Liječenje boli

Autor: James C. Watson, MD

Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.

Prijevod: Jelena Košćak Lukač, dr. med.

Najvažniji lijekovi za liječenje boli su neopioidni i opioidi analgetici. Antidepresivi, antiepilpetici i neki drugi lijekovi s učinkom na CNS koriste se za liječenje kronične i neuropatske boli te su prva linija liječenja u određenim stanjima. Neuroaksijalna analgezija, stimulacija živaca i blokada živaca mogu pomoći određenom broju bolesnika.

Kognitivno-bihevioralne intervencije mogu smanjiti bol i onesposobljenost povezanu s boli i pomoći pacijentima da se nose. Ove intervencije uključuju savjetovanje kako bi se pacijentove misli preusmjerile s učinaka i ograničenja boli na razvoj osobnih strategija suočavanja i mogu uključivati savjetovanje koje pomaže pacijentima i njihovoj obitelji da zajedno rade na upravljanju boli.

Neke integrativne (komplementarne i alternativne) medicinske tehnike (npr. akupunktura, biofeedback, vježbanje, hipnoza, tehnike opuštanja) ponekad se koriste, posebno za liječenje kronične boli.

(Vidi također Pregled boli.)

Neopioidni analgetici

Paracetamol i NSAIR su učinkoviti kod blage i umjerene boli (vidi tablicu Neopioidni analgetici). Ovi se lijekovi primijenju peroralno; ibuprofen, diklofenak i paracetamol mogu se dati parenteralno. Oni ne dovode do fizičke ovisnosti ili tolerancije.

Neopioidni analgetici

Klasa	Droga	Uobičajeni raspon doze *
* Put je oralni, osim ibuprofena, ketorolaka, diklofenaka i acetaminofena, koji se mogu davati parenteralno kao i oralno. Postoji i topikalni oblik diklofenaka.
†Za ibuprofen, doze ≤ 2400 mg smanjuju kardiovaskularni rizik i preporučuju se za bolesnike s kardiovaskularnim čimbenicima rizika.
COX = ciklooksigenaza.
Indoli	diklofenak	50-100 mg, nakon čega slijedi 50 mg svakih 8 sati 75 mg svakih 12 sati IV ili IM
	Etodolac	200-400 mg svakih 6-8 sati
	Indometacin	25-50 mg svakih 6-8 sati
	sulindak	150-200 mg svakih 12 sati
	Tolmetin	200-400 mg svakih 6-8 sati
Naftilalkalon	nabumeton	1000-2000 mg svaka 24 sata
Oksikam	Piroksikam	20-40 mg svaka 24 sata
Derivati para aminofenola	Paracetamol	650-1000 mg svakih 6-8 sati
Propionska kiselina	Fenoprofen	200-600 mg svakih 6 sati
	Flurbiprofen	50-200 mg svakih 12 sati
	Ibuprofen†	400 mg svaka 4 sata do 800 mg svakih 8 sati (maksimalno: 3200 mg/dan†)
	Ketoprofen	25-50 mg svakih 6-8 sati
	naproksen	250-500 mg svakih 12 sati
	Naproksen Na	275-550 mg svakih 12 sati
	oksaprozin	600-1200 mg svaka 24 sata
Salicilati	Aspirin (acetilsalicilna kiselina)	650-1000 mg svakih 4-6 sati
	Kolin Mg trisalicilat	870 mg svakih 12 sati
	Diflunizal	250-500 mg svakih 8-12 sati
	Salsalat	750-2000 mg svakih 12 sati
Fenamat	Meklofenamat	50-100 mg svakih 6-8 sati
Fenamat	Mefenaminska kiselina	250 mg svakih 6 sati
Pirazol	Fenilbutazon	100 mg svakih 6-8 sati do 7 dana
Pirolo-pirolo derivat	Ketorolak	15-30 mg IV ili IM svakih 6 h ili 20 mg peroralno, nakon čega slijedi 10 mg svaka 4-6 h maksimalno 5 dana (procjena kreatinina na svakih 4-6 doza, osobito u bolesnika koji su stariji ili u riziku od zatajenja bubrega [npr. postoperativni pacijenti])
Selektivni inhibitor COX-2	Celekoksib	100-200 mg svakih 12 sati

Paracetamol nema protuupalni niti antiagregacijski učinak i ne uzrokuje gastritis.

Aspirin je najjeftiniji NSAID, ali ima ireverzibilne antitrombocitne učinke i povećava rizik od gastrointestinalnog (GI) krvarenja.

NSAIL imaju analgetski, protuupalni i antitrombocitni učinak. Oni inhibiraju enzime ciklooksigenaze (COX) i tako smanjuju proizvodnju prostaglandina. Postoji nekoliko klasa NSAIL-a koji imaju različite mehanizme i nuspojave:

Neselktivni COX inhibitori (npr. ibuprofenom, naproksenom).
Selektivni inhibitori COX-2 (koksibi; npr. celekoksib)

Oba COX inhibitora su učinkoviti analgetici. Koksibi imaju najniži rizik za razvoj ulkusa i gastrointestinalnih tegoba. Unatoč tome, kada se koksibi uzimaju zajedno s niskom dozom aspirina, ne moraju imati povoljnije djelovanje vezano uz gastointestinalni sustav u usporedbi s NSAR.

Studije sugeriraju da inhibicija COX-2, koji se javlja i kod neselektivnih inhibitora COX i koksiba, ima protrombotski učinak koji može povećati rizik od infarkta miokarda, moždanog udara, i klaudikacije. Izgleda da je taj učinak ovisan o vrsti lijeka, dozi i dužini uzimanja lijeka. Neki dokazi upućuju na to da je rizik vrlo nizak s nekim od neselektivnih COX inhibitora (npr. ibuprofen, naproksen, koksibi [celekoksib]). Unatoč tome, liječnici bi trebali uzeti u obzir potencijalni protrombotski učinak svih NSAIR te ih s oprezom propisivati bolesnicima koji imaju klinički značajnu aterosklerozu ili višestruke kardiovaskularne rizične čimbenike.

Ako se NSAR koriste samo kratkoročno, značajni štetni učinci se najvjerojatnije neće manifestirati, bez obzira o kojem se lijeku radi. Neki kliničari prvi koriste koksib kad god je vjerojatno da će terapija biti dugotrajna (npr. mjeseci) jer je rizik od gastrointestinalnih nuspojava manji. Drugi pak ograničavaju upotrebu koksiba za bolesnike s predispozicijom za negativne gastrointestinalne učinke (npr, starije osobe, bolesnici koji uzimaju kortikosteroide, bolesnici s anamnezom ulkusa želuca ili drugih gastrointestinalnih tegoba povezanih s uzimanjem drugih NSAR) i za one koji ne odgovaraju dobro na neselektivne NSAR ili imaju intoleranciju.

NSAR bi s oprezom trebalo davati bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, koksibi ne štede bubrege,

Ako se s početnom preporučenom dozom ne postigne odgovarajuća analgezija trebala bi se primijeniti viša doza, sve do maksimalne preporučene doze. Ako analgezija i dalje nije primjerena trebalo bi prekinuti uzimanje lijeka. Ako bol nije jaka, može se pokušati s nekim drugim NSAR jer odgovor na terapiju varira među različitim lijekovima. Dugotrajna uporaba NSAR zahtjeva povremeni pregled stolice na okultno krvarenje, određivanje KKS, elektrolita te parametara jetrene i bubrežne funkcije.

Topički NSAR mogu se primijeniti direktno na bolno mjesto u slučaju osteoartritisa, blagih uganuća, istegnuća i kontuzije. 1,5% otopina diklofenaka pokazala se učinkovitom u liječenju boli i ograničene funkcije kod osteoartritisa koljena; doza je 40 kapi (1,2 ml) koje se apliciraju 4 puta dnevno na zahvaćeno koljeno. Ostali topički oblici diklofenaka koji se mogu koristiti protiv bolova su flaster (primijenjen 2 puta dnevno na zahvaćeno područje) ili 1% gel (2 g 4xd za gornje ekstremitete ili 4 g 4xd za donje ekstremitete).

Opioidni analgetici

Opioidi je generički naziv za prirodne ili sintetske tvari koje se vežu za specifične opioidne receptore u SŽS–u dovodeći do agonističkog učinka na receptorima. Opioidi se također nazivaju narkotici-pojam se izvorno koristio za bilo koju psihoaktivnu tvar koja je izazivala san. Opioidi imaju i analgetski i sedativni učinak, ali ta dva učinka se razlikuju.

Neki opioidi koji se koriste za analgeziju imaju i agonističko i antagonističko djelovanje. Potencijal za zloporabu među onima s poznatim povijest zlouporabe ili ovisnosti može biti manji od agonist-antagonista (npr. buprenorfin, butofarol) nego s čistim agonistima (npr. morfij, oksikodon, hidromorfin), a agonist-antagonist profilirao lijekovi plafonski učinak za analgezije te inducira sindrom povlačenje kod pacijenata koji već fizički ovisan o opioidima.

