Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) je akutna, fulminantna bolesta obilježena trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičnom anemijom. Druge manifestacije mogu uključivati promjene u stanju svijesti i ponekad bubrežno oštećenje. Dijagnoza počiva na karakterističnim laboratorijskim nalazima, uključujući Coombs–negativnu hemolitičnu anemiju i smanjenu razinu ADAMTS13. Liječi se plazmaferezom, kortikosteroidima, rituksimabom i rijetko kaplacizumabom.
(Vidi također Pregled poremećaja trombocita.)
Patofiziologija
Patofiziologija
Trombocitična trombocitopenična purpura slično kao i hemolitičko-uremijski sindrom [HUS]) uključuje neimunološko uništavanje trombocita. Oštećenje endotela je često. Slobodni tračci trombocita i fibrina se odlažu u male krvne žile te oštećuju cirkulirajuće trombocite i eritrocite, što uzrokuje značajnu trombocitopeniju i anemiju (mikroangiopatska hemolitična anemija). Trombociti se također zarobljavaju u multiple male trombe što pridonosi trombocitopeniji.
Multipli organi razvijaju trombe sačinjenje od von Willebrandovog faktora (VWF-a) i trombocita koji su primarno smješteni na arteriokapilarnim spojevima, što se opisuje kao trombostka mikroangiopatija. Mozak, gastrointestinalni trakt i bubrezi su osobito podložni. Iako je zahvaćenost bubrega često prisutna na biopsiji (ako se radi), teška akutna ozljeda bubrega je rijedak, za razliku od HUS-a. Mikrotrombi ne uključuju eritrocite ili fibrin (za razliku od tromba u diseminirana intravaskularna koagulacija) i ne manifestiraju granulocitnu infiltraciju stijenke krvnog suda karakterističnu za vaskulitis). Trombi velikih krvnih žila su rijetki.
Etiologija
Etiologija TTP-a
Trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP) je uzrokuje
Enzim ADAMTS13 je plazma proteaza koja cijepa von Willebrandov faktor na manje veličine i time eliminira neobično velike multimere von Willebrandovog faktora (VWF) koji bi se inače nakupili na endotelnim stanicama gdje mogu uzrokovati trombocitne tromboze. Aktivnost ADAMTS13 obično mora biti < 10% normalne da bi se bolest manifestirala. Drugi protrombotski čimbenici također mogu biti prisutni.
Većina slučajeva je stečena i uključuje razvoj autoantitijela protiv ADAMTS13. Rijetki slučajevi su nasljedni (Upshaw-Schulmanov sindrom), koji uključuju autosomno recesivnu mutaciju ADAMTS13 gen.
U mnogim stečenim slučajevima uzrok autoantitijela je nepoznat. Poznati uzroci i povezanosti uključuju:
Trombotička mikroangiopatija slična onoj TTP može biti potaknuta nizom lijekova, uključujući kinin, ciklosporin, takrolimus i lijekove za kemoterapiju raka (npr. mitomicin C, gemcitabin). U većini slučajeva smatra se da lijekovi oštećuju male krvne žile i uzrokuju mikrotrombe. Za razliku od TTP-a, takvi pacijenti uvijek imaju normalne razine ADAMTS-a 13 i ne reagiraju na izmjenu plazme, kortikosteroide ili inhibiciju komplementa.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi TTP-a
Nasljedni slučajevi često se manifestiraju u dojenčadi i ranom djetinjstvu. Stečeni slučajevi obično se javljaju kod odraslih osoba. Početni simptomi kreću se od blagih i postupnih do akutnih i teških. Bez liječenja, bolest napreduje i često je smrtonosna.
Anemija obično uzrokuje slabost i umor.
Trombocitopenija ćesto dovodi do purpure ili krvarenja.
Manifestacije ishemije se razvijaju različitom težinom u brojnim organima. Ove manifestacije uključuju slabost, zbunjenost, epileptičke napadaje i/ili komu, bolove u trbuhu, mučninu, povraćanje, proljev i aritmije uzrokovane oštećenjem miokarda. Vrućica se obično ne pojavljuje. Simptomi i znakovi trombotične trombopenične purpure i hemolitičko-uremijskog sindroma (HUS) su nerazlučivi osim što su neurološki simptomi manje česti kod HUS-a.
Dijagnoza
Dijagnoza TTP-a
-
Kompletna krvna slika (KKS) s trombocitima, bris periferne krvi, broj retikulocita, izravni antiglobulinski (Coombsov) test, laktat dehidrogenaza (LDH), protrombinsko vrijeme (PT), parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT), fibrinogen, haptoglobin i bilirubin u serumu ( izravni i neizravni)
-
Analiza urina i testovi bubrežne funkcije
-
Razina aktivnosti ADAMTS 13 i razine protutijela
-
Isključenje drugih trombocitopeničnih poremećaja
Na trombotičnu trombocitopeničnu purpuru se sumnja u bolesnika s indikativnim simptomima, trombocitopenijom i anemijom. Tada treba tražiti analizu mokraće, testove bubrežne funkcije, kompletnu krvnu sliku, razmaz periferne krvi, broj retikulocita, serumski LDH, haptoglobin, test ADAMTS13 aktivnost i protutijela (inhibitor), serumski bilirubin (direktni i indirektni) te direktni Coombsov test. Rano prepoznavanje je važno kako bi se liječenje započelo što je prije moguće. Terapiju će možda trebati započeti u sumnjivim slučajevima prije dovršetka potvrdnog ADAMTS13 testiranja ako su druge manifestacije trombotičke trombocitopenijske purpure (TTP, klinički simptomi, trombocitopenija, povišeni LDH, pregled razmaza periferne krvi) u skladu s ovom dijagnozom.
