Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) i hemolitično-uremični sindrom (HUS)

Autor: David J. Kuter, MD, DPhil
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Filip Ernoić, dr. med.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) I hemolitično-uremični sindrom (HUS) su akutne, fulminantne bolesti obilježene trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičnom anemijom. Drugi simptomi su vrućica, poremećaj razine svijesti i zatajenje bubrega. Dijagnoza počiva na karakterističnim laboratorijskim nalazima, uključujući i Coombs–negativnu hemolitičnu anemiju. Liječenje uključuje izmjenu plazme i kortikosteroide kod odraslih te potporne mjere (ponekad uključujući hemodijalizu) kod djece; eculizumab je rijetko indiciran.

(Vidi također Pregled poremećaja trombocita.)

Patofiziologija

TTP i HUS uključuju neimunološki posredovano uništavanje trombocita. Slobodni tračci trombocita i fibrina se odlažu u male krvne žile te oštećuju cirkulirajuće trombocite i eritrocite, što uzrokuje značajnu trombocitopeniju i anemiju. Trombociti se također zarobljavaju u multiple male trombe. Multipli organi razvijaju trombe sačinjenje od von Willebrandovog faktora (VWF-a) i trombocita (bez granulocitne infiltracije stijenke karakteristične za vaskulitis) koji su primarno smješteni na arteriokapilarnim spojevima, što se opisuje kao trombostka mikroangiopatija. Mozak, srce i bubrezi su osobito podložni.

TTP i HUS se razlikuju većinom po stupnju zatajenja bubrega. Tipično, poremećaji u odraslih se opisuju kao TTP i manje vjerojatno uključuju zatajenje bubrega. HUS se koristi za opisivanje poremećaja u djece, što obično uključuje zatajenje bubrega.

Etiologija

Djeca

Većina slučajeva nastaje nakon akutnog hemoragičnog kolitisa koji je rezultat Shiga toksina koji proizvodi bakterija (npr. Escherichia coli O157:H7, ili neki oblici Shigella dysenteriae— vidi: Infekcije uzrokovane ).

Odrasli

Mnogi slučajevi su idiopatski. Poznati uzroci i povezanosti uključuju:

Predisponirajući čimbenik kod mnogih pacijenata je kongenitalni ili stečeni nedostatak enzima ADAMTS13 u plazmi, koji cijepa VWF i tako eliminira abnormalno velike VWF multimere koji mogu dovesti do stvaranja trombocitnog tromba.

Simptomi i znakovi

Manifestacije ishemije se razvijaju različitom težinom u brojnim organima. Ove manifestacije uključuju slabost, zbunjenost ili komu, bolove u trbuhu, mučninu, povraćanje, proljev i aritmije uzrokovane oštećenjem miokarda. Djeca obično imaju prodromalne simptome koji se manifestiraju povraćanjem, bolovima u trbuhu i proljevom (često krvavim). Vrućica se obično ne pojavljuju kod TTP-a ili HUS-a. Simptomi i znakovi TTP-a i HUS-a ne razlikuju se, osim toga da su neurološki simptomi rjeđi kod HUS-a.

Dijagnoza

  • KKS s trombocitima, razmaz periferne krvi, direktni (Coombsov) test, LDH, PT, PTT, fibrinogen

  • Razina aktivnosti ADAMTS 13

  • Isključenje drugih trombocitopeničnih poremećaja

Na TTP–HUS se sumnja u bolesnika s indikativnim simptomima, trombocitopenijom i anemijom. Tada treba tražiti analizu mokraće, razmaz periferne krvi, broj retikulocita, serumski LDH-a, testove bubrežne funkcije, ADAMTS13, serumski bilirubin (direktni i indirektni) te Coombsov test. Na dijagnozu upućuje:

  • Trombocitopenija i anemija

  • Fragmentirane CKS-e na razmazima periferne krvi indikativne su za mikroangiopatsku hemolizu (šictociti: stanice poput kacige, trokutaste CKS-e, dismorfne CKS-e)

  • Dokaz hemolize (pad razine hemoglobina, polikromazija, povišen broj retikulocita, povišena serumska LDH i bilirubin, smanjen haptoglobin)

  • Negativan direktni Coombsov test

Testiranje za ADAMTS13 aktivnost prikladno je kod bolesnika sa sumnjom na TTP-HUS, osim kod djece koja imaju tipičan proljev povezan s HUS-om. Iako rezultati ADAMTS13 testiranja obično ne utječu na početno liječenje, važni su za usmjeravanje daljnjeg liječenja. Razine ADAMTS13 <10% u prisutnosti antitijela protiv ADAMTS13 karakteristične su za većinu odraslih s TTP-om i ti pacijenti dobro reagiraju na izmjenu plazme i imunosupresiju. Bolesnici s višim razinama ADAMTS13 i bez antitijela protiv ADAMTS13 vjerojatno neće odgovoriti na takvu terapiju i treba procijeniti jesu li podobni za liječenje inhibicijom komplementa.

