Crohnova bolest predstavlja kroničnu transmuralnu upalnu bolest crijeva koja obično zahvaća distalni ileum i kolon, ali također može nastati u bilo kojem dijelu GI trakta. Simptomi su proljev i bolovi u trbuhu. Moguć je nastanak apscesa, unutarnjih i vanjskih fistula kao i opstrukcije crijeva. Mogući su i ekstraintestinalni simptomi, poglavito artritis. Dijagnoza se postavlja pomoću kolonoskopije i slikovnih radioloških pretraga. Liječenje uključuje 5–ASA, kortikosteroide, imunomodulatore, anticitokine, antibiotike, a često i kirurški zahvat.

(Vidi također Pregled upalne bolesti crijeva.)

Patofiziologija

Bolest počinje kriptalnom upalom i apscesima, koji napreduju do diskretnih fokalnih aftoidnih ulkusa. Ove lezije sluznice mogu rezultirati dubokim uzdužnim i poprečnim ulceracijama uz edem sluznice, što naposljetku dovodi do karakterističnog izgleda crijeva poput kaldrme.

Transmuralno širenje upale dovodi do limfedema te zadebljanja crijevne stijenke i mezenterija. Mezenteričko masno tkivo u pravilu se širi na crijevnu serozu. Mezenterički limfni čvorovi su često uvećani. Opsežna upala može rezultirati hipertrofijom mišića, fibrozom i stvaranjem striktura što može dovesti do opstrukcije crijeva.

Apscesi su česti, dok fistule često prodiru u susjedne strukture, uključujući druge crijevne vijuge, mokraćni mjehur ili m. psoas. Fistule se mogu proširiti do kože prednje trbušne stijenke ili slabina. Neovisno o aktivnosti intraabdominalne bolesti, perianalne fistule i apscesi se javljaju u 25-33% slučajeva;ove komplikacije često predstavljaju najveće poteškoće Crohnove bolesti.

Granulomi mogu nastati u limfnim čvorovima, peritoneumu, jetri, kao i svim slojevima crijevne stijenke. Iako su patognomonični kad se pronađu, granulomi se ne nalaze u gotovo 50% oboljelih od Crohnove bolesti. Izgleda da njihovo prisustvo nije u korelaciji s kliničkim tijekom.

Segmenti promjenjenog crijeva oštro su odijeljeni od normalnog crijeva (“preskočne lezije”), odatle naziv regionalni enteritis.

• Oko 35% slučajeva Crohnova bolest zahvaća samo ileum (ileitis).

• U otprilike 45% slučajeva zahvaća ileum i kolon (ileokolitis), uz predilekciju za desnostrani kolon.

• U otprilike 20% slučajeva zahvaća samo kolon (granulomatozni kolitis), te u većini slučajeva, za razliku od ulceroznog kolitisa (UK), bolest ne zahvaća rektum.

Prigodice, zahvaćeno je cijelo tanko crijevo (jejunoileitis). Rijetko su zahvaćeni želudac, duodenum ili jednjak, iako često postoje mikroskopski dokazi bolesti antrumu želuca, naročito kod mlađih bolesnika. Bez kirurške intervencije, bolest se obično ne širi unutar zona tankog crijeva koje nisu bile zahvaćene bolešću u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Klasifikacija

Crohnova bolest je podijeljena u 3 glavna oblika: (1) primarno upalni oblik, koji nakon nekoliko godina najčešće prelazi u (2) primarno stenozirajući ili opstruktivni oblik (3) primarno penetrirajući ili fistulirajući oblik bolesti.

Ova različita klinička obilježja zahtijevaju i različit terapijski pristup. Neke genetske studije upućuju na molekularnu osnovu ove klasifikacije.

