Liječenje boli

Autor: James C. Watson, MD

Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.

Prijevod: Jelena Košćak Lukač, dr. med.

Najvažniji lijekovi za liječenje boli su neopioidni i opioidi analgetici. Antidepresivi, antikonvulzivi i neki drugi lijekovi s učinkom na CNS koriste se za liječenje kronične i neuropatske boli te su prva linija liječenja u određenim stanjima. Neuroaksijalna analgezija, stimulacija živaca, parenteralna terapija i blokada živaca mogu pomoći određenom broju bolesnika. Kognitivno-bihevioralne metode (npr, promjene u odnosima u kući, sustavna uporaba tehnike opuštanja, hipnoza, ili biofeedback; terapija tjelovježbom) mogu smanjiti bol i onesposobljenost povezanu s boli te pomažu bolesnicima da se s njome nose.

Neopioidni analgetici

Paracetamol i NSAIR su učinkoviti kod blage i umjerene boli (vidi tablicu Neopioidni analgetici). Od ovih se lijekova samo diklofenak, paracetamol i ketorolak mogu dati parenteralno. Oni ne dovode do fizičke ovisnosti ili tolerancije.

Neopioidni analgetici

RAZRED	LIJEK	Uobičajeni raspon doze *
*Svi se daju peroralno osim ketorolaka, koji se može dati parenteralno.
^†Za ibuprofen, doze ≤ 2400 mg smanjuju kardiovaskularni rizik i preporučuju se za bolesnike s kardiovaskularnim čimbenicima rizika.
Indol	Diklofenak	50-100 mg, nakon čega slijedi 50 mg svakih 8 sati 75 mg svakih 12 sati IV ili IM
	Etodolak	200–400 mg svakih 4–6 sati
	Indometacin	25–50 mg svakih 4–6 sati
	Sulindak	150-200 mg svakih 12 sati
	Tolmetin	200–400 mg svakih 4–6 sati
Naftilalkalon	Nabumeton	1000-2000 mg svaka 24 sata
Oksikam	Piroksikam	20-40 mg svaka 24 sata
Derivati para aminofenola	Paracetamol	650-1000 mg svakih 6-8 sati
Propionska kiselina	Fenoprofen	200–600 mg svakih 6 sati
	Flurbiprofen	50-200 mg svakih 12 sati
	Ibuprofen	400 mg svaka 4 sata to 800 mg svakih 8 sati (maksimalno: 3200 mg/dan^†)
	Ketoprofen	25–50 mg svakih 6-8 sati
	Naproksen	250-500 mg svakih 12 sati
	Naproksen Na	275-550 mg svakih 12 sati
	Oksaprozin	600-1200 mg svaka 24 sata
Salicilati	Aspirin	650–1000 svakih 4–6 sati
	Kolin Mg trisalicilat	250 mg svakih 12 h
	Diflunisal	250-500 mg svakih 8-12 sati
	Salsalat	750-2000 mg svakih 12 sati
Fenamat	Meklofenamat	50–100 mg svakih 6-8 sati
Fenamat	Mefenaminska kiselina	250 mg svakih 8 sati
Pirazol	Fenilbutazon	100 svakih 6–8 h do 7 dana
Pirolo–pirolo derivati	Ketorolak	15-30 mg IV ili IM svakih 6 h ili 20, nakon čega slijedi 10 mg svaka 4-6 h maksimalno 5 dana (procjena kreatinina na svakih 4-6 doza, osobito u bolesnika koji su stariji ili u riziku od zatajenja bubrega [npr. postoperativni pacijenti])
Selektivni inhibitori COX–2	Celekoksib	100–200 svakih 12 sati

Paracetamol nema protuupalni niti antiagregacijski učinak i ne uzrokuje gastritis.

U NSAR spadaju neselektivni inhibitori COX–1 i COX–2 te selektivni inhibitori COX–2 (koksibi); svi su učinkoviti analgetici Acetilsalicilna kiselina (ASK) je najjeftiniji lijek, ali ima produženi antiagregacijski učinak. Koksibi za razvoj ulkusa i gastrointestinalnih tegoba. Međutim, kada se koksib uzima uz nisku dozu aspirina, nema nužno povoljniji učinak glede GI sustava u odnosu na NSAIR-e.

Studije sugeriraju da inhibicija COX-2, koji se javlja i kod neselektivnih inhibitora COX i koksiba, ima protrombotski učinak koji može povećati rizik od MI, moždanog udara, i klaudikacije. Izgleda da je taj učinak ovisan o lijeku, dozi i dužini uzimanja lijeka. Iako postoje neki dokazi da je rizik vrlo nizak kod neselektivnih inhibitora COX (npr. ibuprofen, naproksen) i koksiba (celekoksib) i unatoč tome što su podatci o tome još uvijek ograničeni, razborito je uzimati u obzir potencijalni protrombotski učinak svih NSAIR te ih s oprezom propisivati bolesnicima koji imaju klinički značajnu aterosklerozu ili višestruke kardiovaskularne rizične čimbenike.

Ako se NSAR koriste samo kratkoročno, značajni štetni učinci se najvjerojatnije neće manifestirati, bez obzira o kojem se lijeku radi. Neki liječnici preporučuju koksib kada se pretpostavlja da će terapija biti dugoročna (npr mjeseci), jer je rizik od štetnih učinaka za gastrointestinalni sustav manji; drugi pak ograničavaju upotrebu koksiba za bolesnike s predispozicijom za negativne gastrointestinalne učinke (npr, starije osobe, bolesnici koji uzimaju kortikosteroide, bolesnici s anamnezom ulkusa želuca ili drugih gastrointestinalnih tegoba povezanih s uzimanjem NSAR) ili za one koji ne odgovaraju dobro na neselektivne NSAR ili imaju intoleranciju.

NSAR bi s oprezom trebalo davati bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, koksibi ne štede bubrege,

Ako se s početnom preporučenom dozom ne postigne odgovarajuća analgezija trebala bi se primijeniti viša doza, sve do maksimalne preporučene doze. Ako analgezija i dalje nije primjerena trebalo bi prekinuti uzimanje lijeka. Ako bol nije jaka, može se pokušati s nekim drugim NSAR jer odgovor na terapiju varira među različitim lijekovima. Dugotrajna uporaba NSAR zahtjeva povremeni pregled stolice na skriveno krvarenje, određivanje KKS, elektrolita te parametara jetrene i bubrežne funkcije.

Topički NSAR mogu se primijeniti direktno na bolno mjesto u slučaju osteoartritisa, blagih uganuća, istegnuća i kontuzije. 1,5% otopina diklofenaka pokazala se učinkovitom u liječenju boli i ograničene funkcije kod osteoartritisa koljena; doza je 40 kapi (1,2 ml) koje se apliciraju 4 puta dnevno na zahvaćeno koljeno. Ostali topički oblici diklofenaka koji se mogu koristiti protiv bolova su flaster (primijenjen 2 puta dnevno na zahvaćeno područje) ili 1% gel (2 g 4xd za gornje ekstremitete ili 4 g 4xd za donje ekstremitete).

Opioidni analgetici

Opioidi je generički naziv za prirodne ili sintetske tvari koje se vežu za specifične opioidne receptore u SŽS–u dovodeći do agonističkog učinka na receptorima. Opioidi se također nazivaju narkotici-pojam se izvorno koristio za bilo koju psihoaktivnu tvar koja je izazivala san. Opioidi imaju i analgetski i sedativni učinak, ali ta dva učinka se razlikuju.