Na dijagnozu TTP-a upućuje:
-
Trombocitopenija i anemija
-
Fragmentirani eritrociti na razmazima periferne krvi indikativne su za mikroangiopatsku hemolizu (šictociti: stanice poput kacige, trokutaste CKS-e, dismorfne CKS-e)
-
Dokaz hemolize (pad razine hemoglobina, polikromazija, povišen broj retikulocita, povišena serumska LDH i bilirubin, smanjen haptoglobin)
-
Negativan direktni Coombsov test
-
Normalan profil koagulacije
Testiranje na aktivnost ADAMTS13 i autoantitijela prikladno je u svih pacijenata sa sumnjom na TTP. Iako inicijalno liječenje ne treba odgađati do rezultata ADAMTS13 testiranja, rezultati su važni za usmjeravanje daljnjeg liječenja. Razine ADAMTS13 <10% u prisutnosti antitijela protiv ADAMTS13 karakteristične su za većinu odraslih s TTP-om i ti pacijenti dobro reagiraju na izmjenu plazme i imunosupresiju (kortikosteroidi i rituksimab). Pacijenti s razinama ADAMTS13 ≥ 10% i bez protutijela protiv ADAMTS13, malo je vjerojatno da će odgovoriti na takve terapije i treba ih procijeniti na druge uzroke anemije i trombocitopenije, uključujući diseminirana intravaskularna koagulacija, sepsa, okultni karcinom s hiperkoagulabilnošću i migratornim tromboflebitisom (Trousseauov sindrom), preeklampsija, sistemska skleroza, sistemski eritematozni lupus, ubrzano hipertenzijai akutno odbacivanje bubrežnog alografta. Rijetki pacijenti mogu imati niske razine ADAMTS13, ali ne i autoantitijela; takvi bi se pacijenti trebali podvrgnuti ADAMTS13 genetskom testiranju kako bi se potvrdio kongenitalni Upshaw-Schulmanov sindrom budući da će im trebati samo infuzija plazme bez potrebe za imunosupresijom. Genetsko testiranje također je indicirano u bolesnika s početkom u djetinjstvu ili trudnoći, ponavljajućim epizodama, pozitivnom obiteljskom anamnezom ili drugom kliničkom sumnjom.
U protivnom neobjašnjena trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitična anemija su dovoljni za pretpostavljenu dijagnozu.
Shistociti (fragmentirani eritrociti)
Shistociti (vidi strelice) su oštećeni eritrociti koji se mogu pojaviti u mikroangiopatskoj hemolitičnoj anemiji (uključujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, trombocitičnu trombocitopeničnu purpuru, hemolitičko-uremijski sindrom i valvularnu hemolizu).
Uz dozvolu izdavača From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Liječenje
Liječenje TTP-a
Neliječena trombotička trombocitopenijska purpura je gotovo uvijek fatalna. S plazmaferezom, međutim > 85% pacijenata se potpuno oporavi. Izmjena plazme započinje hitno i nastavlja se svakodnevno nekoliko dana ili nekoliko tjedana sve dok se ne pokažu da se aktivnost bolesti smanjila, na što ukazuje normalan broj trombocita i razina LDH. Odrasli s trombotičnom trombocitopeničnom purpurom (TTP) često dobiju kortikosteroide i rituksimab.
Kaplacizumab, humanizirani imunoglobulin s jednom varijabilnom domenom (nanotijelo) protiv von Willebrandovog faktora, inhibira interakciju između neobično velikih multimera von Willebrandovog faktora i trombocita. Čini se da kaplacizumab ubrzava povlačenje trombocitopenije, ali može povećati sklonost krvarenju. Iako može smanjiti potrebu za izmjenom plazme, samo po sebi rijetko dovodi do remisije bolesti; njegova uloga u liječenju TTP-a predmet je mnogih rasprava, ali ostaje nejasna.
Većina bolesnika doživi samo jednu epizodu TTP-a. Međutim, relapsi se javljaju u oko 40% pacijenata koji imaju teški nedostatak ADAMTS13 aktivnosti izazvane autoantitijelom inhibitorom ADAMTS13. U bolesnika s relapsom koji se javi nakon prestanka plazmafereze ili u bolesnika s recidivom, intenzivnija imunosupresija rituksimabom može biti učinkovita. Kod pacijenata sa sumnjom na relaps potrebno je učiniti brzu obradu.
Ključne točke
-
Trombociti i eritrociti se uništavaju neimunološkim putem mikrovaskularnim trombima, što dovodi do trombocitopenije, anemije i ishemije organa.
-
Uzrok je manjkava aktivnost proteaze ADAMTS13, koja je obično posljedica stečenog autoantitijela, ali rijetko naslijeđene mutacije gena.
-
Neliječena trombotična trombocitopenična purpura je obično smrtonosna.
-
Pravodobno liječenje izmjenom plazme zajedno s kortikosteroidima i rituksimabom rezultira > 85% stopama preživljenja.