Komplikacije:

Postoji povećani rizik nastanka karcinoma u bolešću zahvaćenim segmentima tankog crijeva. Bolesnici sa zahvaćanjem kolona imaju dugoročan rizik nastanka karcinoma jednak kao kod UK, u slučaju jednake proširenosti i trajanja bolesti. Kronična malapsorpcija može uzrokovati prehrambene nedostatke, osobito vitamina D i B₁₂.

Toksični megakolon je rijetka komplikacija Crohnove bolesti ograničene na kolon. To je klinički sindrom ileusa praćen radiografskim dokazima dilatacije kolona; mnogi slučajevi moraju biti agresivno tretirani uz kiruršku intervenciju.

Simptomi i znakovi

Najčešći prvi simptomi Crohnove bolesti su

• Kronični proljev s bolovima u trbuhu, vrućica, anoreksija i gubitak tjelesne težine

• Trbuh je na palpaciju bolno osjetljiv, a ponekad se mogu palpirati rezistencije u trbuhu.

Značajnije rektalno krvarenje je rijetko osim u slučaju izolirane bolesti kolona, kad se može manifestirati slično onom kod UK. Neki bolesnici imaju kliničku sliku akutnog abdomena, koja ponekad imitira akutnu upalu crvuljka ili opstrukciju crijeva. Otprilike 1/3 bolesnika ima perianalnu bolest (poglavito fisure i fistule), koje su ponekad istaknuti ili prvi znakovi bolesti.

Kod djece, ekstraintestinalne manifestacije dominiraju u odnosu na gastrointestinalne simptome. Artritis, vrućica nepoznatog uzroka, anemija ili zastoj rasta mogu biti prvi simptomi dok bolovi u trbuhu i proljev mogu izostati.

Kod rekurentnog oblika bolesti simptomi variraju. Bol je najčešći simptom i javlja se u slučaju recidiva bolesti kao i stvaranja apscesa. Bolesnici s teškom egzacerbacijom osnovne bolesti kao i u slučaju stvaranja apscesa, tuže se na značajnu bolnu osjetljivost pri palpaciji trbuha, a uz to imaju opći toksički aspekt. Stenozirajući segmenti mogu uzrokovati opstrukciju crijeva, s bolovima tipa kolika, distenzijom, opstipacijom i povraćanjem. Adhezije kao posljedice prethodnog kirurškog zahvata također mogu uzrokovati opstrukciju crijeva, za koju je karakterističan brzi početak, bez prodromalnih simptoma karakterističnih za razbuktavanje Crohnove bolesti tipa vrućice, bolova i opće slabosti. Enterovezikalna fistula očituje se pojavom zračnih mjehurića u mokraći (pneumaturija). Mogu postojati i znakovi drenaže kutane fistule. Slobodna perforacija unutar trbušne šupljine je rijetka.

Kronična bolest dovodi do različitih simptoma koji uključuju vrućicu, gubitak tjelesne težine, malnutriciju i ekstraintestinalne manifestacije UBC-a.

Dijagnoza

• Radiološka pasaža tankog crijeva barijem

• CT abdomen (konvencionalni ili CT enterografija)

• Ponekad magnetska rezonanca (MR) enterografija, endoskopija gornjeg gastrointestinalnog trakta, kolonoskopija i / ili endoskopija video kapsulom

Na Crohnovu bolest treba posumnjati u bolesnika s upalnim ili opstruktivnim simptomima kao i u bolesnika bez značajnih gastrointestinalnih simptoma u slučajevima perianalnih fistula ili apscesa kao i u slučajevima nerazjašnjenog artritisa, nodoznog eritema, vrućice, anemije ili u djece sa zastojem rasta. Pozitivna obiteljska anamneza povećava stupanj sumnje na Crohnovu bolest.

Slični znakovi i simptomi (npr. bol u trbuhu, proljev) mogući su i u drugih gastrointestinalnih bolesti, posebice kod UK-a. Razlikovanje od UK može biti otežano u 20% slučajeva u kojih je Crohnova bolest ograničena na kolon. Međutim, obzirom da je terapija slična, ova distinkcija je od ključnog značenja samo u slučajevima indicirane kirurške ili eksperimentalne terapije.