Neki opioidi koji se koriste za analgeziju imaju i agonističko i antagonističko djelovanje. Potencijal za zloporabu među onima s poznatim povijest zlouporabe ili ovisnosti može biti manji od agonisti antagonisti nego s čistim agonistima, a agonist-antagonist profilirao lijekovi plafonski učinak za analgezije te inducira sindrom povlačenje kod pacijenata koji već fizički ovisan o opioidima.

Općenito, akutna bol se najbolje liječi kratkodjelujućim (s trenutnim oslobađanjem) čistim agonistima s najnižom učinkovitom dozom u što kraćem vremenu CDC smjernice preporučuju 3 do 7 dana (1). Liječnici bi trebali reevaluirati bolesnikovo stanje prije ponovnog propisivanja opioida za akutne bolne sindrome. Kod akutne boli, uz primjenu opioida u višim dozama i / ili duže vrijeme, povećava se rizik od potrebe za dugotrajnom terapijom opioidima i nuspojava opioida.

Kroničnu bol, kada se liječi opioidima, treba liječiti opioidima dugog djelovanja (vidi tablice Opioidni analgetici i Ekvianalgezične doze opioidnih analgetika). Zbog viših doza u oblicima s dugim djelovanjem, ti lijekovi imaju veći rizik od ozbiljnih štetnih učinaka (primjerice, smrt zbog respiratorne depresije).

Opiodni analgetici

Opioidni agonisti u obliku kombiniranih lijekova^‡ koriste se za liječenje umjerene boli
Lijek	Doze za odrasle *	Pedijatrijske doze^†	Komentari
*Doze za bolesnike koji nisu nikada uzimali opioide; bolesnici s tolerancijom ili s jakim bolovima mogu zahtijevati više doze.
^†† Nisu svi lijekovi prihvatljivi za djecu.
^‡Ovi opioidni agonisti mogu se kombinirati u jednu tabletu s paracetamolom, aspirinom ili ibuprofenom. Često se koriste sami tako da granice doziranja paracetamola, aspirina ili ibuprofena ne ograničavaju doziranje opioida. Ako je poželjna kombinirana terapija, paracetamol, aspirin ili ibuprofen mogu se dodati odvojeno, uz maksimalnu fleksibilnost u doziranju opioidnog agonista.
^§Opioidni agonist-antagonisti se obično ne koriste za kroničnu bol i rijetko su lijekovi izbora za starije osobe.
Kodein	Peroralno: 30–60 mg svakih 4 h	0,5-1 mg / kg	Manje potentan od morfija
Hidrokodon	Peroralno: 5–10 mg svakih 4–6 h	0,135 mg / kg	Potentniji od kodeina
Agonisti opioida za srednje jaku do jaku bol
Fentanil	Transdermalno: 12 or 25 mcg/h svaka 3 dana Transmukozno: 100–200 mcg svakih 2–4 h Intranazalno: 100–200 mcg svakig 2–4 h Parenteralno: 25-100 mcg svakih 30–60 min IV ili kao analgezija kontrolirana od strane bolesnika	Transmukozno: 5–15 mcg/kg Parenteralno: 0,5-1,0 mcg / kg	Može izazvati manje otpuštanje histamina te tako mogu uzrokovati manje hipotenziju od drugih opioida Transdermalno: Kada se koristi u kahektičnih bolesnika može uzrokovati poremećaj apsorpcije i krvne slike U početku je potrebna dopunska analgezija jer se maksimalno djelovanje postiže tek 18-24 sati nakon primjene Nuspojave mogu trajati satima nakon uklanjanja flastera. Transmukozni i intranazalni oblici kratkog djelovanja: Koriste se za probijajuću bol kod odraslih i svjesnu sedaciju u djece IV oblik: Ponekad se koristi za proceduralnu sedaciju
Hidromorfon	Peroralno tablete: 2–4 mg svakih 4–6 h Peroralna tekućina: 2.5–10 mg svakih 4–6 h Parenteralno: 0,2–1 mg svakih 4–6 sati ili kao analgezija kontrolirana od strane bolesnika Produljeno otpuštanje: 8–32 mg svakih 24 h Rektalno: 3 mg svakih 6–8 h	—	Kratki poluživot Rektalni oblik: Koristi se pred spavanje
Levorfanol	Peroralno: 2 mg svakih 6–8 h Parenteralno: 2 mg svakih 6–8 h	—	Dugi poluživot
Meperidin	Peroralno: 50–300 mg svakih 4 h Parenteralno: 50–150 mg svakih 4 h	1,1-1,75 mg / kg	Ne preferira se jer njegov aktivni metabolit (normeperidin) uzrokuje disforiju i ekscitaciju SŽS–a (npr. mioklonus, tremor, konvulzije) te se akumulira danima nakon date doze, posebno u bolesnika s oštećenim bubrezima zbog čega ga neki liječnici više ne koriste
Metadon	Peroralno: 2.5–10 mg svakih 6–8 h Parenteralno: 2.5–5 mg svakih 6–8 h	—	Koristi se za liječenje sindroma sustezanja od heroina, kao dugotrajna terapija održavanja za poremećaj uzimanja opijata (ovisnost), i za anlegziju kod kronične boli Uspostavljanje sigurne, učinkovite doze za analgeziju komplicirano je zbog dugog poluživota (obično puno dulje od trajanja analgezije) Zahtijeva pomno praćenje nekoliko dana ili više nakon povećanja količine ili učestalosti uzimanja lijeka zbog ozbiljne toksičnosti koja se može pojaviti kada razina lijeka u krvi raste do stabilne vrijednosti Rizik od produljenja QT intervala; Preporučuje se praćenje EKG-a
Morfij	Peroralno; trenutno otpuštanje 10–30 mg svakih 4 h Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 15 mg svakih 12 h Peroralno; sustained-release : 30 mg svakih 24 h Parenteralni: 5–10 mg svakih 4 h ili kao analgezija kontrolirana od strane bolesnika	0,05-0,2 mg / kg svakih 4h	Standard za usporedbu Uzrokuje oslobađanje histamina češće od drugih opioida, a posljedica je svrbež.
Oksikodon^‡	Peroralno: 5–10 mg svakih 6 h Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 10–20 mg svakih 12 h	—	Također, u kombinaciji proizvoda koji sadrže paracetamol ili aspirin
Oksimorfon	Peroralno: 5 mg svakih 4 h Peroralno; kontrolirano otpuštanje: 5–10 mg svakih 12 h IM ili sc: 1–1.5 mg svakih 4 h IV: 0.5 mg svakih 4 h Rektalno: 5 mg svakig 4–6 h	—	Može izazvati manje otpuštanje histamina od drugih opioida
Opioidni agonist-antagonisti^§
Buprenorfin	IV ili IM: 0.3 mg svakih 6 h Sublingvalno: 2 mg svakih 12 h Transdermalni flaster: 5–20 mcg/h aplicirano jednom tjedno (u EU doza može prijeći 20 mcg/h)	Samo starijima od 13 godina (ista doza kao kod odraslih)	Psihotomimetički učinci slabiji nego kod drugih agonista/antagonist, ali su ostali učinci slični. Respiratorna depresija nije nužno u potpunosti reverzibilna nakon primjene naloksona Sublingvalni buprenorfin ponekad se koristi za kroničnu bol; može se koristiti za agonističku terapiju kod poremećaja uzimanja opioida (ovisnost)
Butorfanol	IV: 1 (0.5–2) mg svaih 3–4 h IM: 2 (1–4) mg svakih 3–4 h Nazalno: 1 mg (1 sprej), po potrebi ponovno za 1 h	Ne preporučuje se	2 doze nazalnog spreja mogu se ponavljati svakih 3–4 h
Nalbufin	Parenteralno: 10 mg svakih 3–6 h	Ne preporučuje se	Psihotomimetički učinci slabiji nego kod pentazocina, ali jači nego kod morfija; 2,5-5 mg IV (niža doza) možda može biti učinkovita kod pruritusa (doza se može jednom ponavljati)
Pentazocin	Peroralno: 50–100 mg svakih 3–4 h Parenteralno: 30 mg svakih 3–4 h (ne više od 360 mg/dan)	Ne preporučuje se	Korisnost ograničavaju: Učinak stropa za analgeziju pri višim dozama Potencijalni sindrom sustezanja u bolesnika koji su fizički ovisni o opioidnim agonistima Opasnost od psihotomimetičkih učinaka, osobito za bolesnike s akutnom boli koji nisu razvili toleranciju i nisu fizički ovisni. Dostupno u tabletama kombiniranim s naloksonom, ASK–om ili paracetamolom. Može izazvati smetenost ili strah, osobito kod starijih.

