Jetra je glavno mjesto metaboliziranja lijekova (za pregled, vidjeti [1]). Iako se metabolizmom lijekovi u pravilu inaktiviraju, neki su metaboliti farmakološki aktivni, ponekad čak i više od prvotnog spoja. Neaktivna ili slabo aktivna molekula koja ima aktivni metabolit naziva se predlijekom, što omogućuje da se aktivni oblik efikasnije isporuči na mjesto djelovanja.

Lijekovi se metaboliziraju oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, hidracijom, konjugacijom, kondenzacijom ili izomerizacijom; neovisno o procesu, cilj da se lijek lakše izluči. Enzimi uključeni u ove reakcije nalaze se u mnogim tkivima, no najzastupljeni su u jetri. Brzina metabolizma pojedinih lijekova se razlikuje među pacijentima. Neki pacijenti metaboliziraju određeni lijek toliko brzo da se ne postižu terapijski učinkovite koncentacije lijeka u plazmi i tkivima; s druge strane, kod nekih je pacijenata metabolizam toliko spor da uobičajene doze imaju toksične učinke. Na te individualne razlike u brzini metabolizma utječu genetski čimbenici, komorbiditeti (osobito kronične bolesti jetre i uznapredovalo zatajivanje srca) te interakcije lijekova (osobito ukoliko uključuju indukciju ili inhibiciju enzima).

Kod mnogih lijekova metabolizam se odvija u dvije faze. Reakcije prve faze uključuju stvaranje nove ili modificirane funkcijske skupine ili razgradnju (oksidacija, redukcija, hidroliza); ove reakcije nisu sintetske. Reakcije druge faze uključuju konjugaciju s endogenom tvari (npr. glukuronskom kiselinom, sulfatom, glicinom); ove su reakcije sintetske. Metaboliti nastali sintetskim reakcijama su polarniji pa se brže izlučuju bubrezima (putem urina) i jetrom (putem žuči) od onih nastalih nesintetskim reakcijama. Neki lijekovi podliježu reakcijama samo jedne od ove dvije faze; dakle, podjela u "prvu" i "drugu" fazu odražava samo funkcionalnu klasifikaciju, a ne znači da reakcije moraju ići nužno ovim redoslijedom.

Jetreni prijenosnici lijekova prisutni su u parenhimskim stanicama jetre i utječu na dispoziciju, metabolizam i eliminaciju lijeka u jetri (za pregled, vidjeti [1, 2]). Dva primarna tipa prijenosnika su influks, koji translocira molekule u jetru, i efluks, koji posreduje pri izlučivanju lijekova u krv ili žuč. Genetski polimorfizmi mogu različito utjecati na ekspresiju i funkciju jetrenih prijenosnika lijekova te mogu mijenjati osjetljivost pacijenta na štetne učinke lijekova i ozljedu jetre izazvanu lijekovima. Naprimjer, nositelji određenih genotipova prijenosnika iskazuju povećane razine statina u krvi i osjetljiviji su na miopatiju uzrokovanu statinima kada se statini koriste za liječenje hiperkolesterolemije (1, 2).

(Vidijeti i Pregled farmakokinetike.)

Brzina metabolizma

Kod gotovo svih lijekova, brzina metabolizma u bilo kojem putu ima svoju gornju granicu (ograničenje kapaciteta). Međutim, kod terapijskih koncentracija većine lijekova samo je mali dio mjesta na enzimima metabolizma zauzet, pa s povećanjem koncentracije lijeka raste i brzina metabolizma. U takvim slučajevima, koje nazivamo i eliminacijom ili kinetikom prvog reda, brzina metabolizma lijeka je konstantna frakcija lijeka preostalnog u tijelu (tj. takav lijek ima specifičan poluvijek).

Primjerice, ako se na početku (nulta vremenska točka) u tijelu nalazi 500 mg lijeka, metabolizmom se ta količina može smanjiti na 250 mg nakon jednog sata i na 125 mg nakon dva sata (tada poluvijek iznosi 1 sat). Međutim, kad je većina enzimskih veznih mjesta zauzeta, metabolizam se odvija maksimalnom brzinom i ne mijenja se razmjerno koncentraciji lijeka; umjesto toga, u jedinici vremena se metabolizira stalna količina lijeka (kinetika nultog reda). U ovom slučaju, ako se na početku (nulta vremenska točka) u tijelu nalazi 500 mg lijeka, metabolizmom se ta količina može smanjiti na 450 mg nakon jednog sata i na 400 mg nakon dva sata (što znači da je maksimalni klirens 50 mg/sat i da ne postoji specifični poluvijek). S povišenjem koncentracije, metabolizam lijeka s kinetike prvog reda prelazi na kinetiku nultog reda.

Citokrom P-450

Najvažniji enzimski sustav za metabolizam prve faze je citokrom P–450 (CYP450), mikrosomalna superobitelj izoenzima koji kataliziraju oksidaciju mnogih lijekova. Donor elektrona je NADPH-CYP450 reduktaza, flavoprotein koji prenosi elektrone s NAPDH (reducirani oblik nikotinamid adenin dinukleotid fosfata) na CYP450.

Enzime CYP450 induciraju i inhibiraju mnogi lijekovi, ali i ostale tvari, što može uzrokovati interakcije u kojima jedan lijek povećava toksičnost ili smanjuje terapijski učinak drugoga lijeka. Za primjere lijekova koji stupaju u interakciju s određenim enzimima vidjeti tablice Uobičajene tvari koje stupaju u interakciju s enzimima citokroma P-450 i Interakcije lijekova.