Bolesnicima koji imaju kliničku sliku akutnog abdomena (bilo u početnoj fazi bolesti ili u slučaju relapsa), treba indicirati preglednu RTG snimku abdomena u ležećem i stojećem položaju te CT trbuha. Ove pretrage mogu ukazati na opstrukciju, formiranje apscesa ili fistula, kao i otkriti neke druge moguće uzroke akutnog abdominalnog zbivanja (npr. upala crvuljka). Ultrazvučni pregled može bolje ukazati na ginekološku patologiju u žena s bolovima u predjelu donjeg abdomena i zdjelice.

Ukoliko je inicijalna klinička slika manje akutna, savjetuje se prije indicirati radiološku pasažu tankog crijeva nego CT trbuha. Međutim, novije tehnike CT ili MR enterografije, koje kombiniraju CT ili MR snimanje visoke rezolucije s velikim volumenom ingestije kontrasta, postaju postupci izbora u nekim centrima. Ove slikovne studije su praktički dijagnostičke ako pokazuju karakteristične strikture ili fistule s pripadajućim odvajanjem petlji crijeva.

Ukoliko je nalaz upitan, enterokliza ili enteroskopija pomoću video kapsule može ukazati na superficijalni aftozni ili linearni ulkus. Irigografija se koristi kad simptomi prvenstveno ukazuju na bolest kolona (npr. proljev) te može prikazati refluks barija unutar terminalnog ileuma uz iregularnost i nodularnost sluznice, zadebljanje stijenke crijeva te suženje lumena. Sličan radiološki nalaz viđa se i kod karcinoma cekuma, ilealnog karcinoida, limfosarkoma, sistemskog vaskulitisa, iradijacijskog enteritisa, ileocekalne TBC te ameboma.

U atipičnim slučajevima (npr. dominira proljev uz minimalne bolove u trbuhu), evaluacija je slična kao i kod sumnje na UK, te uključuje kolonoskopiju (uključujući uzimanje biopsije, uzimanje uzoraka za mikrobiološku obradu, te, kada je to moguće, vizualizaciju terminalnog ileuma). Endoskopskim pregledom gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta moguće je utvrditi eventualno zahvaćanje gastroduodenuma čak i u slučajevima bez simptoma gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta.

Laboratorijske pretrage

Indicirani su laboratorijski testovi u svrhu probira anemije, hipoalbuminemije i poremećaja elektrolita. Potrebno je napraviti testove jetrene funkcije; povišena alkalna fosfataza i γ-glutamil razine transpeptidaze u bolesnika kod kojih bolest zahvaća kolon upućuju na mogući primarni sklerozirajući kolangitis. Leukocitoza ili povećane razine reaktanata akutne faze upale (npr. SE, CRP) nisu specifični, ali mogu poslužiti za praćenje aktivnosti bolesti.

Za otkrivanje prehrambene nedostatke, razina vitamina D i B₁₂ treba provjeriti svakih 1 do 2 god. Dodatni laboratorijska mjerenja, kao što su razine vitamina topljivih u vodi (folna kiselina i niacin), vitamina masnoće topljivi (A, D, E i K) i minerala (cinka, selena i bakra) mogu se provjeriti kada se sumnja na nedostatke.

Svim pacijentima s upalnom bolesti crijeva (IBD), muškarcima ili ženama, mladima ili starijima potrebno je pratiti njihovu mineralnu gustoća kostiju, obično dual-energy x-ray (DXA) skeniranje.

Perinuklearna antineutrofilna citoplazmatska protutijela su pozitivna u 60 do 70% bolesnika s UK a samo u 5 do 20% slučajeva Crohnove bolesti. Protutijela na Saccharomyces cerevisiae su relativno specifična za Crohnovu bolest. Međutim, ovim testovima nije moguće razlikovati ove dvije bolesti te se ne savjetuju u rutinskog dijagnozi. Dodatna antitijela kao što su anti-OMPC i anti-CBir1 su sada dostupni, no klinička vrijednost tih dodatnih testova je upitna; Neke studije sugeriraju da visoki titrovi ovih antitijela mogu imati negativnu kliničku primjenu.