Opioidni analgetici pokazali su se učinkoviti u liječenju akutne boli, karcinomske boli, boli kod terminalnih bolesnika i kao dio palijativne skrbi. Oni se ponekad nedovoljno koriste u bolesnika s teškom akutnom boli ili bolesnika s bolovima i terminalnom bolešću kao što je karcinom, što dovodi do nepotrebne boli i patnje. Razlozi za nedovoljno liječenje

Podcjenjivanje efektivne doze
Preuveličavanje opasnosti od štetnog djelovanja

Općenito, opioidi se ne smiju uskratiti bolesnicima s akutnom, jakom boli; međutim, istovremeno liječenje stanja koja uzrokuje bol skraćuje trajanje jakih bolova i potrebu za korištenjem opioida na par dana ili manje. Također, opioide ne bi trebalo uskratiti za liječenje karcinomske boli; u takvim se slučajevima nuspojave mogu prevenirati ili kontrolirati, a ovisnost ne zabrinjava.

Trajanje ispitivanja opioida primijenjenih za kroničnu bol kod bolesti koje nisu terminalne (npr. karcinom) je kratko. Prema tome, postoji malo dokaza koji podupiru terapiju opioidima za dugoročno liječenje kronične boli zbog bolesti koje nisu terminalne. Također se sve više prepoznaju ozbiljni štetni učinci dugotrajne terapije opioidima (npr. poremećaj uporabe opioida [ovisnost], predoziranje, respiratorna depresija, smrt). Dakle, u bolesnika s kroničnom boli zbog bolesti koja nije terminalna trebalo bi prije opioida pokušati primijeniti manje rizičnu neopioidnu terapiju (npr. neopioidni lijekovi, komplementarne [integrativne] medicinske tehnike [npr. akupunktura, masaža, električna stimulacija], kognitivno-bihevioralne tehnike).

U bolesnika s kroničnom boli zbog poremećaja koji nisu terminalni može se razmotriti opioidna terapija, ali obično samo ako je neopioidna terapija neuspješna. U takvim slučajevima, opioidi se koriste (često u kombinaciji s neopioidnom terapijom) samo kada je korist od smanjenja boli i poboljšanja funkcionalnih sposobnosti veća od rizika od nuspojava i zlouporabe opioida. U takvim slučajevima, dobivanje informirani pristanak može pomoći u rasvjetljavanju ciljeve, očekivanja i rizike liječenja i olakšavanja edukaciju i savjetovanje o zlouporabi.

Pacijenti koji primaju kronični (> 3 mj) opioidni liječenje treba redovito procjenjivati za kontrolu boli, nuspojave i znakove zlouporabe. Ako dođe do sljedećeg, terapiju opioidima treba smatrati neuspješnim liječenjem i treba je smanjiti i zaustaviti:

Bolesnici imaju trajnu jaku bol usprkos povećanim dozama opioida.
Bolesnici se ne pridržavaju uvjeta liječenja.
Fizička ili mentalna funkcija se ne poboljšavaju.

Na fizičku ovisnost (pojava apstinencijskih simptoma nakon ukidanja lijeka) treba posumnjati kod svih bolesnika liječenih opijatima dulje od nekoliko dana. Dakle, opijati treba koristiti najkraće moguće, a u ovisnih bolesnika, dozu treba smanjivati postepeno kako bi se kontrolirali simptomi sustezanja. Pacijenti s boli zbog akutnog, prolaznog poremećaja (npr. fraktura, opeklina, kirurški zahvat) trebali bi početi uzimati neopioidne analgetike što je prije moguće. Ovisnost se razlikuje od ovisnosti, koja, iako nema univerzalno prihvaćenu definiciju, obično uključuje kompulzivno uzimanje lijeka i neodoljivu potrebu za njim, žudnju i gubitak kontrole unatoč svoj šteti.

Ekvianalgetske doze opiodnih analgetika*

LIJEK	IM (mg)	Peroralno (mg)
* Ekvivalencije se temelje na studijama s jednom dozom i kliničkom iskustvu. Ukrižena tolerancija između lijekova je nepotpuna, pa kad jedan lijek zamijeniti drugim, ekvianalgezičnu dozu treba smanjiti za 50%; metadon treba smanjiti 75-90%. Neki stručnjaci sugerirali su da je ekvivalencija morfij:metadon nelinearna i da se mijenja kada je doza morfina veća, kao u sljedećim omjerima pretvorbe morfija i metadona: <100 OMME / dan: 3: 1 101–300 OMME / dan: 5: 1 301-600 OMME / dan: 10: 1 601–800 OMME / dan: 12: 1 801–1000 OMME / dan: 15: 1 ≥ 1001 OMME / dan: 20: 1 Doziranje metadona treba još smanjiti za 75-90% čak i kada se koristi ovaj konzervativniji izračun ekvivalencije.
^†Roditeljski oksikodon je dostupan u Europi, ali ne i u SAD-u.
OMME = ekvivalent miligrama oralnog morfina.
Butorfanol	2	—
Kodein	130	200
Hidromorfon	1.5	7.5
Levorfanol	2	4
Meperidin	75	300
Metadon	10	20
Morfij	10	30
Nalbufin	10	—
Oksikodon	15^†	20
Oksimorfon	1	15
Pentazocin	60	180

Način primjene

Gotovo se bilo koji način primjene može koristiti.

Peroralni i transdermalni oblici se preferiraju kod dugotrajne primjene jer su učinkoviti i imaju stabilne razine u krvi. Oralni i transdermalni oblici s modificiranim otpuštanja se moraju rjeđe primjenjivati čime omogućavaju miran san i odmor.

IV način primjene ima najbrže djelovanje i lako se titrira, ali je analgezija kratkog trajanja. Velike, brze fluktuacije koncentracije lijeka u krvi (Bolus efekt) mogu dovesti do toksičnosti pri maksimalnoj koncentraciji rano na početku doziranja, a kasnije pri vrlo niskim koncentracijama mogu uzrokovati 'probijajuću bol'. Kontinuirana IV infuzija, ponekad s dopunskim dozama kontroliranim od strane bolesnika može eliminirati navedeni učinak, ali zahtijeva skupu pumpu te se najčešće koristi kod postoperativne boli.

IM primjena osigurava dulju analgeziju nego IV primjena, ali je bolna s nepravilnom apsorpcijom te se ne preporučuje. Dugotrajan sc infuzija može se koristiti, osobito kod karcinomske boli.

Sada su dostupni i transmukozni (sublingvalni) oblici fentanila. Koriste se za sedaciju djece i za liječenje probijajuće boli.