Opiodni analgetici

Opioidni agonisti u obliku kombiniranih lijekova‡ koriste se za liječenje umjerene boli
Droga	Doze za odrasle *	Pedijatrijska doza†	Komentari
* Početne doze su za pacijente koji prethodno nisu primali opioide. bolesnici s tolerancijom ili s jakim bolovima mogu zahtijevati više doze.
†† Nisu svi lijekovi prihvatljivi za djecu.
‡Ovi opioidni agonisti mogu se kombinirati u jednu tabletu s paracetamolom, aspirinom ili ibuprofenom. Često se koriste sami tako da granice doziranja paracetamola, aspirina ili ibuprofena ne ograničavaju doziranje opioida. Ako je poželjna kombinirana terapija, paracetamol, aspirin ili ibuprofen mogu se dodati odvojeno, uz maksimalnu fleksibilnost u doziranju opioidnog agonista.
§Opioidni agonist-antagonisti se obično ne koriste za kroničnu bol i rijetko su lijekovi izbora za starije osobe.
Kodein	Oralno: 30-60 mg svakih 4-6 sati po potrebi	—	Manje potentan od morfija
hidrokodon	Peroralno: 5–10 mg svakih 4–6 h prema potrebi	—	Potentniji od kodeina
Agonisti opioida za srednje jaku do jaku bol
fentanil	Transdermalno: 12 or 25 mcg/h svaka 3 dana Transmukozno: 100–200 mcg svakih 2–4 sata Intranazalno: 100–200 mcg svakig 2–4 sata Parenteralno: 25-100 mcg svakih 30–60 min IV ili kao analgezija kontrolirana od strane bolesnika	Parenteralno: 1–2 mcg/kg/doza IV; po potrebi se može ponoviti za 2-4 sata	Može izazvati manje otpuštanje histamina te tako mogu uzrokovati manje hipotenziju od drugih opioida Transdermalno: Kada se koristi u kahektičnih bolesnika može uzrokovati poremećaj apsorpcije i krvne slike U početku je potrebna dopunska analgezija jer se maksimalno djelovanje postiže tek 18-24 sati nakon primjene Nuspojave mogu trajati satima nakon uklanjanja flastera. Transmukozni i intranazalni oblici kratkog djelovanja: Koriste se za probijajuću bol kod odraslih koji su tolerantni na primjenu opioidai svjesnu sedaciju u djece IV oblik: Ponekad se koristi za proceduralnu sedaciju
hidromorfon	Peroralno; trenutno otpuštanje 2–4 mg svakih 4-6 sati Produljeno otpuštanje: 8–32 mg svaka 24 sata Peroralna tekućina: 2.5–10 mg svakih 4–6 sati Parenteralno: 0,2–1 mg svakih 4–6 sati ili kao analgezija kontrolirana od strane bolesnika Rektalno: 3 mg svakih 6–8 sati	—	Kratki poluživot Rektalni oblik: Koristi se pred spavanje
levorfanol	Peroralno: 2 mg svakih 6–8 sati Parenteralno: 1–2 mg IM ili supkutano svakih 6–8 sati; 1 mg IV svakih 3-6 sati	—	Dugi poluživot
Meperidin	Peroralno: 50–300 mg svaka 4 sata Parenteralno: 50–150 mg IV ili IM svaka 4 sata prema potrebi	—	Nije poželjan jer njegov aktivni metabolit (normeperidin) uzrokuje disforiju i ekscitaciju središnjeg živčanog sustava (npr. mioklonus, tremuloznost, napadaje) i akumulira se danima nakon početka doziranja, osobito u bolesnika sa zatajenjem bubrega Zbog ovih rizika, uporaba meperidina za liječenje boli obeshrabrena je i meperidin se više ne koristi u nekim praksama
Metadon	Peroralno: 2.5–10 mg svakih 8-12 sati Parenteralno: 2.5–10 mg IM ili IV svakih 8-12 sati	—	Koristi se za liječenje odvikavanja od heroina, dugotrajnu terapiju održavanja poremećaj upotrebe opioida, i analgezija za kronične boli Uspostavljanje sigurne, učinkovite doze za analgeziju komplicirano je zbog dugog poluživota (obično puno dulje od trajanja analgezije) Zahtijeva pomno praćenje nekoliko dana ili više nakon povećanja količine ili učestalosti uzimanja lijeka zbog ozbiljne toksičnosti koja se može pojaviti kada razina lijeka u krvi raste do stabilne vrijednosti Rizik od produljenja QT intervala; Preporučuje se praćenje EKG-a
Morfin	Peroralno; trenutno otpuštanje 5–30 mg svaka 4 sata Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 15 mg svakih 12 sati Peroralno; sustained-release : 30 mg svakih 24 h Parenteralno: 2-5 mg IV ili IM svaka 2-4 sata po potrebi	> 6 mjeseci i < 50 kg: Oralna tableta s trenutnim oslobađanjem ili oralna otopina: 0,2-0,5 mg/kg/doza svaka 3-4 sata prema potrebi (uobičajena početna najveća doza 15-20 mg/doza) IV (poželjno), supkutano, IM (IM se ne preporučuje): 0,05 mg/kg/doza svaka 2-4 sata prema potrebi (početna maksimalna doza 1-2 mg/doza) > 6 mjeseci i ≥ 50 kg: Oralne tablete s trenutnim oslobađanjem ili oralna otopina: 15-20 mg svaka 3-4 sata po potrebi. Parenteralno (IV, supkutano ili IM): 2-5 mg/doza svaka 2-4 sata prema potrebi	Standard za usporedbu Pokreće oslobađanje histamina češće nego drugi opioidi, uzrokujući svrbež
oksikodon‡	Peroralno: 5–10 mg svakih 6 h Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 10–20 mg svakih 12 h	—	Također, u kombinaciji proizvoda koji sadrže paracetamol ili aspirin
oksimorfon	Peroralno: 5 mg svakih 4 h Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 5–10 mg svakih 12 sati IM: 1-1,5 mg svaka 4 sata IV: 0.5 mg svaka 4 sata Rektalno: 5 mg svakih 4–6 sati	—	Može izazvati manje otpuštanje histamina od drugih opioida
Opioidni agonist-antagonisti§
Buprenorfin	IV ili IM: 0.3 mg svakih 6 h sublingvalno: 75 mcg jednom dnevno ili, ako se dobro podnosi, svakih 12 sati tijekom ≥ 4 dana, zatim povećati na 150 mcg svakih 12 sati Transdermalni flaster: u početku 5 mcg/sat primijenjeno jednom tjedno; može se titrirati na 20 mcg/sat jednom tjedno	Koristiti samo kod pacijenata > 13 godina (ista doza za odrasle)	Psihotomimetički učinci (npr. delirij, sedacija) manje izraženi od onih drugih agonista-antagonista, ali drugi učinci slični Manji rizik od respiratorne depresije s buprenorfinom nego s tradicionalnim analgeticima (npr. morfin, fentanil), ali nije u potpunosti reverzibilan s naloksonom Veći afinitet za mu receptore od tradicionalnih analgetika Može izazvati akutno ustezanje ako se doda dugotrajnoj opioidnoj terapiji Analgetski učinak tradicionalnih analgetika vjerojatno je ograničen kada se dodaju dugotrajnoj terapiji buprenorfinom Sublingvalni i transdermalni buprenorfin koji se povremeno koristi za kronične boli Može se koristiti kao agonistička terapija kod poremećaj upotrebe opioida ali zahtijeva posebnu licencu
butorfanol	IV: U početku 1 mg, po potrebi se može ponoviti svaka 3-4 sata; uobičajeni raspon: 0,52 mg svaka 3-4 sata prema potrebi IM: U početku 2 mg, po potrebi se može ponoviti svaka 3-4 sata; uobičajeni raspon: 1-4 mg svaka 3-4 sata prema potrebi. nosni: U početku 1 mg (1 sprej u jednu nosnicu); ako se ne postigne odgovarajuće olakšanje, može se ponoviti za 60-90 minuta; nakon druge doze, po potrebi se može ponoviti svaka 3-4 sata	Nije preporučeno	—
Nalbufin	Parenteralno: 10 mg IM, IV, supkutano svakih 3-6 sati	Nije preporučeno	Psihotomimetički učinci manje izraženi od onih pentazocina, ali izraženiji od onih morfija; 2,5–5 mg IV (niža doza) moguće korisno za svrbež izazvan opioidima (može se jednom ponoviti doza)
Pentazocin	Peroralno: 50–100 mg svaka 3–4 sata Parenteralno: 30 mg IV, IM, svaka 3-4 sata (ne smije prelaziti 360 mg/dan)	Nije preporučeno	Korisnost ograničavaju: Učinak stropa za analgeziju pri višim dozama Potencijalni sindrom sustezanja u bolesnika koji su fizički ovisni o opioidnim agonistima Opasnost od psihotomimetičkih učinaka, osobito za bolesnike s akutnom boli koji nisu razvili toleranciju i nisu fizički ovisni. Dostupno u tabletama kombiniranim s naloksonom, ASK–om ili paracetamolom. Može izazvati zbunjenost i tjeskobu, osobito kod starijih bolesnika
/Mu-opioidni agonisti/inhibitori ponovne pohrane noradrenalina
Tapentadol	Oralno trenutno oslobađanje: 50–100 mg svakih 4–6 sati, druga doza ≥ 1 sat kasnije (≤ 700 mg ukupne doze 1. dana); nakon 1. dana, 50-100 mg svakih 4-6 sati (≤ 600 mg ukupne dnevne doze) Oralno produljeno oslobađanje: 50 mg svakih 12 sati (uobičajena terapijska doza od 100-250 mg svakih 12 sati; maksimalno 500 mg/dan)	—	Koristi se za liječenje neuropatske boli uzrokovane dijabetesom, umjerene do jake akutne boli i umjerene do jake kronične boli Zabilježeno je da ima manje čestih nuspojava (npr. zatvor) od drugih opioida,
tramadol	Peroralno; trenutno otpuštanje 50-100 mg svakih 4-6 h; maksimalno 400 mg/dnevno Oralno produljeno oslobađanje: 100 mg jednom dnevno; povećati za ≤ 100 mg/dan svakih 5 dana do doze od ≤ 300 mg ukupne dnevne doze	Nije preporučeno	Manji potencijal za zlouporabu nego kod drugih opioida Nije tako snažan kao drugi opioidni analgetici

Opioidni analgetici pokazali su se učinkoviti u liječenju akutne boli, karcinomske boli, boli kod terminalnih bolesnika i kao dio palijativne skrbi. Odgovarajuća procjena pacijenta i razmatranje drugih opcija liječenja i rizika od zlouporabe opioida dio su procesa donošenja odluka kako bi se uspostavila ravnoteža između rizika od zlouporabe i nedovoljnog liječenja boli.