Prognoza

Potvrđena Crohnova bolest rijetko se izliječi, a karakterizirana je intermitentnim egzacerbacijama i remisijama. Neki bolesnici imaju teški oblik bolesti uz česte periode opće slabosti i bolova u trbuhu. Međutim, uz adekvatnu medikamentnu i, kada je to potrebno, kiruršku terapiju, većina bolesnika dobro funkcionira te se uspješno adaptira. Mortalitet vezan za ovu bolest je vrlo nizak. Gastrointestinalni karcinom, uključujući karcinom kolona i tankog crijeva, vodeći je uzrok smrtnosti kod Crohnove bolesti. Tromboembolijske komplikacije (osobito za vrijeme aktivnog Crohn kolitisa) također mogu uzrokovati smrt. Oko 10% ljudi je onesposobljeno zbog Crohnove bolesti i komplikacija koje uzrokuje.

Liječenje

• Loperamid ili spasmolitici za ublažavanje simptoma

• 5-aminosalicilna kiselina (5-ASA) ili antibiotici

• Ostali lijekovi, ovisno o simptomima i težini bolesti

• Ponekad operativno liječnje

Detalji o određenim lijekovima i dozama, opisani su u Lijekovi za upalne bolesti crijeva.

(Vidi također 2016 American Gastroenterological Association smjernice guidelines za liječenje Crohnove bolesti.)

Opće mjere

Grčeve u trbuhu i proljev moguće je suzbijati loperamidom per os dozom od 2 do 4 mg 4×/dan (prije obroka). Ovakvo simptomatsko liječenje je sigurno, osim u slučajevima teškog, akutnog Crohn kolitisa, koji može napredovati do toksičnog kolitisa kao u UK. Hidrofilni mucinoidi (npr. metilceluloza ili pripravci psilija) ponekad sprječavaju analnu iritaciju izazvanu povećanjem tvrdoće stolice. Uzimanje sirove hrane zabranjeno je u slučaju stenozirajućeg oblika bolesti ili aktivne upale kolona.

Treba naglasiti rutinske mjere održavanja zdravlja (npr. cijepljenja, probira na maligne bolesti).

Blaži do umjereni oblik bolesti

Ova skupina obuhvaća ambulantne bolesnike koji dobro podnose peroralnu terapiju te koji nemaju kliničke znakove intoksiciranosti, palpatornu bolnu osjetljivosti niti palpabilne tvorbe kao ni znakove koji upućuju na opstrukciju. 5-ASA (mesalamin) se obično koristi kao prvi izbor za liječenje. Pentasa^® je najučinkovitija za bolest tankog crijeva, dok je Asacol^® HD je učinkovit za bolest koja zahvaća terminalni ileum i kolon. Međutim, prednosti bilo kojeg 5-ASA lijeka za Crohnovu bolest tankog crijeva su skromne, a mnogi stručnjaci zagovaraju da se ne koriste u Crohnovoj bolesti tankog crijeva.

Neki kliničari ubrajaju antibiotike u prvu liniju terapije, ili su pak rezervna terapija u bolesnika koji ne odgovaraju na četverotjednu terapiju s 5–ASA. Bez obzira koji se od ovih lijekova koriste, liječenje traje između 8 do 16 tjedana.

Bolesnici s dobrim kliničkim odgovorom prelaze na terapiju održavanja.

