Jetra je glavno mjesto metabolizma lijekova. Iako metabolizmom lijekovi u pravilu inaktiviraju, neki su metaboliti farmakološki aktivni, ponekad čak i više od ishodne tvari. Neaktivna ili slabo aktivna molekula koja ima aktivni metabolit naziva se predlijekom, što omogućuje da se aktivni oblik efikasnije isporuči na mjesto djelovanja.
Lijekovi se metaboliziraju oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, hidracijom, konjugacijom, kondenzacijom ili izomerizacijom; kakavgod proces bio, cilj da se lijek lakše izluči. Enzimi uključeni u ove reakcije nalaze se u mnogim tkivima, no najviše su zastupljeni u jetri. Brzina metabolizma pojedinih lijekova se razlikuje među pacijentima. Neki pacijenti metaboliziraju određeni lijek da se ne postižu terapijski učinkovite koncentacije lijeka u plazmi i tkivima; s druge strane, kod nekih drugih pacijenata metabolizam može biti tako spor da uobičajene doze imaju toksične učinke. Na te individualne razlike u brzini metabolizma utječu genetski čimbenici, prateće bolesti (posebno kronične bolesti jetre i uznapredovalo popuštanje funkcije srca) te interakcije lijekova (osobito one koje uključuju indukciju ili inhibiciju enzima).
Kod mnogih lijekova metabolizam se odvija u dvije faze. Reakcije prve faze uključuju stvaranje nove ili modificirane funkcionalne skupine ili razgradnju (oksidacija, redukcija, hidroliza). Kod ovih reakcija ne događa se proces sinteze. Reakcije druge faze uključuju reakciju sinteze, a odnose se na konjugaciju molekule lijeka s endogenom tvari (npr. glicinom, glukuronskom ili sumpornom kiselinom. Metaboliti nastali sintetskim reakcijama su polarniji i brže se izlučuju bubrezima (putem urina) i jetrom (putem žuči) nego oni nastali nesintetskim reakcijama. Neki lijekovi podliježu reakcijama samo jedne od ove dvije faze; dakle, broj "jedan" i "dva" odražava samo funkcionalnu klasifikaciju, a ne znači da reakcije moraju ići nužno ovim redoslijedom.
(Vidi također Pregled farmakokinetike.)
Brzina metabolizma
Kod gotovo svih lijekova, brzina metabolizma u bilo kojem putu ima svoj gornji limit (ograničenje kapaciteta). Međutim, kod terapijskih koncentracija većine lijekova samo je mali dio mjesta na enzimima metabolizma zauzet, pa s povišenjem koncentracije lijeka raste i brzina metabolizma. U takvim slučajevima, koje nazivamo i eliminacijom ili kinetikom 1. reda, brzina metabolizma lijeka je konstantna frakcija lijeka preostalnog u tijelu (tj. takav lijek ima specifičan poluvijek).
Primjerice, ako se na početku (nulta vremenska točka) u tijelu nalazi 500 mg lijeka, metabolizmom se ta količina može smanjiti na 250 mg nakon 1 h i na 125 mg nakon 2 h (tada poluvijek iznosi 1 h). Međutim, kad je većina enzimskih veznih mjesta zauzeta, metabolizam se odvija maksimalnom brzinom i ne mijenja se razmjerno koncentraciji lijeka; umjesto toga, u jedinici vremena se metabolizira stalna količina lijeka (kinetika 0. reda). U ovom slučaju, ako se na početku (nulta vremenska točka) u tijelu nalazi 500 mg lijeka, metabolizmom se ta količina može smanjiti na 450 mg nakon 1 h i na 400 mg nakon 2 h (što znači da je maksimalni klirens 50 mg po satu i da ne postoji specifični poluvijek). S povišenjem koncentracije, metabolizam lijeka s kinetike 1. reda prelazi na kinetiku 0. reda.
Citokrom P–450
Najvažniji enzimski sustav za metabolizam 1. faze je citokrom P–450. Riječ je o mikrosomskoj superfamiliji izoenzima koji kataliziraju oksidiranje mnogih lijekova. Donor elektrona je NADPH - CYP450 reduktaza, flavoprotein koji prenosi elektrone s NAPDH, reduciranog oblika nikotinamid adenin dinukleotid fosfata, na CYP450.
Enzime CYP450 induciraju i inhibiraju mnogi lijekovi i neke druge tvari, što uzrokuje interakcije u kojima jedan lijek povećava toksičnost ili smanjuje terapijski učinak drugoga lijeka. Primjeri lijekova koji stupaju u interakcije sa specifičnim enzimima, vidi tablicu i vidi: Lijekovi skloni potencijalno opasnim interakcijama*.
Najčešće tvari koje se metaboliziraju putem enzima citokroma P-450
Metabolički kapacitet CYP450 se starenjem snižava za ≥30% zbog smanjenja volumena i prokrvljenosti. Stoga, lijekovi koji se metaboliziraju na ovaj način postižu više koncentracije lijeka i imaju produljeni poluvijek ( vidi: Usporedba farmakokinetskih ishoda diazepama u muškarca mlađe (A) i starije životne dobi (B).). Budući da je mikrosomalni sustav jetre u novorođenčadi samo djelomično razvijen, i u ovoj dobnoj skupini se javljaju poteškoće s metabolizmom mnogih lijekova.
Konjugacija
Glukuronidacija je najčešća reakcija 2. faze i jedina koja se odvija preko mikrosomalng sustava jetre. Glukuronidi se izlučuju u žuč i eliminiraju putem urina. Stoga konjugiranje pretvara većinu lijekova u topljivije spojeve, koje bubrezi lakše izlučuju. Konjugacijom s aminokiselinama glutaminom ili glicinom nastaju konjugati koji se brzo izlučuju putem urina, ali slabije putem žuči. Starenje ne utječe glukuronidaciju. Međutim, u novorođenčadi je pretvorba u glukuronide spora, što može uzrokovati ozbiljne neželjene učinke (npr. kao što je slučaj s glukuronidacijom kloramfenikola).
Konjugacija se također može postići acetilacijom ili sulfatacijom. Sulfatni esteri su polarni i dobro se izlučuju urinom. Starenje ne utječe na ove procese.