Opioidi se ponekad nedovoljno koriste u bolesnika s teškom akutnom boli ili bolesnika s bolovima i terminalnom bolešću kao što je karcinom, što dovodi do nepotrebne boli i patnje. Razlozi za nedovoljno liječenje

Podcjenjivanje efektivne doze
Preuveličavanje opasnosti od štetnog djelovanja

Općenito, pri liječenju akutne, jake boli opioide ne treba uskratiti. Međutim, istovremeno liječenje stanja koja uzrokuje bol skraćuje trajanje jakih bolova i potrebu za korištenjem opioida.

Općenito, za akutnu bol, koriste se kratko djelujući (s trenutnim otpuštanjem) čisti agonisti u najnižoj učinkovitoj dozi, što kraće; Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) preporučuje primjenu u trajanju od 3 do 7 dana (1). Liječnici bi trebali reevaluirati bolesnikovo stanje prije ponovnog propisivanja opioida. Uzimanje opioida u visokim dozma i/ili dulje vrijeme povećava rizik od nuspojava i zlouporabe opioida. Pacijenti s boli zbog akutnog, prolaznog poremećaja (npr. fraktura, opeklina, kirurški zahvat) trebali bi početi uzimati neopioidne analgetike što je prije moguće.

Također, opioide ne bi trebalo uskratiti kod liječenja karcinomske boli; u takvim slučajevima, nuspojave se mogu spriječiti ili kontrolirati, a ovisnost ne zabrinjava.

Nema dovoljno dokaza koji bi sugerirali dugotrajno korištenje opioida kod kronične boli koja nije povezane s terminalnom bolesti. Nadalje, dugotrajna primjena opioida može uzrokovati ozbiljen nuspojave (nor. poremećaj uzimanja opioida [ovisnost], predoziranje, respiratorna depresija, smrt). Dakle, u bolesnika s kroničnom boli zbog neterminalnih poremećaja, manji rizik neopioidne terapije treba probati prije opioida; te terapije uključuju

Neopioidni analgetici
Tehnike integrativne (komplementarne i alternativne) medicine (npr. akupunktura, masaža, transkutana električna stimulacija [TENS])
Kognitivno-bihevioralne tehnike
Interventne terapije (epiduralne injekcije, injekcije u zglobove, živčani blokovi, ablacija živaca, spinalna ili periferna živčana stimulacija)

U bolesnika s kroničnom boli zbog poremećaja koji nisu terminalni može se razmotriti opioidna terapija, ali obično samo ako je neopioidna terapija neuspješna. U takvim slučajevima, opioidi se koriste (često u kombinaciji s neopioidnom terapijom) samo kada je korist od smanjenja boli i poboljšanja funkcionalnih sposobnosti veća od rizika od nuspojava i zlouporabe opioida. U takvim slučajevima, informirani pristanak može pomoći u rasvjetljavanju ciljeve, očekivanja i rizike liječenja i olakšavanja edukaciju i savjetovanje o zlouporabi.

Kada je potrebno liječiti kroničnu bol opioidima, mogu se koristiti dugodjelujući oblici lijeka (vidi tablicu Opioidni analgetici i Ekvianalgetske doze opioidnih analgetika). Oblici s dugim djelovanjem ne bi se trebali koristiti kod bolesnika koji ranije nisu uzimali opioide jer imaju veći rizik od ozbiljnih štetnih učinaka (primjerice, smrt zbog respiratorne depresije).

Pacijenti koji primaju kronični (> 3 mj) opioidni liječenje treba redovito procjenjivati za kontrolu boli, nuspojave i znakove zlouporabe. Ako dođe do sljedećeg, terapiju opioidima treba smatrati neuspješnim liječenjem i treba je smanjiti i zaustaviti:

Bolesnici imaju trajnu jaku bol usprkos povećanim dozama opioida.
Bolesnici se ne pridržavaju uvjeta liječenja.
Fizička ili mentalna funkcija se ne poboljšavaju.

Na fizičku ovisnost (pojava apstinencijskih simptoma nakon ukidanja lijeka) treba posumnjati kod svih bolesnika liječenih opijatima dulje od nekoliko dana. Slično, tolerancija (smanjeni odgovor na istu dozu lijeka koja se koristi više puta) razvija se u svih pacijenata liječenih opioidima. Stoga, opioidi bi se trebali koristiti što je kraće moguće. U ovisnih bolesnika, dozu treba smanjivati postepeno kako bi se kontrolirali simptomi sustezanja. Ovisnost treba razlikovati od poremećaja uzimanja opioida, koji uključuje kompulzivno uzimanje lijeka, žudnju za lijekom, gubitak kontrole i uzimanje lijeka unatoč neželjenim posljedicama. Dijagnostički i statistički priručnik za psihičke poremećaje, 5. izdanje (DSM-5) donosi specifične dodatne kriterije za postavljanje dijagnoze ovog poremećaja

Opioidi imaju različite potencije na temelju njihove sposobnosti vezanja na opioidne receptore i učinkovitosti oralne apsorpcije opioida u odnosu na izravnu injekciju u vaskulaturu. Razumijevanje međuodnosa ovih potencija ključno je ako pacijente treba prijeći s jednog opioida na drugi ili s oralnog na IV oblik. Na primjer, 30 mg oralnog morfija je ekvivalentno

10 mg IV morfija (omjer 3:1 oralno i IV)
20 mg oralnog oksikodona
7,5 mg oralnog hidromorfona

Kako bi se omogućila usporedba upotrebe opioida i rizika, kliničari bi trebali uzeti u obzir ukupnu dozu različitih oblika kao jedinstvenu varijablu. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) strukturirao svoje smjernice za uporabu opioida i rizik oko svakodnevnog oralnog unosa morfin miligramski ekvivalenti (OMME) koje uzima pacijent. Na primjer, pacijent koji uzima 10 mg oralnog oksikodona 4 puta dnevno uzima 40 mg oralnog oksikodona dnevno. Na temelju konverzije ekvianalgetičke doze u donjoj tablici (20 mg oralnog oksikodona jednako je 30 mg oralnog morfija), 40 mg oralnog oksikodona je ekvivalentno 60 mg oralnog morfija na dan (60 mg OMME). Pacijent koji uzima 4 mg oralnog hidromorfona 4 puta dnevno (16 mg dnevno) uzima OMME od 64 mg (iz donje tablice); 7,5 mg oralnog hidromorfona jednako je 30 mg oralnog morfija (pojednostavljeno na 1 mg oralnog hidromorfona jednako je 4 mg oralnog morfija).

Ekvianalgetske doze opiodnih analgetika*

Lijek	Parenteralno (mg)	Peroralno (mg)
* Ekvivalencije se temelje na studijama i kliničkom iskustvu. Ukrižena tolerancija između lijekova je nepotpuna, pa kad jedan lijek zamijeniti drugim, ekvianalgezičnu dozu treba smanjiti za 50%; metadon treba smanjiti 75-90%. Neki stručnjaci sugerirali su da je ekvivalencija morfij:metadon nelinearna i da se mijenja kada je doza morfina veća, kao u sljedećim omjerima pretvorbe morfija i metadona: <30 OMME / dan: 2: 1 31-99 OMME / dan: 4: 1 100–299 OMME / dan: 8: 1 300–499 OMME / dan: 12: 1 500–999 OMME / dan: 15: 1 ≥ 100 OMME / dan: 20: 1 Doziranje metadona treba još smanjiti za 75-90% čak i kada se koristi ovaj konzervativniji izračun ekvivalencije.
† See also Kreutzwiser D, Tawfic QA and Pain Guidelines (based on Quill TE: Primer of Palliative Care, ed. 7. Chicago, Academy of Hospice and Palliative Medicine, 2019).
†Peroralni oksikodon je dostupan u Europi, ali ne i u SAD-u.
OMME = oralni morfij milligram ekvivalenata.
butorfanol	2	—
Kodein	130	200
hidromorfon	1,5	7.5
levorfanol	2	4
Meperidin	75	300
Metadon	10	20
Morfin	10	30
Nalbufin	10	—
Oksikodon	15‡	20
oksimorfon	1	15
Pentazocin	60	180

Način primjene

Oralni oblicij opioida mogu se koristiti za liječenje akutne boli ako pacijent može tolerirati peroralne lijekove.