Intraspinalni opioidi (npr. morfij 5 to 10 mg epiduralno ili 0.5 to 1 mg intratekalno za akutnu bol) mogu olakšati bol, a djelovanje se može produljiti primjenom hidrofilnog lijeka kao što je morfij te se najčešće koriste postoperativno. Ugrađeni infuzijski uređaji mogu osigurati dugotrajnu neuroaksijalnu infuziju. Te naprave mogu se koristiti sa drugim lijekovima (primjerice, lokalni anestetici, klonidin, zikonotid).

Doza i titriranje

Početna doza kod opioidno naivnog bolesnika je najniža moguća doza lijeka s trenutnim otpuštanjem koja se postepeno povećava dok analgezija ne bude zadovoljavajuća ili sve dok štetni učinci ne ograničavaju liječenje. Sedacija i brzina disanja se moraju pratiti kada se opioidi daju parenteralno opioidno naivnim bolesnicima. Kod opioidno naivnih bolesnika, opioidna terapija bi se trebala započeti lijekom kratkog djelovanja jer se opioidi dugog djelovanja daju u višim dozama i njihovi štetni učinci (uključujući ozbiljne učinke kao što je depresija disanja) duže traju. Opioidi dugog djelovanja ne smiju se koristiti kao lijekovi prvog izbora u bolesnika koji su opioidno naivni i ne bi se trebali propisivati za povremenu uporabu.

CDC smjernice za propisivanje opioida za kroničnu bol (1) preporučuju sljedeće:

Ograničavanje ukupnog dnevnog oralnog ekvivalenta morfina (OMME) na <50 kada je to moguće
Uzimajući u obzir individualni omjer štete / koristi u dozama> 50 OMME dnevno
Kada je moguće, izbjegavajte doze> 90 OMME dnevno
Opravdajte dnevne doze> 90 OMMME važući potrebu za analgezijom i funkcionalno poboljšanje nasuprot rizika od visokih doza
Smanjite, a zatim zaustavite opioidnu terapije ako nije ostvareno ciljno smanjenje boli i funkcionalno poboljšanje ili ako njihovo održavanje zahtijeva eskalaciju doze.

Od svih propisanih opioida, metadon ima najveću stopu smrtnih slučajeva izazvanih opijatima (po receptu). Trebaju ga propisati samo liječnici educirani za to. Farmakokinetika metadona je promjenjiva; metadon treba započeti s malom dozom, pažljivo pratiti uporabu te polako povećavati dozu (≤ jednom / tjedan). Budući da metadon može produljiti QT interval, QTc interval treba procijeniti EKG-om prije početka uzimanja metadona prije i nakon svake značajne promjene u doziranju. Metadon treba koristiti s velikim oprezom, ili ga čak i ne upotrebljavati, u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu utjecati na QT interval.

Starije osobe su osjetljivije na opioide i štetne učinke; opioidno naivni stariji bolesnici zahtijevaju niže doze nego mlađi bolesnici. Novorođenčad, pogotovo prematurusi, također su osjetljivi na opijate jer njihovi metabolički putovi za razgradnju i eliminaciju opijata u toj dobi nisu razvijeni.

U slučaju umjereno jake, prolazne boli opijat se može dati prema potrebi. Kod jake i stalne boli doze bi se trebale davati redovito, bez čekanja da se jaka bol ponovno javi, dodatne doze se daju po potrebi kod liječenja karcinomske boli. Doze za bolesnike s nekarcinomskom boli se određuje ovisno o slučaju (bolesniku).

Kod analgezije kontrolirane od strane bolesnika bolusna doza (u postoperativnim uvjetima, tipično 1 mg svakih 6 min) se primjenjuje pritiskom gumba; a temeljna infuzija (npr. morfij 0.5 to 1 mg/h) se može, ali i ne mora dati. Liječnik kontrolira količinu i intervale davanja udarne doze. Bolesnik koji je ranije primao opioid ili ima kroničnu bol treba veću infuzijsku dozu kao i veću udarnu dozu, a doza u infuziji se naknadno prilagođava ovisno o odgovoru.

Bolesnici s demencijom i djeca ne mogu koristiti analgeziju kontroliranu od strane bolesnika, ali je adolescenti često mogu koristiti.

Tijekom dugotrajnog liječenja, učinkovita doza opioida može ostati konstantna tijekom duljeg razdoblja. Neki bolesnici zahtijevaju intermitentno povećanje doze, u pravilu, u uvjetima fizičke promjene koje ukazuju na povećanje boli (npr. progresivna neoplazma). Strah od razvoja tolerancije i nuspojava ne smije utjecati na ranu i agresivnu primjenu opioida. Ako ranije primjerena doza postane neadekvatna, doza se obično mora povećati za 30 do 100% kako bi bila primjerena.

Neopijatni analgetici (npr. paracetamol, NSAR) često se daju istodobno (zajedno) s opijatima. Pripravci koji sadrže oba lijeka su prikladan izbor, ali neopijati ograničavaju povećavanje doze opijata.

Nuspojave

U opioidno naivnih bolesnika, nuspojave su česte na početku terapije i uključuju

Sedacija i smetenost
Mučnina i povraćanje
Svrbež
Depresija disanja.
Mioklonus

Budući da se optimalna koncentracija u krvi postiže tek nakon 4 do 5 poluživota dotičnog opioida, lijekovi s dugim vremenom poluživota (osobito levorfanol i metadon) nose rizik za razvoj kasne toksičnosti kako raste koncentracija u plazmi. Opioide s kontroliranim otpuštanjem treba davati nekoliko dana kako bi se postigla optimalna doza u plazmi.

U starijih bolesnika, opioidi izazivaju više nuspojava (opstipacija i sedacija ili smetenost). Kod starijih osoba postoji rizik od padova. Opioidi mogu dovesti do retencije urina u bolesnika koji imaju benignu hipertrofiju prostate.

Iako se tolerancija na sedaciju, smetenost i mučninu najčešće razvija unutar par dana, tolerancija na konstipaciju i urinarnu retenciju se razvija znatno sporije. Bilo koji štetni učinak može dulje perzistirati kod bolesnika, osobito konstipacija.

Opioidi se s oprezom moraju davati bolesnicima s određenim bolestima ili poremećajima.

Kod poremećaja jetre jer je metabolizam lijeka odgođen, osobito kod oblika s modificiranim otpuštanjem
KOPB zbog rizika od respiratorne depresije
Neliječena opstruktivna apnea u snu zbog rizika od respiratorne depresije
Neke neurološke bolesti, kao demencija i encefalopatija zbog rizika od delirija
Teška renalna insuficijencija jer se metaboliti mogu akumulirati i uzrokovati probleme (akumulacija je manje vjerojatna kod fentanila i metadona

Sedacija je česta. Pacijenti ne bi trebali voziti i treba poduzeti mjere opreza kako bi se spriječili padovi i druge nesreće u razdoblju nakon započinjanja terapije opioidima i nakon povećanja doze sve dok sami neće moći procijeniti utjecaj lijeka na njihove aktivnosti. Bolesnici i članovi obitelji trebali biti upućeni da se obratite liječniku ako se kod bolesnika javi sedacija. Ako sedacija narušava kvalitetu života, povremeno se mogu dati određeni stimulirajući lijekovi (npr. prije obiteljskog okupljanja ili drugih događaja koji zahtijevaju budnost) ili, u nekih bolesnika, redovito. Kod nekih se bolesnika sedacija rješava davanjem metilfenidata (5–10 mg PO 2×/dan), dekstroamfetamina (2,5–10 mg PO 2×/dan) ili modafinila (100–200 mg PO 1×/dan). Lijekovi se daju obavezno ujutro, a po potrebi se mogu dati i kasnije. Maksimalna doza metilfenidata je 60 mg/dan. Nekim bolesnicima pića koja sadržavaju kofein osiguravaju dovoljnu stimulaciju. Stimulans također može pojačati analgeziju.