Umjereni do teški oblik bolesti

Bolesnici s fistulama ili apscesima, jakim bolovima u trbuhu uz palpatornu bolnu osjetljivost, vrućicom, povraćanjem, kao i bolesnici koji ne reagiraju na terapiju učinkovitu u blažem obliku bolesti, zahtijevaju kortikosteroidnu terapiju, bilo peroralnu ili parenteralnu, ovisno o težini simptoma i učestalosti povraćanja. Oralni prednizon ili prednizolon može djelovati brže i pouzdanije od oralnog budezonida, ali budezonid ima nešto manje štetne učinke i smatra se kortikosteroidom izbora u mnogim centrima, osobito u Europi.

Bolesnicima koji ne reagiraju brzo na liječenje kortikosteroidima, ili oni čije se doze ne mogu smanjiti u roku od nekoliko tjedana, ne smije se nastaviti liječenje i zahtijevaju promjenu terapije.

Antimetaboliti (azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat) i anti-TNF lijekovi (infliksimab, adalimumab ili certolizumab pegol), ili njihova kombinacija, može se koristiti kao druga linija liječenja nakon kortikosteroida, pa čak i kao prva linija terapije u odnosu na kortikosteroide. Ovi lijekovi, ukoliko se pazi na mjerenje koncentracije lijeka i protutijela, u većini slučajeva postignu klinički odgovor. Kada ove linije liječenja ne uspiju u bolesnika kod kojih operacija nije izvediva ili prikladna, mogu se koristiti noviji biološki lijekovi uključujući anti-integrine (npr. natalizumab i vedolizumab) ili anti-IL-12/23 antitijela (npr. ustekinumab). Nadalje, brzo se pojavljuju i drugi biološki lijekovi.

U slučajevima opstrukcije, najprije se vrši nazogastrična sukcija i intravenska hidracija. Opstrukcija se u nekompliciranim slučajevima Crohnove bolesti razrješava unutar nekoliko dana i stoga ne zahtijeva specifičnu protuupalnu terapiju ili parenteralnu prehranu. Međutim, izostanak brzog terapijskog učinka ukazuje na komplikacije ili drugu etiologiju koja zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju

Fulminantni oblik bolesti ili apsces

Bolesnici teže poremećenog općeg stanja uz vrućicu, perzistento povraćanje, palpatornu bolnu osjetljivost ili palpabilnu tvorbu u trbuhu moraju se hospitalizirati radi intravenske nadoknade tekućine i antibiotske terapije. Apscesi se moraju drenirati, perkutano ili kirurškim postupkom. Intravenski kortikosteroidi se primjenjuju tek u slučajevima kad je isključena infekcija ili kad je ista pod kontrolom. Ukoliko nakon 5 do 7 dana ne dolazi do kliničkog odgovora na liječenje kortikosteroidima i antibioticima, obično je indiciran kirurški zahvat.

Fistule

U slučaju fistula inicijalna terapija uključuje metronidazol i ciprofloksacin. Bolesnicima koji ne reagiraju na ovu terapiju unutar 3 do 4 tjedna, može se uključiti imunomodulacijska terapija (npr. azatioprin, 6–merkaptopurin), sa ili bez indukcijskog postupka koji uključuje infliksimab u svrhu bržeg kliničkog odgovora. Anti-TNF terapija (infliximab ili adalimumab) također se mogu koristiti zasebno. Terapija ciklosporinom predstavlja alternativu, ali su usprkos svemu recidivi fistula česti.

Endoskopsko ultrazvučno vođeno postavljanje fibrinskog ljepila ili upotreba setonskog odvoda (komad šavnog materijala koji je privremeno ostavljen u fistuli kako bi se omogućio njegov odvod) može pomoći nekim pacijentima s složenijim ili refraktornim perianalnim fistulama. Tvrdokorne perianalne fistule mogu zahtijevati privremenu kolostomiju ali one gotovo uvijek recidiviraju nakon ponovnog uspostavljanja kontinuiteta crijeva. Nadalje, kolostomija je prikladnija kao dodatak definitivnom kirurškom postupku ili u najboljem slučaju dodatak infliksimabu ili adalimumabu nego kao primarna terapija.

