Porfirije su rijetki poremećaji metabolizma hemoglobina koji nastaju zbog genetskog ili stečenog nedostatka enzima biosinteze hema. Ovi nedostatci dovode do nakupljanja prekursora hema uzrokujući toksičnost. Porfirije definiraju specifični nedostatci enzima. Pojavljuju se dva glavna klinička oblika: neurovisceralni poremećaji (akutne porfirije) i preosjetljivost kože na svjetlost (kožne porfirije).
Hem, pigment koji sadrži željezo, osnovni je kofaktor brojnih hemoproteina. Gotovo svim stanicama ljudskoga tijela potreban je hem te ga sintetiziraju. Ipak, većina hema stvara se uglavnom u koštanoj srži (u eritroblastima i retikulocitima) te se ugrađuje u hemoglobin. Jetra je drugo najaktivnije mjesto sinteze hema, a većina se ugrađuje u enzime citokroma P450. Za sintezu hema potrebno je osam enzima (vidjeti tablicu Supstrati i enzimi biosintetskog puta hema). Ti enzimi proizvode i preoblikuju molekularne vrste zvane porfirinima (i njihove prekursore); nakupljanje tih tvari uzrokuje kliničke manifestacije porfirije.
Etiologija
Etiologija porfirija
S izuzetkom sporadične vrste zvane porfirija cutanea tarda (PCT), porfirije su nasljedne bolesti. Najčešće je autosomno dominantno nasljeđivanje.
Kod autosomno dominantnih porfirija, stanja homozigotnih ili složenih heterozigotnih mutacija (odnosno dvije različite heterozigotne mutacije, svaka na jednom alelu istog gena istog bolesnika) mogu biti nespojiva sa životom, uglavnom uzrokujući smrt fetusa. Zbog različite penetrantnosti, u heterozigotnim porfirijama kliničke su manifestacije bolesti rjeđe od njihove genetske prevalencije. Od dvije najčešće vrste porfirija, akutna intermitentna porfirija (AIP) nasljeđuje se autosomno dominantno, dok je autosomno dominantnih oko 20 % slučajeva PCT-a. Prevalencija PCT-a kreće se oko 1/10.000. Prevalencija uzročne genetske mutacije za AIP je oko 1/1500, no zbog niske penetrantnosti, prevalencija kliničke bolesti također je oko 1/10.000. Prevalencija i PCT-a i AIP-a uvelike varira među regijama i etničkim skupinama.
Kod autosomno recesivnih porfirija, samo homozigotna ili složena heterozigotna stanja uzrokuju bolest. Treća najčešća vrsta porfirije, eritropoetska protoporfirija, nasljeđuje se autosomno recesivno.
X-vezano nasljeđivanje javlja se kod jedne vrste porfirije, X-vezane protoporfirije.
Supstrati i enzimi biosintetskog puta hema i bolesti povezane s njihovim nedostatkomSupstrat /Enzim* | Porfirija | Neurovisceralni simptomi | Kožni simptomi | Nasljeđivanje |
|---|
* Navedeni su međuspojevi biosintetskog puta hema, od glicina i sukcinil-koenzima A do hema. Manjak enzima dovodi do nakupljanja prekursorskih spojeva. |
†X-vezana protoporfirija rezultat je mutacije dobitka funkcije koja pojačava aktivnost ALAS-a 2, što uzrokuje nakupljanje protoporfirina. Smanjena aktivnost ALAS-a 2 uzrokuje sideroblastičnu anemiju. |
Glicin + sukcinil-koenzim A Sintaza-2 delta-aminolevulinske kiseline (ALAS 2) specifična za eritroid† | X-vezana protoporfirija (zbog pojačane aktivnosti enzima)† | Ne | Fenotipski slični eritropoetskoj protoporfiriji | X-vezano |
Delta-aminolevulinska kiselina Dehidrataza delta-aminolevulinske kiseline (ALAD) | Porfirija uslijed manjka ALAD-a | Da | Ne | Autosomno recesivno |
Porfobilinogen Porfobilinogen-deaminaza | Akutna intermitentna porfirija | Da | Ne | Autosomno dominantno |
Hidroksimetilbilan Uroporfirinogen-III-kosintaza | Prirođena eritropoetska porfirija | Ne | Teška, mutilirajuća kožna bolest | Autosomno recesivno |
Uroporfirinogen III Uroporfirinogen-dekarboksilaza | Porfirija cutanea tarda | Ne | Krhka koža, mjehurići | Dvije inačice: |
Hepatoeritropoetska porfirija | Ne | Teški oblik stvaranja mjehurića | Autosomno recesivno |
Koproporfirinogen III Koproporfirinogen-oksidaza | Nasljedna koproporfirija | Da | Krhka koža, mjehurići | Autosomno dominantno |