Peroralni i transdermalni oblici se preferiraju kod dugotrajne primjene jer su učinkoviti i imaju stabilne razine u krvi. Oralni i transdermalni oblici s modificiranim otpuštanjem omogućuju rjeđe doziranje, što je osobito važno za pružanje olakšanja tijekom noći.

Sada su dostupni i transmukozni (sublingvalni) oblici fentanila. Koriste se za sedaciju djece i za liječenje probijajuće boli kod bolesnika koji boluju od karcinoma i koji su ranije uzimali opioide.

IV način primjene ima najbrže djelovanje i lako se titrira, ali je analgezija kratkog trajanja. Velike, brze fluktuacije koncentracije lijeka u krvi (Bolus efekt) mogu dovesti do toksičnosti pri maksimalnoj koncentraciji rano na početku doziranja, a kasnije pri vrlo niskim koncentracijama mogu uzrokovati 'probijajuću bol'. Kontinuirana IV infuzija, ponekad s dopunskim dozama kontroliranim od strane bolesnika može eliminirati navedeni učinak, ali zahtijeva skupu pumpu te se najčešće koristi kod postoperativne boli.

IM primjena osigurava dulju analgeziju nego IV primjena, ali je bolna s nepravilnom apsorpcijom te se ne preporučuje, osim kada se predvidi pojedinačna doza kod bolesnika koji nema postavljen intravenozni put.

Intraspinalni opioidi (npr. morfij 5 to 10 mg epiduralno ili 0.5 to 1 mg intratekalno za akutnu bol) mogu olakšati bol, a djelovanje se može produljiti primjenom hidrofilnog lijeka kao što je morfij te se najčešće koriste periperativno. Ugrađeni infuzijski uređaji mogu osigurati dugotrajnu neuroaksijalnu infuziju, najčešće kod boli povezane s karcinomom. Te naprave mogu se koristiti sa drugim lijekovima (primjerice, lokalni anestetici, klonidin, zikonotid).

Može se koristiti dugotrajna kontinuirana subkutana infuzija, pogotovo kod bolesnika s boli povezanom s karcinomom.

Doza i titriranje

Početna doza kod opioidno naivnog bolesnika je najniža moguća doza lijeka s trenutnim otpuštanjem koja se postepeno povećava dok analgezija ne bude zadovoljavajuća ili sve dok štetni učinci ne ograničavaju liječenje. Opioidi dugog djelovanja ne smiju se koristiti kao lijekovi prvog izbora u bolesnika koji su opioidno naivni i ne bi se trebali propisivati za povremenu uporabu.

Neopijatni analgetici (npr. paracetamol, NSAR) često se daju istodobno (zajedno) s opijatima. Pripravci koji sadrže oba lijeka su prikladan izbor, ali neopijati ograničavaju povećavanje doze opijata.

Starije osobe su osjetljivije na opioide i štetne učinke; opioidno naivni stariji bolesnici zahtijevaju niže doze nego mlađi bolesnici. Novorođenčad, pogotovo prematurusi, također su osjetljivi na opijate jer njihovi metabolički putovi za razgradnju i eliminaciju opijata u toj dobi nisu razvijeni.

Sedacija i brzina disanja se moraju pratiti kada se opioidi daju parenteralno opioidno naivnim bolesnicima. Opioidna terapija, osobito kod bolesnika koji ranije nisu koristili opioide, trebala bi se započeti primjenjivati lijekom kratkog djelovanja jer se opioidi dugog djelovanja daju u višim dozama i njihovi štetni učinci (uključujući ozbiljne učinke kao što je depresija disanja) duže traju.

U slučaju umjereno jake, prolazne boli opijat se može dati prema potrebi. Kod jake i stalne boli doze bi se trebale davati redovito, bez čekanja da se jaka bol ponovno javi, dodatne doze se daju po potrebi kod liječenja karcinomske boli. Doze za bolesnike s nekarcinomskom boli se određuje ovisno o slučaju (bolesniku).

Analgezija koju kontrolira pacijent pruža siguran, fleksibilan način davanja opioida u bolničkom okruženju kada je bol jaka ili su oralni analgetici neadekvatni. Liječnik kontrolira količinu i interval bolusa te maksimalnu dozu dostupnu u određenom vremenskom intervalu (obično 4 sata); ova maksimalna doza naziva se zaključana doza. Bolus doza (npr. morfin 1 mg ili hidromorfon 0,2 mg svakih 6 minuta) daje se kada pacijent pritisne gumb. Kao sigurnosna mjera, ako postavljeni vremenski interval nije prošao od zadnje primijenjene doze ili ako je kumulativna doza za zaključavanje dosegnuta u postavljenom vremenskom razdoblju, bolusna doza se ne daje kada se pritisne gumb. Samo pacijent smije pritisnuti gumb za davanje. Ako su pacijenti pod sedativima zbog svojih lijekova ili zdravstvenog stanja, nisu dovoljno budni da pritisnu gumb za davanje, čime se dodaje još jedan sloj sigurnosti.

Povremeno se može razmotriti osnovna infuzija (npr. morfij 0,5 do 1 mg/sat), ali ako se koristi s bolusnim opioidom koji kontrolira pacijent, rizik od nuspojava je veći. Stoga se u takvim slučajevima početna infuzija treba koristiti s oprezom i treba je koristiti samo u bolesnika koji su dovoljno budni da provedu analgeziju koju kontrolira pacijent i koji će je koristiti samo kada je to potrebno. Bolesnik koji je ranije primao opioid ili ima kroničnu bol treba veću infuzijsku dozu kao i veću udarnu dozu, a doza se naknadno prilagođava ovisno o odgovoru.

Bolesnici s demencijom i djeca ne mogu koristiti analgeziju kontroliranu od strane bolesnika, ali je adolescenti često mogu koristiti.

Liječenje od kronične boli s opioidima treba učiniti samo ako su druge mogućnosti isprobane i nisu učinkovite. Tijekom dugotrajnog liječenja, učinkovita doza opioida može ostati konstantna tijekom duljeg razdoblja. Neki bolesnici zahtijevaju intermitentno povećanje doze, u pravilu, u uvjetima fizičke promjene koje ukazuju na povećanje boli (npr. progresivna neoplazma). Strah od razvoja tolerancije i nuspojava ne smije utjecati na ranu i agresivnu primjenu opioida.

Methadon ima najvišu stopu smrti inducirane opioidima (po pripisanom lijeku) od svih propisivanih opioida. Trebaju ga propisati samo liječnici educirani za to. Farmakokinetika metadona je varijabilna; metadon se treba započeti davati u niskoj dozi, bolesnik se treba monitorirati, a doze se postepeno povećava (≤ jednom tjedno), pogotovo kod bolesnika koji nije monintoriran. S obzirom da metadon može produljiti QT interval, prije primjene metadona bi se trebao snimiti EKG kao i prije bilo kakve značajne promjene doze metadona. Methadon se mora koristiti s velikim oprezom ako uopće, kod bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu utjecati na QT interval.

Ako ranije primjerena doza postane neadekvatna, doza se obično mora povećati.

Nuspojave

U opioidno naivnih bolesnika, nuspojave su česte na početku terapije i uključuju

Sedacija i smetenost
Mučnina i povraćanje
Opstipacija
Svrbež
Depresija disanja.
Mioklonus

Budući da se optimalna koncentracija u krvi postiže tek nakon 4 do 5 poluživota dotičnog opioida, lijekovi s dugim vremenom poluživota (osobito levorfanol i metadon) nose rizik za razvoj kasne toksičnosti kako raste koncentracija u plazmi. Opioide s kontroliranim otpuštanjem treba davati nekoliko dana kako bi se postigla optimalna doza u plazmi.

U starijih bolesnika, opioidi izazivaju više nuspojava (opstipacija i sedacija ili smetenost). Kod starijih osoba postoji rizik od padova. Opioidi mogu dovesti do retencije urina u bolesnika koji imaju benignu hipertrofiju prostate.

Opioidi se s oprezom moraju davati bolesnicima s određenim bolestima ili poremećajima.

Kod poremećaja jetre jer je metabolizam lijeka odgođen, osobito kod oblika s modificiranim otpuštanjem
KOPB zbog rizika od respiratorne depresije
Neliječena opstruktivna apnea u snu zbog rizika od respiratorne depresije
Neke neurološke bolesti, kao demencija i encefalopatija zbog rizika od delirija
Teška renalna insuficijencija jer se metaboliti mogu akumulirati i uzrokovati probleme (akumulacija je manje vjerojatna kod fentanila i metadona

Sedacija je česta. Pacijenti ne bi trebali voziti i treba poduzeti mjere opreza kako bi se spriječili padovi i druge nesreće u razdoblju nakon započinjanja terapije opioidima i nakon povećanja doze sve dok sami neće moći procijeniti utjecaj lijeka na njihove aktivnosti. Bolesnici i članovi obitelji trebali biti upućeni da se obratite liječniku ako se kod bolesnika javi izražena ili dugotrajna sedacija. Ako sedacija narušava kvalitetu života, povremeno se mogu dati određeni stimulirajući lijekovi (npr. prije obiteljskog okupljanja ili drugih događaja koji zahtijevaju budnost) ili, u nekih bolesnika, redovito. Lijekovi koji mogu biti učinkoviti su

Metilfenidat (5 do 10 mg oralno jednom ili dva puta dnevno, titrirano za 5 mg svaka 3 dana do maksimalne doze od 40 mg dnevno)
Dekstroamfetamin (u početku 2,5 mg oralno jednom ili dva puta dnevno)
Modafinil (u početku 100 mg oralno tijekom 3 do 7 dana, zatim 200 mg oralno jednom dnevno)

Lijekovi se daju obavezno ujutro, a po potrebi se mogu dati i kasnije. Maksimalna doza metilfenidata rijetko prelazi 60 mg/dan. Nekim bolesnicima pića koja sadržavaju kofein osiguravaju dovoljnu stimulaciju. Stimulansi također mogu pojačati analgeziju.