Mučnina se može liječiti hidroksizinom 25 - 50 mg po svakih 6 h, metoklopramidom 10- 20 mg po svakih 6 h, ili antiemetikom fenotiazinom (npr. proklorperazin 10 mg po ili 25 mg rektalno svakih 6 h).

Svrbež je uzrokovan oslobađanjem histamina i liječi se antihistaminicima (npr. difenhidramin 25- 50 mg po ili IV). Kod hospitaliziranih bolesnika s tvrdokornim svrbežom uzrokovanim epiduralnim ili parenteralnim opioidima, nalbupin 2,5 do 5 mg IV svakih 4 h općenito je učinkovitiji od difenhidramina ili hidroksizina.

Konstipacija uobičajena je kod pacijenata koji uzimaju opioide više od nekoliko dana. Preventivno liječenje treba uzeti u obzir kod svih bolesnika kod kojih su započeti opioidi, posebice kod bolesnika s predispozicijom (npr. stariji, nepokretni pacijenti). Trebalo bi povećati unos dijetalnih vlakana i tekućine (rijetko dovoljni sami), a u početku bi trebalo svakodnevno uzimati stimulativni laksativ (npr. senna) i / ili osmotski laksativ (npr. polietilen glikol) Ako je potrebno, također se može upotrijebiti lijek koji je specifičan za konstipaciju koja je inducirana opioidima (2). učinkoviti lijekovi su

Antagonisti mu-opioidnog receptora perifernog djelovanja (PAMORA) kao što su naloksegol 25 mg po jednom / dan (ujutro) i metilnaltrekson (sc) 12 mg / 0,6 ml ili 450 mg po jednom / dan
Agonisti (aktivatori) na kanalima klora, kao što je lubiproston (oralno) 24 mcg dva puta dnevno

I PAMORA i agonisti klornog kanala mogu se koristiti tijekom cijele opioidne terapije za bolove koji nisu karcinomski. Cilj bi trebao biti pokret crijeva svaki drugi dan uz svakodnevnu uporabu lijeka; dodatne mjere (npr. bisakodil, mlijeko magnezijevog oksida, magnezijev citrat, laktuloza, klistir) treba primijeniti kasnije 2. dana ako nije došlo do pokretanja crijeva. Uporni zatvor može se kontrolirati magnezijevim citratom od 240 mL po / dan, laktulozom od 15 mL 2 puta dnevno, ili propiletilen glikolom u prahu (doza se prilagođava prema potrebi). Nekim bolesnicima je potreban klistir.

Kod urinarne retencije može pomoći duplo pražnjenje ili Credeov manevar; nekim bolesnicima je bolje nakon uvođenja alfa-adrenergičkog blokatora kao što je tamsulozin 0.4 mg po jednom dnevno (početna doza).

Mogući su neuroendokrini učinci, tipični je reverzibilni hipogonadizam. Simptomi mogu uključivati umor, gubitak libida i neplodnost zbog niske razine spolnih hormona, te u žena, amenoreju. Niska razina androgena također dovodi do osteoporoze. Bolesnici koji su na dugotrajnoj terapiji opioidima zahtijevaju povremena testiranja gustoće kostiju.

Većina bolesnika koji se predoziraju ili imaju respiratornu depresiju zloupotrebljavaju lijek (ne uzimajući ga kao što je propisano) ili uzimaju visoke doze (> 100 OMME). Međutim, većina predoziranja opioidima je nenamjerna, a respiratorna depresija se može pojaviti kada je doza opioida niska (<20 OMME).

Opasnost od predoziranja ili depresije dišnog sustava je veća kada bolesnici

Uzimaju i druge sedative (rizik je najveći kod benzodiazepina, koji se, kada je to moguće, ne smiju uzimati zajedno s opioidima).
Imaju bolesti koje utječu na metabolizam jetre ili bubrega

Faktori rizika za respiratornu depresiju su

Psihijatrijski poremećaji
Neki uobičajeni psihoaktivni lijekovi
Neliječena ili nepravilno liječena opstruktivna apneja u snu ili KOPB
Upotreba opioida dugog djelovanja, visokih doza opioida (> 100 OMME) ili metadona

Potrebno je kontrolirati one faktore rizika za predoziranje ili respiratornu depresiju koji se mogu modificirati; strategije uključuju

Liječenje apneja za vrijeme spavanja
Savjetovanje pacijenata da ne piju alkohol kada uzimaju opioid
Ne propisivati benzodiazepine kada je to moguće
Ne propisivati opioida dugog djelovanja kada je to moguće
Metadon mogu propisivati samo oni koji su educirani o njegovim specifičnim štetnim učincima

Ako su pacijenti izloženi povećanom riziku od predoziranja ili respiratorne depresije, liječnici bi trebali razgovarati o riziku s njima i članovima njihovih obitelji te bi trebali propisati za njih nalokson. Ako pacijenti s povećanim rizikom uzimaju dugotrajnu terapiju opioidima, liječnici trebaju objasniti moguće štete i koristi dugotrajne terapije opioidima.

Zloupotreba opioida

Opioidi su u SAD-u vodeći uzrok slučajne smrti i fatalnog predoziranja. Opasnost od fatalnog predoziranja značajno se povećava kada se opioidni analgetici koriste zajedno s benzodiazepinima. Stopa zloupotrebe (aberantno ponašanje vezano uz uzimanje lijeka) je u porastu.

Zloupotreba opioida može biti namjerna ili nenamjerna. To uključuje bilo kakvo korištenje, koje je suprotno savjetu liječnika ili odstupa od onoga što je propisano.

Diverzija uključuje prodaju ili davanje propisanog lijeka drugima.

Zloupotreba se odnosi na rekreativnu ili neterapeutsku uporabu (npr. euforija, drugi psihotropni učinci).

Do jedne trećine pacijenata koji uzimaju dugotrajne opioide za kroničnu bol mogu zloupotrijebiti propisane opioide (ne koristiti ih prema uputama) .

Ovisnost, obično obilježena gubitkom kontrole i žudnjom, odnosi se na kompulzivnu upotrebu unatoč šteti i negativnim posljedicama. Neke definicije ovisnosti uključuju toleranciju (sve veća doza potrebna je za održavanje iste razine analgezije i učinkovitosti tijekom vremena) i sustezanje (prekid liječenja ili značajno smanjenje doze koja uzrokuje simptome sustezanja). Međutim, obje ove karakteristike su očekivani fiziološki učinci opioidne terapije i stoga nisu korisni u definiranju opioidne ovisnosti.

Poremećaj uporabe opioida preferira se nad izrazom ovisnost. Poremećaj upotrebe opioida definira se kao kompulzivno, dugotrajno uzimanje opioida za neterapeutske svrhe što dovodi do značajne onesposobljenosti i unesrećenosti. Dijagnostički i statistički priručnik za duševne poremećaje, 5. izdanje (DSM-5) donosi specifične dodatne kriterije za postavljanje dijagnoze ovog poremećaja, među kojima su

Konzumiranje alkohola u većim količinama ili duže vrijeme nego što se namjeravalo
Trajna želja ili neuspješni napori da se smanji količina
puno vremena provedeno u nabavi opioida, uzimanju opioida ili oporavku od njegovih učinaka
žudnja za opioidima
Ponavljajuća uporaba unatoč neispunjavanju obveza ili štetnim društvenim posljedicama koje proizlaze ili se pogoršavaju uzimanjem opioida

Rizik od poremećaja uporabe opioida ovisi o učestalosti uporabe i dozi:

0,004%: Nema redovite uporabe opioida
0,7%: Primjena niskih doza opioida (<36 mg / dan OMME)
6,1%: Primjena visokih doza opioida (> 120 mg / dan OMME)
2 do 15%: U drugim studijama (koje nisu stratificirane prema dozi)

Kada razmatraju propisivanje opioidne terapije, osobito kronične terapije, liječnici trebaju procijeniti faktore rizika za zloupotrebu i savjetovati ih kako do toga ne bi došlo. Prije početka terapije opioidima, liječnici bi trebali dobiti informirani pristanak i procijeniti rizik pacijenta od razvoja poremećaja uporabe opioida.