Protoporfirinogen IX Protoporfirinogen-oksidaza | Varijegatna porfirija | Da | Krhka koža, mjehurići | Autosomno dominantno |
Protoporfirin IX Ferokelataza | Eritropoetska protoporfirija | Ne, osim u bolesnika s teškom hepatobilijarnom bolešću | Bolnost kože, lihenifikacija i druge manje kožne promjene, ali ne i stvaranje mjehurića | Autosomno recesivno |
Hem (konačni proizvod ugrađen u različite hemoproteine) | — | — | — | — |
Patofiziologija
Patofiziologija porfirija
Porfirije nastaju uslijed manjka bilo kojeg od posljednjih sedam enzima biosintetskog puta hema ili uslijed povećane aktivnosti eritroidnog oblika prvog enzima u tom putu, ALA-sintaze 2 (ALAS 2). (Manjak ALAS-a 2 uzrokuje sideroblastičnu anemiju, a ne porfiriju.) Pojedinačni geni kodiraju svaki enzim; bilo koja od brojnih mogućih mutacija može promijeniti razinu i(li) aktivnost enzima kodiranog tim genom. U slučaju nedostatka ili manjkavosti određenog enzima u biosintezi hema, dolazi do nakupljanja njegovog supstrata i drugih prekursora hema u koštanoj srži, jetri, koži ili drugim tkivima te ima toksične učinke. Ti se prekursori mogu pojaviti u povećanoj koncentraciji u krvi te se izlučivati urinom, žuči ili stolicom.
Iako se porfirije najpreciznije definiraju prema manjku pojedinog enzima, često su korisne i klasifikacije prema glavnom mjestu povećanog stvaranja prekursora hema (hepatociti ili eritrociti) ili prema glavnim kliničkim značajkama (akutne ili kutane).
Akutne porfirije manifestiraju se intermitentim pojavama abdominalnih, psihičkih ili neuroloških simptoma. Obično ih izazivaju lijekovi, ciklička hormonska aktivnost u mladih žena te drugi egzogeni čimbenici. Kožne porfirije uzrokuju kontinuirane ili intermitentne simptome koji se odnose na preosjetljivost kože na svjetlost. Neke akutne porfirije (nasljedna koproporfirija, varijegatna porfirija) također mogu imati kožne manifestacije. Zbog različite penetrantnosti heterozigotnih porfirija, klinički manifestna bolest rjeđa je od genetske prevalencije (vidjeti tablicu Glavne značajke dviju najčešćih porfirija).
Promjena boje urina (u crvenu ili crvenkastosmeđu) može se javiti u simptomatskoj fazi svih porfirija izuzev eritropoetske porfirije (EPP) i porfirije uzrokovane manjkom ALAD-a. Promjena boje uzrokovana je oksidacijom porfirinogena i(li) porfobilinogena (PBG, prekursor porfirina). Ponekad se crvena boja razvije nakon stajanja urina na zraku ili svjetlu nekoliko minuta ili sati, omogućujući dovoljno vremena za neenzimatsku oksidaciju. U akutnim porfirijama, osim porfirije uzrokovane manjkom ALAD-a, oko trećine heterozigota (češće žena nego muškaraca) izlučuje i u latentnoj fazi povećane količine PBG-a (te ima promijenjenu boju urina).
Glavne značajke dviju najčešćih porfirijaPorfirija | Glavni simptomi | Pogoršavajući čimbenici | Najvažniji testovi probira* | Liječenje |
|---|
* U simptomatskoj fazi. |
PBG = porfobilinogen. |
Akutna intermitentna porfirija | Neurovisceralni (intermitentni, akutni) | Konzumiranje alkohola Lijekovi (uglavnom induktori citokroma P450) Post Infekcije Organska otapala progesteron/progestogeni Stres | Urinarni PBG | Givosiran Glukoza Hem |
Porfirija cutanea tarda | Lezije kože u obliku mjehurića (kronične) | Konzumiranje alkohola Estrogeni Halogenirani ugljikovodici Virus hepatitisa C Željezo Pušenje | Porfirini u plazmi ili urinu | Antivirusni lijekovi izravnog učinka za izlječenje infekcije virusom hepatitisa C Niske doze klorokina ili hidroksiklorokina Venepunkcija |
Dijagnoza
Dijagnoza porfirija
Porfirinski testovi
Bolesnici sa simptomima koji upućuju na porfiriju probirno se testiraju na porfirine ili porfirinske prekursore porfobilinogen (PBG) i delta-aminolevulinsku kiselinu (ALA—vidjeti tablicu Probirni testovi za porfirije) u krvi ili urinu. Patološki rezultati probira potvrđuju se dodatnim pretragama.