Većina bolesnika koji se predoziraju ili imaju respiratornu depresiju zloupotrebljavaju lijek (ne uzimajući ga kao što je propisano) ili uzimaju visoke doze (> 100 OMME). Međutim, većina predoziranja opioidima je nenamjerna, a respiratorna depresija se može pojaviti kada je doza opioida niska (<20 OMME).

Opasnost od predoziranja ili depresije dišnog sustava je veća kada bolesnici

Uzimaju i druge sedative (kao što su benzodiazepini, mišićni relaksansi, gabapentin i alkohol (najveći rizik je kod primjene benzodiazepina, koji se, kada je to moguće, ne smiju uzimati zajedno s opioidima).
Imaju bolesti koje utječu na metabolizam jetre ili bubrega

Faktori rizika za respiratornu depresiju su

Povijest moždanog udara, bolesti bubrega, zatajenja srca ili kronične plućne bolesti
Neliječena ili nepravilno liječena opstruktivna apneja u snu ili kronična opstrutkivna plućna bolest (KOPB)
poremećaji zlouporabe droga
Psihijatrijski poremećaji
Istodobna primjena nekih uobičajenih psihoaktivnih lijekova
Upotreba opioida dugog djelovanja, visokih doza opioida (> 100 OMME) ili metadona

Potrebno je kontrolirati one faktore rizika za predoziranje ili respiratornu depresiju koji se mogu modificirati; strategije uključuju

Liječenje apneje u snu
Savjetovanje pacijenata da ne piju alkohol kada uzimaju opioid
Ne propisivati benzodiazepine zajedno s opioidima, kada je to moguće
Ne propisivati opioide dugog djelovanja kada je to moguće
Metadon mogu propisivati samo oni koji su educirani o njegovim specifičnim štetnim učincima
Procjena rizika od predoziranja ili ozbiljne respiratorne depresije izazvane opioidima korištenjem Indeksa rizika za predoziranje ili ozbiljnu respiratornu depresiju izazvanu opioidima (RIOSORD)

Ako su pacijenti izloženi povećanom riziku od predoziranja ili respiratorne depresije, liječnici bi trebali razgovarati o riziku s njima i članovima njihovih obitelji te bi trebali propisati za njih nalokson. Ako pacijenti s povećanim rizikom uzimaju dugotrajnu terapiju opioidima, liječnici trebaju objasniti moguće štete i koristi dugotrajne terapije opioidima pomoću informiranog pristanka

Mučninase može liječiti jednim od sljedećeg:

Hidroksizin 25 do 50 mg oralno svakih 6 sati
Metoklopramid 10 do 20 mg per os svakih 6 sati
Antiemetik proklorperazinom u dozi od 10 mg IM 4×/dan ili 25 mg rektalno 2×/dan.
Ondansetron 8 mg po ili IM svakih 8 sati

Svrbež je uzrokovan oslobađanjem histamina i liječi se antihistaminicima (npr. difenhidramin 25- 50 mg po ili IV). Kod hospitaliziranih bolesnika s tvrdokornim svrbežom uzrokovanim epiduralnim ili parenteralnim opioidima, nalbupin 2,5 do 5 mg IV svaka 4 sata općenito je učinkovitiji od difenhidramina ili hidroksizina.

Konstipacija uobičajena je kod pacijenata koji uzimaju opioide više od nekoliko dana. Preventivno liječenje treba uzeti u obzir kod svih bolesnika kod kojih su započeti opioidi, posebice kod bolesnika s predispozicijom (npr. stariji, nepokretni pacijenti). Trebalo bi povećati unos dijetalnih vlakana i tekućine (rijetko dovoljni sami), a u početku bi trebalo svakodnevno uzimati stimulativni laksativ (npr. senna) i / ili osmotski laksativ (npr. polietilen glikol) Ako je potrebno, također se može upotrijebiti lijek koji je specifičan za konstipaciju koja je inducirana opioidima (2). učinkoviti lijekovi su

Antagonisti mu-opioidnog receptora perifernog djelovanja (PAMORA) kao što su naloksegol 25 mg per os jednom / dan (ujutro) i metilnaltrekson (supkutano) 12 mg / 0,6 ml ili 450 mg po jednom / dan
Agonisti (aktivatori) kloridnog kanala, kao što je lubiproston (oralno) 24 mcg per os dva puta dnevno

I PAMORA i agonisti kloridnog kanala mogu se koristiti tijekom liječenja opioidnom terapijom za bolove koji nisu karcinomski. Cilj bi trebao biti pokret crijeva svaki drugi dan uz svakodnevnu uporabu lijeka; dodatne mjere (npr. bisakodil, mlijeko magnezijevog oksida, magnezijev citrat, laktuloza, klistir) treba primijeniti kasnije 2. dana ako nije došlo do pokretanja crijeva. Perzistentna konstipacija može se kontrolirati magnezijevim citratom od 240 mL po / dan per os, laktulozom od 15 mL 2 puta dnevno per os, ili propiletilen glikolom u prahu (doza se prilagođava prema potrebi). Nekim bolesnicima je potreban klistir.

Iako se tolerancija na sedaciju, smetenost i mučninu najčešće razvija unutar par dana, tolerancija na konstipaciju i urinarnu retenciju se razvija znatno sporije. Bilo koji štetni učinak može dulje perzistirati kod bolesnika, osobito konstipacija.

Kod urinarne retencije može pomoći duplo pražnjenje ili Credeov manevar; nekim bolesnicima je bolje nakon uvođenja alfa-adrenergičkog blokatora kao što je tamsulozin 0.4 mg po jednom dnevno (početna doza).

Mogući su neuroendokrini učinci, tipični je reverzibilni hipogonadizam. Simptomi mogu uključivati umor, gubitak libida i neplodnost zbog niske razine spolnih hormona, te u žena, amenoreju. Niska razina androgena također dovodi do osteoporoze. Bolesnici koji su na dugotrajnoj terapiji opioidima zahtijevaju povremena testiranja gustoće kostiju.

Zloupotreba opioida

(See also Centers for Disease Control and Prevention: 2019 Annual surveillance report of drug-related risks and outcomes—United States. Surveillance special report. Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Department of Health and Human Services.)

Opioidi su u SAD-u vodeći uzrok slučajne smrti i fatalnog predoziranja. Opasnost od fatalnog predoziranja značajno se povećava kada se opioidni analgetici koriste zajedno s benzodiazepinima. Stopa zloupotrebe (aberantno ponašanje vezano uz uzimanje lijeka) je u porastu.

Zloupotreba opioida može biti namjerna ili nenamjerna. To uključuje bilo kakvo korištenje, koje je suprotno savjetu liječnika ili odstupa od onoga što je propisano.

Diverzija uključuje prodaju ili davanje propisanog lijeka drugima.

Zloupotreba se odnosi na rekreativnu ili neterapeutsku uporabu (npr. euforija, drugi psihotropni učinci).

Do jedne trećine pacijenata koji uzimaju dugotrajne opioide za kroničnu bol mogu zloupotrijebiti propisane opioide (ne koristiti ih prema uputama) .

Ovisnost, obično obilježena gubitkom kontrole i žudnjom, odnosi se na kompulzivnu upotrebu unatoč šteti i negativnim posljedicama. Neke definicije ovisnosti uključuju toleranciju (sve veća doza potrebna je za održavanje iste razine analgezije i učinkovitosti tijekom vremena) i sustezanje (prekid liječenja ili značajno smanjenje doze koja uzrokuje simptome sustezanja). Međutim, obje ove karakteristike su očekivani fiziološki učinci opioidne terapije i stoga nisu korisni u definiranju opioidne ovisnosti.

