrokuje sideroblastičnu anemiju.) Pojedinačni geni kodiraju svaki enzim; bilo koji od brojnih mogućih mutacija može promijeniti razine i/ili aktivnost enzima kodiranog tim genom. Pri manjku ili neispravnosti određenog enzima u biosintezi hema, dolazi do nakupljanja njegovog supstrata i drugih prethodnika hema u koštanoj srži, jetri, koži i u drugim tkivima te ima toksične učinke. Ti se prethodnici mogu nalaziti u visokim koncentracijama u krvi te se izlučivati putem urina, žuči ili stolice.
Iako su porfirije najpreciznije definirane prema manjku određenog enzima, klasifikacija prema glavnim kliničkim značajkama (fenotipu) često je korisna. Prema tome, porfirije su obično podijeljene u dvije skupine:
Akutne porfirije manifestiraju se kao intermitentne pojave abdominalnih, mentalnih ili neuroloških simptoma. Obično ih izazivaju lijekovi, ciklička hormonska aktivnost u mladih žena i drugi egzogeni čimbenici. Kožne porfirije uzrokuju kožne ili intermitentne simptome uključujući preosjetljivost kože na svjetlost. Neke akutne porfirije (nasljedna koproporfirija, porfirija variegata) također mogu imati kožne manifestacije. Zbog različite penetrancije u heterozigotnim porfirijama, kliničke su slike bolesti znatno rjeđe od njihove genetske prevalencije (vidi tablicu).
Promjena boje urina (crvena ili crvenkasto–smeđa) se može javiti u simptomatskoj fazi svih porfirija osim eritropoetske porfirije (EPP) i porfirije uslijed manjka ALAD. Promjena boje uzrokovana je oksidacijom porfirinogena i/ili predoblika porfirina porfobilinogena (PBG). Ponekad se crvena boja razvije nakon stajanja urina na zraku ili svjetlu od nekoliko minuta do sati, omogućujući dovoljno vremena za neenzimatsku oksidaciju. U akutnim porfirijama, osim porfirije uslijed manjka ALAD, oko 1/3 heterozigota (češće žena nego muškaraca) izlučuje i u latentnoj fazi povećane količine PBG (i ima promjenjenu boju urina).
Glavne značajke dvaju najčešćih porfirija
|
Porfirija
|
Glavni simptomi
|
Pogoršavajući čimbenici
|
Najbitniji testovi probira*
|
Liječenje
|
|
*U simptomatskoj fazi.
|
|
PBG =porfobilinogen.
|
|
Akutna intermitentna porfirija
|
Neurovisceralni (intermitentni, akutni)
|
Lijekovi (uglavnom induktori citokroma P-450)
Post
Ispijanje alkohola
Organska otapala
Infekcije
Stres
|
Urinarni PBG
|
Glukoza
Hem
|
|
Porfirija cutanea tarda
|
Lezije kože u obliku mjehura (kronične)
|
Željezo
Ispijanje alkohola
Estrogeni
Hepatitis C virus
Halogenirani ugljikovodici
|
Porfirini u plazmi ili urinu
|
Flebotomija
Niske doze klorokina ili hidroksiklorokina
|
Dijagnoza
Bolesnici sa simptomima porfirije, prolaze kroz probir krvi ili urina na porfirine ili porfirinske predoblike PBG i ALA (vidi tablicu). Abnormalni rezultati probira provjeravaju se dodatnim pretragama.
Slično se obrađuju i asimptomatske osobe, uključujući osobe za koje se sumnja da su prenosioci i bolesnici između napadaja. Međutim, testovi su manje osjetljivi u tim okolnostima; mjerenje RBC ili WBC enzimske aktivnosti je znatno osjetljivije. Genetska analiza je vrlo pouzdana i daje joj se prednost u obradi obitelji s poznatom mutacijom. Moguće je prenatalno testiranje (što uključuje uzorkovanje korionskih resica ili amniocentezu), ali je rijetko indicirano.
Probir na porfirije
|
Testiranje
|
U bolesnika s akutnim neurovisceralnim simptomima
|
U bolesnika s fotosenzitivnošću
|
|
* Metoda izbora je izravna fluorescentna spektrofotometrija.
|
|
† Urinarni i fekalni porfirini frakcioniraju se samo ako su ukupni povišeni.
|
|
‡
Rezultati su ispravljeni prema razini kreatinina u urinu.
|
|
ALA = delta-aminolevulinska kiselina; PBG = porfobilinogen.
|
|
Probir:
|
Urinarni PBG (semikvantitativno, nasumični uzorak)
|
Plazmatski porfirini*
|
|
Potvrda (ako je prva probirna pretraga izrazito abnormalna)
|
Urinarni ALA i PBG†
(kvantitativno‡)
Fekalni i urinarni porfirini†
RBC PBG deaminaza
Plazmatski porfirini*
|
RBC porfirini
Urinarni ALA, PBG i porfirini (kvantitativno)
Fekalni porfirini†
Plazmatski porfirini*
|
Sekundarna porfirinurija
Nekoliko bolesti koje nisu povezane s porfirijama mogu izazvati povećano izlučivanje porfirina u urinu; ova pojava je opisana kao sekundarna porfirinurija.
Hematološki poremećaji, bolesti jetre i žuči te toksini (primjerice alkohol, benzen, olovo) može uzrokovati povećano izlučivanje koproporfirina u urinu. Povećano izlučivanje koproporfirina u urinu može se pojaviti u bilo kojem hepatobilijarnom poremećaju, jer je žuč jedan od puteva izlučivanja porfirina. Uroporfirin također može biti povišen u bolesnika s hepatobilijarnim poremećajima. Protoporfirin se ne izlučuje u urin jer je netopljiv u vodi.
Neki bolesnici s kliničkom slikom abdominalnih bolova i neuroloških simptoma oponašaju akutne porfirije. Urinarni ALA i PBG obično nisu povišeni u tim bolestima te normalne razine pomažu u razlikovanju sekundarne porfirinurije od akutnih porfirija. Ipak, neki bolesnici s trovanjem olovom mogu imati povišene razine ALA u urinu. Takovim bolesnicima potrebno je odrediti razinu olova u krvi. Ako su razine urinarnog ALA i PBG uredne ili tek neznatno povišene, mjerenje ukupnih porfirina u urinu i tekućinska kromatografija visokog učinka tih porfirina su korisne u diferencijalnoj dijagnostici akutnih porfiričnih sindroma.