Slično se obrađuju i asimptomatske osobe, uključujući moguće nositelje, kao i bolesnike između napada. Međutim, testovi su u tim okolnostima manje osjetljivi; mjerenje aktivnosti enzima u eritrocitima ili leukocitima znatno je osjetljivije. Međutim, reagensi za mnoge enzime biosintetskog puta (npr. uroporfirinogen-III-kosintazu [urogen-3-sintazu], koproporfirinogen-oksidazu [CPOX], protoporfirinogen-oksidazu [PPOX], ferokelatazu [FECH]) nisu uobičajeno ni komercijalno dostupni.
Genetska analiza vrlo je pouzdana i daje joj se prednost pri obradi obitelji s poznatom mutacijom. Genetsko testiranje otkriva poznate mutacije povezane s bolešću kod većine bolesnika s nasljednim oblicima porfirije; međutim, kod malog broja bolesnika (~1 %) s kliničkom i biokemijskom bolešću, genetsko testiranje neće uspjeti otkriti uzročnu mutaciju. Stoga je za točnu dijagnozu i dalje potrebna promišljena integracija kliničkih, biokemijskih i genetskih nalaza. Moguće je prenatalno testiranje (što uključuje amniocentezu ili biopsiju korionskih resica), ali je rijetko indicirano.
Probirni testovi za porfirijeTestiranje | U bolesnika s akutnim neurovisceralnim simptomima | U bolesnika s fotosenzitivnošću |
|---|
* Metoda izbora jest izravna fluorescentna spektrofotometrija. |
† Urinarni i fekalni porfirini frakcioniraju se samo ako su ukupni povišeni. |
‡ Rezultati se korigiraju prema razini kreatinina u urinu. |
ALA = delta-aminolevulinska kiselina; PBG = porfobilinogen. |
Probir | ALA i PBG u urinu (nasumični uzorak) | Porfirini u plazmi* |
Potvrda (kada su rezultati testa probira znajačno patološki) | ALA i PBG u urinu† (kvantitativno‡) Fekalni i urinarni porfirini† Eritrocitna PBG-deaminaza Porfirini u plazmi* | Eritrocitni porfirini ALA, PBG i porfirini u urinu‡ (kvantitativno) Fekalni porfirini† Porfirini u plazmi* |
Sekundarna porfirinurija
Nekoliko bolesti koje nisu povezane s porfirijama mogu izazvati povećano izlučivanje porfirina mokraćom; ova pojava opisuje se kao sekundarna porfirinurija.
Hematološki poremećaji, hepatobilijarne bolesti i toksini (npr. alkohol, benzen, olovo) mogu uzrokovati pojačano izlučivanje koproporfirina mokraćom. Povećano izlučivanje koproporfirina mokraćom može se pojaviti kod bilo kojeg hepatobilijarnog poremećaja jer je žuč jedan od putova izlučivanja porfirina. Velik broj lijekova i kemikalija inhibira prijenosnike organskih aniona, koji inače u žuč prenose porfirine, osobito koproporfirine; česti primjeri, među ostalima, uključuju artesunat, balsalazid, benazepril, klorpropamid, kortizol, demeklociklin, diflunisal, flavonoide, irbesartan, mefenaminsku kiselinu, nitazoksanid, penciklovir, probenecid, stiripentol, telmisartan i valsartan (1, 2). Takvi lijekovi mogu dovesti i do povećanja izlučivanja porfirina mokraćom. Uroporfirin također može biti povišen u bolesnika s hepatobilijarnim poremećajima. Protoporfirin se ne izlučuje mokraćom jer je nije topljiv u vodi.
Poremećaji koji uzrokuju sekundarnu porfirinuriju (kao i poremećaji koji uzrokuju kliničke sindrome nalik akutnim porfirijama) obično ne povećavaju koncentraciju ALA-a i PBG-a u urinu, tako da normalne koncentracije ALA-a i PBG-a pomažu razlikovati sekundarne porfirinurije od akutnih porfirija. Međutim, neki bolesnici s trovanjem olovom mogu imati povišene razine ALA-a u urinu. Takvim bolesnicima potrebno je odrediti koncentraciju olova u krvi. Ako su koncentracije ALA-a i PBG-a u urinu uredne ili tek neznatno povišene, mjerenje ukupnih porfirina u urinu i njihovo profiliranje visokoučinkovitom tekućinskom kromatografijom korisno je za diferencijalnu dijagnozu akutnih porfirijskih sindroma.
Literatura
1. An G, Wang X, Morris ME: Flavonoids are inhibitors of human organic anion transporter 1 (OAT1)-mediated transport. Drug Metab Dispos 42(9):1357–1366, 2014. doi: 10.1124/dmd.114.059337
2. Duan P, Li S, Ni A, et al: Potent inhibitors of human organic anion transporters 1 and 3 from clinical drug libraries: Discovery and molecular characterization. Mol Pharm 9(11):3340–3346, 2012. doi: 10.1021/mp300365t