Poremećaj uzimanja opioida preferira se nad izrazom ovisnost. Poremećaj uzimanja opioida definira se kao kompulzivno, dugotrajno uzimanje opioida za neterapeutske svrhe što dovodi do značajne onesposobljenosti i unesrećenosti. Dijagnostički i statistički priručnik za duševne poremećaje, 5. izdanje (DSM-5) donosi specifične dodatne kriterije za postavljanje dijagnoze ovog poremećaja, među kojima su Poremećaj uzimanja opioida dijagnosticira se ako obrazac uzimanja uzrokuje klinički značajno oštećenje ili uznemirenost i ako su uočena ≥ 2 od sljedećeg tijekom razdoblja od 12 mjeseci:

Uzimaje opioida u većim količinama ili na duže vrijeme nego je namjeravano
Uporno žele ili neuspješno pokušavaju smanjiti ili kontrolirati korištenje opioida
Troše mnogo vremena za dobivanje, korištenje ili oporavljaje od opioida
Žudnja ili snažna želja ili nagon za korištenjem opioida
Uzastopno uzimanje opioida rezultira neispunjavanjem obveza na poslu, kod kuće ili u školi
Nastavljaju koristiti opioide unatoč tome perzistentnim ili ponavljajućim društvenim i međuljudskim problemima zbog prekomjernog uzimanja opioida
Odustajanje od važne uloge u društvu, na poslu ili rekreacijskim aktivnostima zbog opioida
Korištenje opioida u fizički opasnim situacijama
Nastavljaju koristiti opioide unatoč perzistentnim ili rekurentnim psihičkim iili psihološkim poremećajima uzrokovanim ili pogoršanim opioidima
Razviju toleranciju na opioid
Razviju sindrom ustezanja od opioida

Tolerancija i odvikavanje (sekundarno u odnosu na razvoj fizičke ovisnosti) očekuju se kod pacijenata koji uzimaju opioide pod odgovarajućim medicinskim nadzorom. Stoga se ovi nalazi kod pacijenata koji su pod medicinskim nadzorom opioidne terapije ne računaju kao dio kriterija poremećaja upotrebe opioida.

Rizik od razvoja poremećaja ovisi o učestalosti promjene i dozi (3):

0,004%: Nema redovite uporabe opioida
0,7%: Primjena niskih doza opioida (<36 mg / dan OMME)
6,1%: Primjena visokih doza opioida (> 120 mg / dan OMME)
2 do 15%: U drugim studijama (koje nisu stratificirane prema dozi)

Kada razmatraju propisivanje opioidne terapije, osobito kronične terapije, liječnici trebaju procijeniti faktore rizika za zloupotrebu i savjetovati ih kako do toga ne bi došlo. Prije početka terapije opioidima, liječnici bi trebali dobiti informirani pristanak i procijeniti rizik pacijenta od razvoja poremećaja uporabe opioida.

Čimbenici rizika za razvoj poremećaja uporabe opioida uključuju

Prekomjerno konzumiranje alkohola ili zlouporaba droga u bolesnikovoj anamnezi
Pozitivna obiteljska anamneza za alkoholizam ili ili zlouporabu droga
Teži psihički poremećaj (sadašnji ili raniji)
Korištenje psihoaktivnih lijekova
Mlađa dob (<45)

Skrining testovi mogu pomoći u identificiranju bolesnika s visokim rizikom za razvoj poremećaja uzimanja opioida; 'opioid risk tool' (ORT) možda je najbolji. Međutim, nijedan alat za procjenu rizika nije dovoljan da bi se utvrdilo je li liječenje pacijenta s opioidima sigurno ili ima mali rizik. Stoga, sve bolesnike koji se liječe opioidima treba pažljivo pratiti tijekom liječenja kako bi se osiguralo sigurno korištenje opioidne terapije.

Rutinsko praćenje treba uključivati periodične nenajavljene analize urina kako bi se provjerila prisutnost propisanog lijeka i odsutnost nedopuštenih lijekova/droga.

Nenajavljeni skrininzi vjerojatno će identificirati nepravilnu uporabu ili zlouporabu, ali ih je teško provoditi u svakodnevnom radu. Trenutne preporuke su da se analiza urina provodi:

Na početku propisivanja terapije
Najmanje jednom godišnje
Češće ako je rizik visok ili se jave problemi

Povijest upotrebe kontrolirane tvari u bolesnika treba nadgledati pomoću podataka iz državnih programa za nadzor lijekova na recept (PDMP). Trenutne preporuke su da se rutinski skrining koristeći PDMP provodi:

Na početku uvođenja opioida u terapiju
Tijekom svakog ponovnog propisivanja ili barem svaka 3 mjeseca

Rutinska ispitivanja PDMP-a omogućavaju liječnicima kliničarima da budu sigurni kako samo jedan liječnik propisuje lijek i kako se izdaje samo u određenoj ljekarni.

Primjena opioda može biti opravdana i kod bolesnika kod kojih postoje rizični faktori za razvoj poremećaja uzimanja opioida, ali liječnici tada moraju provoditi strože mjere kako bi se prevenirala zloupotreba ili ovisnost (4). Mjere uključuju

Propisivanje samo malih količina (koje zahtijevaju česte posjete radi ponovnog propisivanja)
Analiza urina za praćenje pridržavanja liječenja (tj. za potvrdu da pacijenti uzimaju lijekove , a ne da ih preusmjeravaju)
Nema ponovnog propisivanja za “izgubljene” recepte
Korištenje opiodnih formulacija otpornih na žvakanje ili lomljenje te injektiranje
Razmatranje formulacije buprenorfina koja može biti korisna za analgeziju i koja ima ograničeni učinak na rizik od sedacije i respiratorne depresije - svojstva koja ga čine učinkovitim tretmanom za bilo koji poremećaj upotrebe opioida

Liječnici će možda morati uputiti problematične pacijente k specijalistu koji se bave boli ili onome koji se bavi zlouporabu tvari, a ima iskustva u liječenju boli.

Kada se opioid prvi put propisuje, liječnici trebaju bolesnicima pružiti relevantne informacije. Liječnici također trebaju zamoliti bolesnika da potpiše ugovor koji specificira mjere koje će se poduzeti kako bi se osigurala sigurna primjena te koje će biti posljedice anamneze ili evaluacije (npr. analiza urin, praćenje lijekova na recept) koje sugeriraju zlouporabu (smanjivanje doze). Kliničari bi trebali proučiti ugovor s pacijentima kako bi bili sigurni da razumiju što se traži. Prije nego što pacijenti mogu uzimati opioide, potrebno je potpisivanje i suglasnost s ugovorom. Bolesnicima također treba reći da će se nastaviti liječenje boli, ali neopioidnim postupcima i da ih se može uputiti stručnjaku za zlouporabu tvari.

Ako pacijenti razviju poremećaj uzimanja opioida, liječnici koji propisuju lijekove odgovorni su za pružanje i organiziranje liječenja utemeljenog na dokazima (obično liječenje lijekovima uz pomoć buprenorfina ili metadona plus kognitivno-bihevioralne terapije).

Kako bi se izbjegla zlouporabu njihovog lijeka od strane drugih, bolesnici bi trebali držati opioide na sigurnom mjestu, a neiskorištene lijekove vratiti u ljekarnu.

Sve bolesnike treba savjetovati u vezi rizika zbog kombiniranja opioida s alkoholom i anksioliticima te samo-podešavanja doze.

Antagonisti opioida

Antagonisti opioida su kemijski slični opioidima i vežu se na opioidne receptore, ali imaju slabu ili nikakvu agonističku aktivnost. Uglavnom se daju kod predoziranja opioidima jer antagoniziraju (obrću) simptome opioida, posebno radi depresije disanja.

Nalokson djeluje za < 1 minute kada se daje IV i nešto sporije kada se daje IM. Također se može dati sublingvalno ili endotrahealno. Trajanje djelovanja je oko 60 do 120 minuta. Međutim, opioidni inducirane respiratorne depresije obično traju dulje od trajanja antagonista; stoga je potrebno, ponovljanje doze naloksona i pomno praćenje.

Doza za akutno predoziranje opioidima je 0,4 mg IV svake 2 do 3 minute prema potrebi (titriranje prema respiratornom statusu, a ne budnosti.) Ako treba ponavljati doze, doze se mogu i povećati (do maksimalno 2 mg IV po dozi. Ako nakon 10 mg nema odgovora, treba ponovno razmotriti dijagnozu intoksikacije opipidima.

Bolesnicima na dugotrajnoj terapiji opioidima, nalokson treba davati samo radi antagoniziranja depresije disanja, ali valja biti mnogo oprezniji kako bi se izbjeglo usstezanje ili rekurentna bol.

Nalokson je također dostupan kao sprej za nos i auto-injektor (IM). Za nazalni sprej, jedan potisak (2 ili 4 mg u 0,1 mL) se rasprši u jednu nosnicu. Za auto-injektor, doza je 2 mg injektirana IM ili supkutano u anterolateralno područje bedra (preko odjeće ako je potrebno).

Nalmefen je sličan naloksonu, ali je vrijeme djelovanja oko 4 do 8 sati. Nalmefen se povremeno koristi kako bi se osiguralo dugotrajno antagonističko djelovanje.

Naltrekson, oralni opioidni antagonist, daje se kao dodatna terapija kod alkoholizma i ovisnosti o opioidima. To je dugotrajno djelovanje i općenito se dobro podnosi.

Reference opioidni analgetici

1. Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United Stat 2016. JAMA 315 (15):1624–1645, 2016. doi: 10.1001/jama.2016.1464
2. Argoff CE, Brennan MJ, Camilleri M, et al: Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation. Pain MedPain Med 12(12):1808-1818, 2011. doi: 10.1111/pme.12937
3. Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain--United States, 2016. JAMA 315 (15):1624–1645, 2016. doi: 10.1001/jama.2016.1464
4. Babu KM, Brent J, Juurlink DN: Prevention of opioid overdose. N Eng J Med 380:2246–2255, 2019. doi: 10.1056/NEJMra1807054

Adjuvantni analgetici

Mnogi lijekovi koriste se kao adjuvantni analgeticim uključujući analgetike, antiepileptike (npr. gabapentin, pregabalin), antidepresive (npr. tricikličje antidepresive, duloksetin, venlafaksin, bupropion), i mnogi ostali (vidi tablicu Lijekovi za neuropatsku bol). Ovi se lijekovi koriste uglavnom kad postoji neuropatska bol.