Čimbenici rizika za razvoj poremećaja uporabe opioida uključuju

Prekomjerno konzumiranje alkohola ili zlouporaba droga u bolesnikovoj anamnezi
Pozitivna obiteljska anamneza za alkoholizam ili ili zlouporabu droga
Teži psihički poremećaj (sadašnji ili raniji)
Korištenje psihoaktivnih lijekova
Mlađa dob (<45)

Testovi za skrining mogu pomoći u identifikaciji pacijenata s većim rizikom od poremećaja uporabe opioida; ORT je možda najbolji od njih. Međutim, nijedan alat za procjenu rizika nije dovoljan da bi se utvrdilo je li liječenje pacijenta s opioidima sigurno ili ima mali rizik. Stoga, sve bolesnike koji se liječe opioidima treba pažljivo pratiti tijekom liječenja kako bi se osiguralo sigurno korištenje opioidne terapije.

Rutinsko praćenje treba uključivati periodične nenajavljene analize urina kako bi se provjerila prisutnost propisanog lijeka i odsutnost nedopuštenih lijekova/droga.

Nenajavljeni skrininzi vjerojatno će identificirati nepravilnu uporabu ili zlouporabu, ali ih je teško provoditi u svakodnevnom radu. Trenutne preporuke su da se analiza urina provodi

Na početnom propisivanja terapije
Najmanje jednom godišnje
Češće ako je rizik visok ili se jave problemi

Povijest upotrebe kontrolirane tvari u bolesnika treba nadgledati koristeći informacije iz državnih programa za nadzor lijekova na recept (PDMP). Trenutne preporuke uključuju rutinske preglede korištenjem PDMP-a kako slijedi

Na početku uvođenja opioida u terapiju
Tijekom svakog ponovnog propisivanja ili barem svaka 3 mjeseca

Rutinska ispitivanja PDMP-a omogućavaju liječnicima kliničarima da budu sigurni kako samo jedan liječnik propisuje lijek i kako se izdaje samo u određenoj ljekarni.

Ako su prisutni rizični čimbenici za razvoj poremećaja, liječenje i dalje može biti moguće; međutim, liječnici bi trebali koristiti strože mjere za sprječavanje zloupotrebe i ovisnosti. Mjere uključuju

Propisivanje samo malih količina (koje zahtijevaju česte posjete radi ponovnog propisivanja)
Analiza urina za praćenje pridržavanja liječenja (tj. za potvrdu da pacijenti uzimaju lijekove , a ne da ih preusmjeravaju)
Nema ponovnog propisivanja za “izgubljene” recepte
Korištenje opiodnih formulacija otpornih na žvakanje ili lomljenje te injektiranje

Liječnici će možda morati uputiti problematične pacijente k specijalistu koji se bave boli ili onome koji se bavi zlouporabu tvari, a ima iskustva u liječenju boli.

Kada se opioid prvi put propisuje, liječnici trebaju bolesnicima pružiti relevantne informacije. Liječnici trebaju objasniti mjere koje će se poduzeti kako bi se osigurala sigurna primjena te koje će biti posljedice anamneze ili evaluacije (npr. analiza urin, praćenje lijekova na recept) koje sugeriraju zlouporabu (smanjivanje doze). Bolesnicima također treba reći da će se nastaviti liječenje boli, ali neopioidnim postupcima i da ih se može uputiti stručnjaku za zlouporabu tvari.

Ako pacijenti razviju poremećaj upotrebe opioida, liječnici koji propisuju lijekove odgovorni su za pružanje i organiziranje liječenja utemeljenog na dokazima (obično liječenje lijekovima uz pomoć buprenorfina ili metadona plus kognitivno-bihevioralne terapije).

Kako bi se izbjegla zlouporabu njihovog lijeka od strane drugih, bolesnici bi trebali držati opioide na sigurnom mjestu, a neiskorištene lijekove vratiti u ljekarnu. Sve bolesnike treba savjetovati u vezi rizika zbog kombiniranja opioida s alkoholom i anksioliticima te samo-podešavanja doze.

Antagonisti opioida

Antagonisti opioida su kemijski slični opioidima i vežu se na opioidne receptore, ali imaju slabu ili nikakvu agonističku aktivnost. Uglavnom se daju kod predoziranja opioidima jer antagoniziraju (obrću) simptome opioida, posebno radi depresije disanja.

Nalokson djeluje za < 1 min kada se daje IV i nešto sporije kada se daje IM. Također se može dati sublingvalno ili endotrahealno. Trajanje djelovanja je oko 60 do 120 minuta. Međutim, opioidni inducirane respiratorne depresije obično traju dulje od trajanja antagonista; stoga je potrebno, ponovljanje doze naloksona i pomno praćenje.

Doza za akutno predoziranje opioidima je 0,4 mg IV svake 2 do 3 min prema potrebi (titriranje prema respiratornom statusu, a ne budnosti.) Ako treba ponavljati doze, doze se mogu i povećati (do maksimalno 2 mg IV po dozi. Ako nakon 10 mg nema odgovora, treba ponovno razmotriti dijagnozu intoksikacije opipidima.

Bolesnicima na dugotrajnoj terapiji opioidima, nalokson treba davati samo radi antagoniziranja depresije disanja, ali valja biti mnogo oprezniji kako bi se izbjeglo usstezanje ili rekurentna bol.

Nalokson je također dostupan kao sprej za nos i auto-injektor (IM). Za nazalni sprej, jedan potisak (2 ili 4 mg u 0,1 mL) se rasprši u jednu nosnicu. Za auto-injektor, doza je 2 mg injektirana IM ili sc u anterolateralno područje bedra (preko odjeće ako je potrebno).

Nalmefen je sličan naloksonu, ali je vrijeme djelovanja oko 4 do 8 h. Nalmefen se povremeno koristi kako bi se osiguralo dugotrajno antagonističko djelovanje.

Naltrekson, oralni opioidni antagonist, daje se kao dodatna terapija kod alkoholizma i ovisnosti o opioidima. To je dugotrajno djelovanje i općenito se dobro podnosi.

Reference opioidni analgetici

1. Dowell D, Haegerich TM, Chou R: Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation. JAMAJAMA 315(2):150–163, 2016. doi: 10.1001/jama.2016.1464.
2. Argoff CE, Brennan MJ, Camilleri M, et al: Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation. Pain MedPain Med 12(12):1808-1818, 2011. doi: 10.1111/pme.12937.

Adjuvantni analgetici

Mnogi se lijekovi koriste kao adjuvantni analgetici , uključujući antikonvulzive (npr. gabapentin, pregabalin), antidepresive (npr. triciklički antidepresivi, duloksetin, venlafaksin, bupropion), i mnogi drugi (vidi tablicu Lijekovi za neuropatsku bol). Ovi se lijekovi koriste uglavnom kad postoji neuropatska bol.