Terapija održavanja

Bolesnici u kojih je postignuta remisija samo s 5–ASA mogu i u terapiji održavanja primati ovaj lijek. Bolesnici koji u akutnoj terapiji zahtijevaju kortikosteroide ili infliksimab, u terapiji održavanja općenito zahtijevaju azatioprin, 6–merkaptopurin, metotreksat anti-TNF lijekove ili njihovu kombinaciju. Mnogi, ako ne i većina bolesnika koji su postigli remisiju s anti-TNF lijekovima zahtijevat će povećanje doze ili skraćivanje intervala liječenja u roku od godinu ili dvije. Sistemski aktivni kortikosteroidi nisu sigurni niti učinkoviti u dugotrajnoj terapiji održavanja, ali se pokazalo da budezonid odgađa recidiv s manje nuspojava. Bolesnicima koji u akutnoj fazi bolesti imaju dobar klinički odgovor na infliksimab ali u terapiji održavanja slabije podnose antimetabolite, remisija se može održavati ponavljanim dozama anti-TNF lijekova.

Kontroliranje remisije podrazumijeva praćenje simptoma i laboratorijskih nalaza te nije potrebna radiološka obrada ili kolonoskopija (osim rutinskog godišnjeg praćenja displazije) nakon 7-8 godina od postavljanja dijagnoze ove bolesti.

Kirurška terapija

Iako je u gotovo 70% slučajeva naposljetku potreban kirurški zahvat, indicira se samo u strogo odabranih bolesnika. Kirurško liječenje je prvenstveno indicirano u slučajevima rekurentne intestinalne opstrukcije ili tvrdokornih fistula i apscesa. Resekcija zahvaćenog segmenta crijeva može ublažiti simptome ali ne može i izliječiti ovu bolest, obzirom na činjenicu da se Crohnova bolest često vraća i nakon resekcije.

Stopa rekurencije, definirana endoskopskim lezijama anastomoze iznosi >70% nakon 1 godine i >85% nakon 3 godine;

• > 70% nakon 1 godine

• > 85% nakon 3 godina

Definirana kliničkim simptomima, stopa rekurencije je oko

• 25 do 30% nakon 3 godina

• 40 do 50% nakon 5 godina

Naposljetku, daljnja kirurška intervencija je potrebna u gotovo 50% slučajeva. Međutim, učestalost recidiva se izgleda može smanjiti ranom postoperativnom profilaksom 6–merkaptopurinom, metronidazolom ili infliksimabom. Ukoliko je kirurško liječenje provedeno u prikladnim indikacijama, gotovo se svim bolesnicima poboljša kvaliteta života.

Budući da pušenje povećava rizik od ponovne pojave bolesti, osobito kod žena, prestanak pušenja treba poticati.

Ključne poruke

• Crohnova bolest tipično kahvaća ileum i / ili kolon, ali štedi rektum (koji je uvijek zahvaćen u ulceroznom kolitisu).

• Segmenti promijenjenog crijeva oštro su odijeljeni od normalnog crijeva (“skip lezije”);

• Simptomi uglavnom uključuju povremene proljeve i bol u trbuhu; gastrointestinalno krvarenje je rijetko.

• Komplikacije uključuju trbušne apscese i enterokutane fistule.

• Liječenje blage do umjerene bolesti s 5-aminosalicilna kiselina i / ili antibioticima (npr metronidazol, ciprofloksacin, rifaksimin).

• Liječenje teške bolesti kortikosteroidima i ponekad imunomodulatorima (npr. azatioprin) ili anti-TNF lijekovima (npr. infliksimab, adalimumab).

• Oko 70% bolesnika zahtijeva operativno liječenje, posebice kod rekurentnih opstrukcija crijeva, tvrdokornih fistula ili apscesa.

Više informacija

• Američka gastroenterološka udruga guidelines za liječenje Crohnove bolesti