Gabapentin se koristi za neuropatsku bol i glavobolju.

Pregabalin je sličan gabapentinu, ali ima stabilniju farmakokinetiku; uzimanje doze 2 puta dnevno jednako je učinkovito kao i 3 puta dnevno, pa je stoga bolja suradljivost. Pregabalin je učinkovit u liječenju neuropatske boli (uključujući centralnu bol uzrokovanu oštećenjem kralježične moždine) i fibromialgije; neki dokazi sugeriraju da je učinkovit i kao anksiolitik.

Osnovni mehanizam djelovanja tricikličkih antidepresiva (amitriptilin, nortriptilin, desipramin), je blokiranje ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Triciklički antidepresivi su učinkoviti kod neuropatske boli, sindroma miofascijalne boli, nekih centralnih neuropatskih bolnih sindroma, visceralnih bolnih sindroma i glavobolje.

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane (serotonina norepinefrina) , koji je učinkovit kod dijabetičke neuropatske boli, fibromialgije, kronične koštano-mišićne boli, (uključujući križobolju), i neuropatije uzrokovane kemoterapijom. Slične doze su učinkovite kod depresije, anksioznosti i liječenja boli.

Učinci i mehanizi djelovanja venlafaksina su sliči kao kod duloksetina.

Lijekovi za neuropatsku bol

Antiepileptici†
Klasa / Lijek	Doza*	Komentari
* Primjena je peroralna osim ako nije drugačije naznačeno.
‡Lokalno primijenjen 4–5% lidokain 1 h prije nanošenja kapsaicina može smanjiti iritacije.
KKS= kompletna krvna slika; EMLA = eutektična mješavina lokalnih anestetika; GABA = gama-aminomaslačna kiselina; NMDA = N-metil-d-aspartat; WBC (white blood cells)= bijele krvne stanice.
karbamazepin	200-400 mg dva puta dnevno	Tijekom liječenja potrebno je praćenje krvne slike (KKS) i funkcije jetre Može smanjiti učinak oralnih kontraceptiva Prva linija liječenja za trigeminalnu neuralgiju
gabapentin	300-1200 mg 3 puta dnevno	Početna doza je uobičajeno 300 mg jednom / dan Ciljna doza: 600-1200 mg 3 puta dnevno Doza se smanjuje kod bolesnika s renalnom insuficijencijom
Okskarbazepin	400-1200 mg jednom / dan	Početna doza je 300 mg jednom dnevno Smatra se učinkovitim kao karbamazepin za trigeminalnu neuralgiju i koristan za druge paroksizmalne neuropatske bolove Može izazvati hiponatremiju ili smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva Za razliku od karbamazepina, nije potrebno nadzirati KKS ili funkciju jetre
fenitoin	300 mg jednom dnevno	Ograničeni podaci; lijek druge linije liječenja
Pregabalin	150-300 mg dva puta dnevno Početna doza je obično 75 mg dva puta dnevno, povećava se za istu dozu tjedno prema potrebi do najviše 300 mg oralno dva puta dnevno	Mehanizam sličan gabapentinu, ali stabilnija farmakokinetika Doza se smanjuje kod bolesnika s renalnom insuficijencijom
Valproat	250-500 mg dva puta dnevno	Ograničeni podaci, ali snažna podrška liječenju migrene
Antidepresivi
amitriptilin	10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu do najviše 150 mg prije spavanja	Ciljna doza: ~ oko 100 mg / dan (za liječenje boli; doza vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti) Ne preporučuje se starijim pacijentima i bolesnicima sa srčanim poremećajima jer ima snažno antikolinergičko djelovanje doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više
Desipramin ili nortriptilin	10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu na maksimalno 150 mg prije spavanja	Bolje se podnosi nego amitriptilin; profil nuspojava bolji s desipraminom nego nortriptilinom Ciljna doza: ~ oko 100 mg / dan (za liječenje boli; doza vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti) Ne preporučuje se starijim pacijentima i bolesnicima sa srčanim poremećajima jer ima snažno antikolinergičko djelovanje doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više
duloksetin	20-60 mg jednom dnevno (početna doza) Počevši od 20-30 mg jednom dnevno i povećavajući za istu dozu tjedno do ciljne doze od 60 mg / dan; u nekim slučajevima povećava se na 60 mg 2x/dan (osobito u bolesnika s popratnom depresijom ili anksioznošću)	Bolje se podnosi od tricikličkih antidepresiva Ciljna doza za liječenje boli (60 mg / dan) obično je dovoljna za liječenje popratne depresije ili anksioznosti
milnacipran	12,5 mg jedanput na dan 1. dana, zatim povećana na 12,5 mg dva puta na dan 2. i 3. dana, dalje povećana na 25 mg dva puta na dan 4. do 7. dana, zatim 25 mg do 4 puta na dan, ne smije se prekoračiti 200 mg/dan	Djelotvoran za fibromialgiju; ne koristi se za neuropatska bolna stanja
Venlafaksin	Produljeno otpuštanje (najjednostavniji za korištenje): 37,5-75 mg jednom dnevno, povećano do ciljne doze od 150-225 mg jednom dnevno	Pi+ri višim dozama izraženija je inhibicija ponovne pohrane norepinefrina (≥ 150 mg/dan); niže doze nisu učinkovite u liječenju neuropatske boli Sličan mehanizam djelovanja kao duloksetin U navedenoj dozi učinkovito za bol, depresiju i tjeskobu
Centralni alfa-2 adrenergički agonisti
klonidin	0,1 mg jednom / dan	Također se može koristiti transdermalno ili intratrahealno
Tizanidin	2 mg svakih 6-8 sati (maksimalno 3 doze dnevno), po potrebi povećati za 2-4 mg svaka 1-4 dana (maksimalno: 36 mg dnevno)	Manje je vjerojatno da će izazvati hipotenziju od klonidina
Kortikosteroidi
deksametazon	0,5-4 mg 4 puta dnevno	Koristi se samo za bolove s upalnom komponentom
Prednizon	5-60 mg jednom dnevno	Koristi se samo za bolove s upalnom komponentom
Antagonisti NMDA receptora
memantin	10-30 mg jednom / dan	Ograničeni dokazi o učinkovitosti
Dekstrometorfan	30-120 mg 4 puta dnevno	Može imati ulogu u liječenju neuropatske boli kod pacijenata koji su razvili toleranciju ili niži prag boli zbog središnje senzitizacije. U> 90% bijelaca, brz metabolizam putem jetrenog citokroma P-450 2D6, smanjuje terapeutski učinak Metabolizam dekstrometorfana blokiran je kinidinom Kombinacija dekstrometorfana / kinidina dostupna za pseudobulbarni efekt u bolesnika s amiotrofičnom lateralnom sklerozom
Peroralni blokatori natrijevih kanala
meksiletin	150 mg jednom dnevno do 300 mg svakih 8 sati	Koristi se samo za neuropatsku bol Kod bolesnika sa težom srčanom bolesti potrebna je kardiološka procjena prije početka terapije
Topikalno
Kapsaicin 0,025–0,075% (npr. krema, losion)	Nanesite 3 puta dnevno	Neki dokazi o učinkovitosti kod neuropatske boli i artritisa
8% kapsaicinski flaster	Do 4 odjednom‡	Uzrokuje tešku reakciju kože nalik opeklinama od sunca; peroralni opioidi su često potrebni do tjedan dana nakon primjene 8% kapsaicina radi suzbijanje boli Značajno ublažavanje boli tijekom 3 mjeseca nakon jedne primjene
EMLA®	Nanijeti 3 puta dnevno, po mogućnosti pod okluzivnim zavojem	Obično se razmatra kao proba ako je lidokainski flaster neučinkovit; skup
Lidokain 5%	Svaki dan	Dostupan je kao flaster
ostalo
Baklofen	U početku 5–10 mg 3 puta na dan; titrirati do 60–120 mg u 3 podijeljene doze	Može djelovati preko GABA-B receptora Koristan je kod trigeminalne neuralgije, ali se koristi i kod drugih vrsta neuropatske boli
Pamidronat (injekcija)	60–90 mg/mj. IV	Dokazi o djelotvornosti kod kompleksnog regionalnog bolnog sindroma

Sve više se koriste i lokalni lijekovi. Kapsaicinska krema,topikalni oblici NSAR te druge slične kreme (npr. lokalni anestetici) i 5% lidokainski flasteri imaju mali broj nuspojava te se mogu koristiti kod različitih bolnih sindroma

Blokada živaca

Prekid živčanih impulsa u perifernim ili centralnim putovima boli pomoću lijekova ili nekih fizičkih metoda dovodi do kratkotrajne, a ponekad i dugotrajne analgezije. Rijetko se koristi destrukcija putova (neuroablacija), a ako se i koristi onda je to u bolesnika s neizdrživim bolovima i kojima je preostalo malo života.