Za postavljanje radne dijagnoze dovoljna je neobjašnjena trombocitopenija uz mikroangiopatsku hemolitičku anemiju.

Uzroci

Premda su u nekih bolesnika jasni uzroci (npr. ciklosporin) ili poveznice (npr. trudnoća), u većine se pacijenata TTP–HUS javlja iznenada i spontano, bez vidljivog razloga. Često se niti biopsijom TTP–HUS ne može razlučiti od stanja koja uzrokuju analogne trombotične mikroangiopatije (npr. preeklampsije, sklerodermije, ubrzane/ maligne hipertenzije, akutnog odbacivanja bubrežnog presatka).

Ispitivanje stolice (imunoenzimski test na Shiga toksin ili specifični medij za kulturu E. coli O157: H7) radi se kod djece s proljevom te kod odraslih koji su imali prodrome krvavog proljeva; međutim, organizam i toksin su možda već očišćeni iz organizma u vrijeme pojave simptoma.

Liječenje

  • U djece s HUS-om, suportivna terapija, često uključujući hemodijalizu

  • U odraslih osoba s TTP-om, izmjene plazme i kortikosteroidi

  • Kod refraktornog, atipičnog HUS-a, eculizumab

HUS kod djece uzrokovan enterohemoragičnom infekcijom obično spontano prolazi te se liječi suportivnom terapijom, a ne antibioticima ili izmjenama plazme; više od polovice pacijenata zahtijeva dijalizu.

Neliječena TTP gotovo je uvijek smrtonosna. Međutim, izmjenom plazme se oko 85% bolesnika potpuno oporavi. Postupak se nastavlja svakodnevno dok se ne povuku znaci bolesti, što se prepoznaje po urednom broju trombocita, a može potrajati od nekoliko dana do više tjedana. Odraslim osobama s TTP-om također se daju kortikosteroidi.

Većina bolesnika doživi samo jednu epizodu TTP-a. Međutim, relapsi se javljaju u oko 40% pacijenata koji imaju teški nedostatak ADAMTS13 aktivnosti izazvane autoantitijelom. U bolesnika s relapsom koji se javi nakon prestanka plazmafereze ili u bolesnika s recidivom, intenzivnija imunosupresija rituksimabom može biti učinkovita. Kod pacijenata sa sumnjom na relaps potrebno je učiniti brzu obradu.

U bolesnika s HUS-om koji je otporan na plazmaferezu i/ili kortikosteroide te kod kojih postoji pogoršanje bubrežne insuficijencije, inhibicija komplementa s eculizumabom ponekad može reverzibilno utjecati na insuficijenciju bubrega. Djeca s poznatim ili pretpostavljenim nasljednim nedostatkom regulacijskih proteina komplementa, kao što je faktor H, posebno dobro reagiraju na eculizumab.

Ključne točke

  • Trombociti i CKS se uništavaju neimunološkim putem, što dovodi do trombocitopenije i anemije; zatajenje bubrega je često u djece.

  • Tipičan uzročnik kod djece je hemoragični kolitis koji nastaje kao odgovor na Shiga toksin koji proizvodi bakterija.

  • Uzrok kod odraslih je obično povezan s antitijelima protiv ADAMTS13 proteaze, ali također može nastati zbog određenih lijekova, trudnoće ili infektivnog kolitisa.

  • HUS vezan uz proljev kod djece obično spontano prolazi uz suportivnu terapiju, iako više od polovice pacijenata zahtijeva dijalizu.

  • Odrasle osobe s TTP-om zahtijevaju izmjene plazme, a često i kortikosteroide.

  • Rijetko, pogoršanje bubrežne insuficijencije kod HUS-a otporno na druga liječenja, može odgovoriti na eculizumab.

Politika privatnosti