Gabapentin se najčešće koristi za tu svrhu. Za učinkovitu analgeziju, uobičajena doza bi trebala bi biti > 600 mg po 3 puta dnevno, a mnogi bolesnici trebaju već dozu. Maksimalna doza se obično smatra 1200 mg po 3 puta dnevno. Gabapentin se široko koristi za neuropatsku bol i glavobolje.

Pregabalin je sličan gabapentinu, ali ima stabilniju farmakokinetiku; uzimanje doze 2 puta dnevno jednako je učinkovito kao i 3 puta dnevno, pa je stoga bolja suradljivost. Cilj doziranja je najmanje 300 mg / dan po (npr. početna doza od 75 mg dvaput dnevno, povećana na 150 mg dvaput na tjedan). Sindromi neuropatske boli mogu zahtijevati do 600 mg / dan. Neki pacijenti koji ne reagiraju dobro ili ne podnose gabapentin reagiraju ili podnose pregabalin i obrnuto, iako ova dva lijeka imaju sličan primarni mehanizam djelovanja (vezanje na alfa-2 delta ligand presinaptičkog kalcijevog kanala). Pregabalin je učinkovit za neuropatsku bol (uključujući centralnu bol zbog ozljede leđne moždine) i fibromijalgiju; neki dokazi upućuju na to da je učinkovit kao anksiolitik.

Osnovni mehanizam djelovanja tricikličkih antidepresiva (amitriptilin, nortriptilin, desipramin), je blokiranje ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Doza analgetika (75 do 150 mg po jednom / dnevno) obično je nedovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti. Antikolinergički i adrenergični štetni učinci često ograničavaju učinkovito doziranje. Sekundarni aminski triciklički antidepresivi (nortriptilin i desipramin) imaju povoljniji profil štetnih učinaka od tercijarnih tricikličkih antidepresiva (amitriptilin). Triciklički antidepresivi su učinkoviti kod neuropatske boli, sindroma miofascijalne boli, nekih centralnih neuropatskih bolnih sindroma, visceralnih bolnih sindroma i glavobolje.

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane (serotonin i norepinefrin) , koji je učinkovit kod dijabetičke neuropatske boli, fibromialgije, kronične koštano-mišićne boli, (uključujući križobolju), i neuropatije uzrokovane kemoterapijom. Slične doze su učinkovite kod depresije, anksioznosti i liječenja boli.

Lijekovi za neuropatsku bol

Antikonvulzivi^†
Klasa / Lijek	Doza	Komentari
*Peroralni pripravci, ako se ne navodi drukčije.
^†† Noviji antikonvulzivi imaju manje nuspojava.
^‡Lokalno primijenjen 4–5% lidokain 1 h prije nanošenja kapsaicina može smanjiti iritacije.
EMLA = eutektična mješavina lokalnih anestetika; GABA = gama-aminomaslačna kiselina; NMDA = N-metil-d-aspartat.
Karbamazepin	200–400 mg 2 ×/dan	Tijekom liječenja potrebno je praćenje krvne slike (WBC) i funkcije jetre Može smanjiti učinak oralnih kontraceptiva Prva linija liječenja za trigeminalnu neuralgiju
Gabapentin	300 - 1200 mg 3×/dan	Početna doza je uobičajeno 300 mg jednom / dan Cilj doziranja: 600-1200 mg 3 puta dnevno
Okskarbazepin	100-900 mg 2x/dan	Smatra se učinkovitim kao karbamazepin za trigeminalnu neuralgiju i koristan za druge paroksizmalne neuropatske bolove Može izazvati hiponatremiju ili smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva Za razliku od karbamazepina, nije potrebno nadzirati CBC ili funkciju jetre
Fenitoin	300 mg jednom / dan	Ograničeni podaci; lijek druge linije liječenja
Pregabalin	U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 60 ml / min, 75 mg po 2x/dan (početna doza), povećati na 150 mg po 2x/dan u roku od tjedan dana i po potrebi povećati na maksimalno 300 mg 2x/dan.	Mehanizam sličan gabapentinu, ali je farmakokinetika stabilnija Cilj doziranja: 150-300 mg 2x/dan
Valproat	250–500 mg 2×/dan	Ograničeni podaci; preporučuje se za liječenje glavobolje
Antidepresivi
Amitriptilin	10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu do najviše 150 mg prije spavanja	Ciljna doza: ~ 100 mg / dan (za liječenje boli; doza vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti) ne preporučuje se kod starijih i srčanih bolesnika zbog jakih antikolinergičkih učinaka doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više
Desipramin ili nortriptilin	10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu na maksimalno 150 mg prije spavanja	Bolje se podnosi nego amitriptilin; profil nuspojava bolji s desipraminom nego nortriptilinom Ciljna doza: ~ 100 mg / dan (doza za liječenje boli; vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti) Ne preporučuje se starijim osobama ili bolesnicima sa srčanim bolestima jer ima jake antikolinergičke učinke doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više
Duloksetin	20–60 mg jednom / dan	Bolje se podnosi nego triciklički antidepresivi; Počevši od 20-30 mg jednom / dnevno i povećavajući za istu dozu tjedno do ciljane doze od 60 mg / dan; u nekim slučajevima povećava se na 60 mg 2x/dan (osobito u bolesnika s popratnom depresijom ili anksioznošću) Ciljna doza za liječenje boli (60 mg / dan) obično je dovoljna za liječenje popratne depresije ili anksioznosti
Venlafaksin	Produljeno otpuštanje: 150–225 mg jednom dnevno (najjednostavniji za korištenje)	U višim dozama značajnija inhibicija ponovne pohrane norepinefrina Sličan mehanizam djelovanja kao duloksetin U navedenoj dozi učinkovito za bol, depresiju i tjeskobu
Centralni _{alpha-2 adrenergički agonisti}
Klonidin	0,1 mg jednom / dan	Također se može koristiti transdermalno ili intratrahealno
Tizanidin	2–20 mg 2 ×/dan	Rjeđe dovodi do hipotenzije od klonidina
Kortikosteroidi
Deksametazon	0,5–4 mg 4 ×/dan	Samo za bol koja ima upalnu komponentu
Prednizon	5–60 mg 1 ×/dan	Samo za bol koja ima upalnu komponentu
Antagonisti NMDA receptora
Memantin	10-30 mg jednom / dan	Ograničeni podaci o učinkovitosti
Dekstrometorfan	30–120 mg 2 ×/dan	Obično se smatra lijekom druge linije liječenja U> 90% bijelaca, brz metabolizam preko jetrenog citokroma P-450 2D6, smanjuje terapeutski učinak Metabolizam dekstrometorfana blokiran je kinidinom Kombinacija dekstrometorfana / kinidina dostupna za pseudobulbarni efekt u bolesnika s amiotrofičnom lateralnom sklerozom Može imati ulogu u liječenju neuropatske boli kod pacijenata koji su razvili toleranciju ili niži prag boli zbog središnje senzibilizacije.
Blokatori Ca kanala
Meksiletin	150 mg 1 ×/dan do 300 mg svakih 8 h	Koristi se samo za neuropatsku bol Kod bolesnika sa težom srčanom bolesti potrebna je kardiološka procjena prije početka terapije
Topikalni
Kapsaicin 0,025–0,075%	Primijeniti 3x/dan	Povoljan učinak kod neuropatske boli i artritisa
Kapsaicin 8% flaster	Do 4 odjednom^‡	Uzrokuje tešku reakciju kože nalik opeklinama od sunca; peroralni opioidi su često potrebni do 1 tjedan nakon primjene kapsaicina 8% za suzbijanje boli Značajno ublažavanja boli tijekom 3 mjeseca nakon jedne primjene
EMLA®	3×/dan, pod okluzivnim zavojem ako je moguće	Obično ako su kapsaicin ili lidokainski flaster neučinkoviti; skup
Lidokain 5%	Dnevno†	Dostupan je kao flaster
Ostali
Baklofen	20–60 mg 2 ×/dan	Može djelovati putem GABA_B receptora Koristan je kod trigeminalne neuralgije, ali se koristi i kod drugih vrsta neuropatske boli
Pamidronat (injekcija)	60–90 IV mg/mjesečno	Dokazi za učinkovitost kod kompleksnog regionalnog bolnog sindroma