Lokalni anestetički lijekovi (npr. lidokain) se mogu dati IV, intratekalno, intrapleuralno, transdermalno, SC ili epiduralno. Epiduralna analgezija opioidnim ili lokalnim anestetikom se pokazala učinkovitom kod akutne, postoperativne boli. Dugotrajna epiduralna analgezija daje se bolesnicima s jakom boli lokaliziranom boli i kratkim životnim vijekom. Općenito, za dugotrajnu neuroaksijalnu infuziju, poželjna je intratekalna primjena putem ugrađene pumpe.

Neuroablacija uključuje prekid nociceptivnih puteva kirurški ili korištenjem radiofrekventnih tehnika, mikrovalne energije, krioblacije ili kaustičnih tvari (npr. fenol ili visoko koncentrirani alkohol ) kako bi se napravila lezija. Neuroablacija je učinkovitija za somatsku bol nego za visceralnu.

Najčešći postupci neuroablacije koriste se za liječenje mehaničke aksijalne boli kralježnice: ovi postupci uključuju radiofrekventnu ablaciju medijalnih grana ogranka dorzalnog spinalnog korijena (koje inerviraju zigapofizne [fasetne] zglobove) ili ablaciju lateralnih grana (koje inerviraju sakroilijakalni zglob). Ova se tehnologija također sve više koristi za liječenje refraktorne boli u koljenu (genikularni živac), kuku ([zglobni osjetni] ogranci obturatornog i femoralnog živca) i ramenu ([zglobni osjetni] ogranci supraskapularnog, aksilarnog i lateralnog pektoralnog živci).

Neuroablacija u leđnoj moždini rijetko se koristi; teško je predvidjeti njegovu učinkovitost. Obično se koristi neuroablacija ascedentnog spinotalamičkog trakta (kordotomija) koja smanjuje bol određenog dijela tijela (npr. cijeli ekstremitet), a olakšanje boli može biti prisutno nekoliko godina, iako se mogu javiti disestezija i utrnulost. Neuroablacija dorzalnih korijena (rizotomija) koristi se kada se može identificirati specifični dermatom.

Neuromodulacija

Stimulacijom živčanog tkiva može se smanjiti bol, vjerojatno aktiviranjem endogenih putova modulacije boli. Dokazi podupiru lijećenje određenih vrsta neuropatske boli (npr. sindrom neuspjele operacije kralježnice s kroničnom boli u nogama nakon operacije kralježnice kompleksni regionalni bolni sindrom [engl. complex regional pain syndrome; CRPS]) koristeći epiduralno postavljenu elektrodu kako bi se stimulirala kralježnična moždina (stimulacija kralježnične moždine).

Transkutana električna stimulacija živca (TENS) koristi slabu struju niske frekvencije kako bi se liječila bol.

Napredak u paradigmama električne stimulacije poboljšao je učinkovitost i primjenu tehnika neuromodulacije. Upotreba neuromodulacijskih tehnika u liječenju boli značajno se povećala. S pomakom na ograničavanje uporabe opioida za neterminalnu bol, tehnike neuromodulacije sada se ranije smatraju opcijama liječenja neuropatske boli.

Napredak u tehnikama i tehnologijama neuromodulacije uključuje

Visokofrekventnu stimulaciju
Stimulaciju ganglija dorzalnog korijena
'Burst' stimulaciju kralježnične moždine
Mali fleksibilni stimulatori perifernih živaca
Poboljšana MRI kompatibilnost, koja je uvelike proširila kliničke situacije u kojima se neuromodulacija može koristiti

Visokofrekventna stimulacija je učinkovita za neuropatsku bol u udovima. Djelotvornost je slična onoj u tradicionalnim neuromodulacijskim tehnikama, ali dokazi upućuju na to da ona također može biti učinkovita za aksijalnu bol u kralježnici, koja se ne liječi učinkovito tradicionalnim tehnikama neuromodulacije.

Stimulacija ganglija dorzalnog korijena je usmjerena neuromodulacijska terapija koja je usmjerena na lokaliziranu neuropatsku bol u ograničenim dermatomima.

Stimulacija perifernih živaca sve se više koristi u liječenju nepodnošljive neuropatske boli kada je zahvaćen jedan periferni živac (npr. bolni sindrom postherniorafije, neke glavobolje kao što su okcipitalna neuralgija, meralgia paresthetica [bol u vanjskom dijelu bedra zbog kompresije lateralnog femoralng kutanog živca]). Također se koristi za stimulaciju ogranaka aksilarnog živca za liječenje hemiplegične boli u ramenu nakon moždanog udara. Studije koje potvrđuju koncept izvijestile su da stimulacija perifernih živaca može biti korisna u liječenju postoperativne boli tijekom prvih nekoliko tjedana nakon potpune zamjene koljena, operacije prednjeg križnog ligamenta i operacije stopala. Stimulacija perifernog živca uključuje perkutano umetanje malih, tankih, fleksibilnih elektroda uz zahvaćeni živac, često uz ultrazvučno navođenje. Odvodi su spojeni na stimulator koji je fiksiran na kožu uz odvode zamjenjivim ljepilom. Bol u određenim područjima ne može se liječiti stimulacijom perifernih živaca jer bi stimulator ometao kretanje ili sjedenje.

Stimulacija moždanih struktura (duboka stimulacija mozga i stimulacija moždanog korteksa) mogu se koristiti za refraktornu neuropatsku bol, ali rezultati su ograničeni.

Gerijatrija - osnove

U starijih osoba, najčešći uzroci boli su koštanomišićne bolesti. Međutim, bol je često kronična i multifaktorijalna, a uzroci ne moraju biti jasni.

Nesteroidni antireumatici (NSAR)

Rizik od ulkusa i gastrointestinalnog krvarenja zbog korištenja NSAR za osobe> 65 je 3 do 4 puta veći od onoga za ljude srednje dobi. Rizik ovisi o dozi lijeka i trajanju liječenja. Stariji bolesnici s visokim rizikom od GI štetnih učinaka mogu imati koristi od istodobnog uzimanja citoprotektivnih lijekova (najčešće, inhibitori protonske pumpe, ponekad prostaglandin mizoprostol) ili zamjenom za selktivni COX-2 inhibitor (koksib; npr. celekoksib) Rizik od gastrointestinalnih nuspojava značajno je smanjen u bolesnika koji uzimaju selektivni inhibitor COX-2 (koksib) u usporedbi s onima koji uzimaju neselektivni NSAID (npr. ibuprofen).

Rizik od kardiovaskularne toksičnosti, koja se može razviti kod neselektivnih NSAR i koksiba je posebno bitan kod starih bolesnika, kod kojih je vjerojatnije da će imati kardiovaskularne rizične čimbenike (npr. povijest MI ili cerebrovaskularne ili periferne vaskularne bolesti).

Neselektivni NSAR i koksibi mogu uzrokovati oštećenje bubrežne funkcije i retenciju Na i vode; treba iz s oprezom davati starijim osobama, osobito onima koji imaju poremećaj bubrega ili jetre, zatajenje srca ili hipovolemiju.

NSAR rijetko uzrokuju slabljenje kognitivnih funkcija i promjene osobnosti u starijih osoba. Indometacin češće uzrokuje smetenost u starijih od drugih NSAR ite ga stoga treba izbjegavati.

S obzirom na ukupni veći rizik od ozbiljnih toksičnih učinaka u starijih osoba, dugotrajnu terapiju bi trebalo propisivati s oprezom, ako uopće i to samo za bol kod koje se očekuje pozitivan odgovor. NSAR će s najvećom vjerojatnošću ublažiti bol koja je posljedica upale.

Kad god je moguće, trebalo bi koristiti niske doze NSAR te bi trebalo razmotriti kratkotrajnu terapiju ili terapiju s prekidima kako bi se potvrdila učinkovitost lijeka. Naproksen može biti poželjan jer se čini da ima niži rizik od kardiovaskularnih neželjenih učinaka od ostalih najčešće propisivanih NSAR.

Opioidi

U starijih osoba, opioidi imaju dulje vrijeme poluživota te eventualno veći analgetski učinak nego u mlađih bolesnika. Izgleda da u starijih bolesnika s kroničnom boli, kratkoročno korištenje opioida smanjuje bol i poboljšava fizičko funkcioniranje, ali da oštećuje kognitivne sposobnosti. Kako se povećava prepoznavanje rizika za predoziranje opioidima, liječnici bi trebali razmotriti može li kognitivno oštećenje u starijih bolesnika ometati pacijentovu uporabu opioida i može li skrbnik odgovorno pomoći bolesniku u uzimanju terapije.

Konstipacija i retencija urina vezani uz uporabu opioida su problematičniji kod starijih osoba.

Opasnost od padova i prijeloma tijekom prva 2 tjedna liječenja starijih osoba je veća s opioidima, nego s NSAR, vjerojatno zbog toga jer opioidi djeluju sedativno te negativno utječu na kogniciju i ravnotežu. Long-term opioid therapy can also lead to osteoporosis, partly because opioids inhibit the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, causing androgen (testosterone) and estrogen deficiency. Dugotrajni rizik od prijeloma zbog osteoporoze zabrinjava starije bolesnike koji uzimaju dugotrajnu terapiju opioidima.

U usporedbi s drugim opioidima, buprenorfin, opioidni agonist / antagonist, ima povoljniji odnos rizik:korist u starijih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.