Sve više se koriste i lokalni lijekovi. Kapsaicinska krema,topikalni oblici NSAR te druge slične kreme (npr. lokalni anestetici) i 5% lidokainski flasteri imaju mali broj nuspojava te se mogu koristiti kod različitih bolnih sindroma

Blokada živaca

Prekid živčanih impulsa u perifernim ili centralnim putovima boli pomoću lijekova ili nekih fizičkih metoda dovodi do kratkotrajne, a ponekad i dugotrajne analgezije. Rijetko se koristi destrukcija putova (neuroablacija), a ako se i koristi onda je to u bolesnika s neizdrživim bolovima i kojima je preostalo malo života.

Lokalni anestetički lijekovi (npr. lidokain) se mogu dati IV, intratekalno, intrapleuralno, transdermalno, SC ili epiduralno. Epiduralna analgezija opioidnim ili lokalnim anestetikom se pokazala učinkovitom kod akutne, postoperativne boli. Dugotrajna epiduralna analgezija daje se bolesnicima s jakom boli lokaliziranom boli i kratkim životnim vijekom. Općenito, za dugotrajnu neuroaksijalnu infuziju, poželjna je intratekalna primjena putem ugrađene pumpe.

Neuroablacija uključuje prekid nociceptivnih puteva kirurški ili radiofrekventnim oštećenjem. Uglavnom se koristi za karcinomsku bol. Somatska bol bolje reagira od visceralne na ovaj oblik terapije. Obično se koristi neuroablacija ascedentnog spinotalamičkog trakta (kordotomija) koja pruža olakšanje na nekoliko godina, iako se mogu javiti disestezija i utrnulost. Ako se može identificirati točan dermatom tada se radi neuroablacija dorzalnih korjenova (rizotomija).

Neuromodulacija

Stimulacijom živčanog tkiva može se smanjiti bol, vjerojatno aktiviranjem endogenih putova modulacije boli. Najčešće korištena metoda je transkutana električna stimulacija (TENS), kod koje se mala količina struje aplicira na kožu. Dokazi podržavaju liječenje neuropatske boli (npr. kronična bol u nogama nakon operacije kralježnice) pomoću elektroda koje su postavljene epiduralno kako bi se stimulirala kralježnična moždina.

Napredak u paradigmama električne stimulacije poboljšao je učinkovitost tehnika neuromodulacije. Nove tehnike uključuju

Visokofrekventnu stimulaciju
Stimulaciju dorzalnog korijena ganglija

Visokofrekventna stimulacija je učinkovita za neuropatsku bol u udovima. Djelotvornost je slična onoj u tradicionalnim neuromodulacijskim tehnikama, ali dokazi upućuju na to da ona također može biti učinkovita za aksijalnu bol u kralježnici, koja se ne liječi učinkovito tradicionalnim tehnikama neuromodulacije.

Stimulacija dorzalnog korijena ganglija je više usmjerena neuromodulacijska terapija koja je usmjerena na lokaliziranu neuropatsku bol u ograničenim dermatomima.

Kod bolesnika s određenim tipom glavobolje ili kroničnom neuralgijom elektrode se mogu postaviti duž perifernih živaca i ganglija. Stimulacija moždanih struktura (duboka stimulacija mozga i stimulacija moždanog korteksa) se mogu koristiti, ali rezultati nisu zadovoljavajući.

Gerijatrija osnove

U starijih osoba, najčešći uzroci boli su koštanomišićne bolesti. Međutim, bol je često kronična i multifaktorijalna, a uzroci ne moraju biti jasni.

NSAR

Rizik od ulkusa i gastrointestinalnog krvarenja zbog NSAR za ljude > 65 je 3 do 4 puta veći od onoga za ljude srednje dobi. Rizik ovisi o dozi lijeka i trajanju liječenja. Stariji bolesnici s visokim rizikom od GI štetnih učinaka mogu imati koristi od istodobnog uzimanja citoprotektivnih lijekova (obično, inhibitori protonske pumpe, ponekad prostaglandin mizoprostol).

Rizik od kardiovaskularne toksičnosti, koja se vjerojatno može razviti kod neselektivnih COX-1 i COX-2 inhibitora te selektivnih COX-2 inhibitora (koksibi), kod kojih je vjerojatnije da će imati kardiovaskularne faktore rizika (npr. povijest MI ili cerebrovaskularne ili periferne vaskularne bolesti).

Selektivni i neselektivni NSAR mogu uzrokovati oštećenje bubrežne funkcije i retenciju Na i vode; treba iz s oprezom davati starijim osobama, osobito onima koji imaju poremećaj bubrega ili jetre, zatajenje srca ili hipovolemiju. NSAR rijetko uzrokuju slabljenje kognitivnih funkcija i promjene osobnosti u starijih osoba. Indometacin češće uzrokuje smetenost u starijih od drugih NSAR ite ga stoga treba izbjegavati.

S obzirom na ukupni veći rizik od ozbiljnih toksičnih učinaka u starijih osoba, dugotrajnu terapiju bi trebalo propisivati s oprezom, ako uopće i to samo za bol kod koje se očekuje pozitivan odgovor. NSAR će s najvećom vjerojatnošću ublažiti bol koja je posljedica upale.

Kad god je moguće, trebalo bi koristiti niske doze NSAR te bi trebalo razmotriti kratkotrajnu terapiju ili terapiju s prekidima kako bi se potvrdila učinkovitost lijeka. Naproksen može biti poželjan jer se čini da ima niži rizik od kardiovaskularnih neželjenih učinaka od ostalih najčešće propisivanih NSAR.

Opioidi

U starijih osoba, opioidi imaju dulje vrijeme poluživota te eventualno veći analgetski učinak nego u mlađih bolesnika. Izgleda da u starijih bolesnika s kroničnom boli, kratkoročno korištenje opioida smanjuje bol i poboljšava fizičko funkcioniranje, ali da oštećuje kognitivne sposobnosti. Kako se povećava prepoznavanje rizika za predoziranje opioidima, liječnici bi trebali razmotriti može li kognitivno oštećenje u starijih bolesnika ometati pacijentovu uporabu opioida i može li skrbnik odgovorno pomoći bolesniku u uzimanju terapije.

Konstipacija i retencija urina vezani uz uporabu opioida su problematičniji kod starijih osoba.

Opasnost od padova i prijeloma tijekom prva 2 tjedna liječenja starijih osoba je je veća s opioidima, nego s NSAR, vjerojatno zbog toga jer opioidi djeluju sedativno te negativno utječu na kogniciju i ravnotežu. Dugotrajna terapija opioidima može također dovesti do osteoporoze, dijelom zato što opioidi inhibiraju hipotalamičko-hipofizno-gonadnu os, uzrokujući nedostatak androgena (testosterona) i estrogena. Dugotrajni rizik od prijeloma zbog osteoporoze zabrinjava starije bolesnike koji uzimaju dugotrajnu terapiju opioidima.

U usporedbi s drugim opioidima, transdermalni buprenorfin, opioidni agonist / antagonist, ima povoljniji odnos rizik:korist u starijih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.