Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD)

Autor: Danielle Tholey, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.
Prijevod: Luka Vranić, dr. med.

Pojam masna jetra označava prekomjerno nakupljanje lipida u hepatocitima. Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) predstavlja jednostavnu masnu infiltraciju (benigno stanje koje se naziva masna jetra), dok se nealkoholni steatohepatitis (NASH) definira kao prisutnost masti koja dovodi do lipotoksičnosti i upalnog oštećenja hepatocita. Histološki, NASH je teško razlikovati od alkoholnog hepatitisa. Stoga, za postavljanje dijagnoze NASH-a, potrebno je isključiti zlouporabu alkohola. Razlikovanje jednostavne steatoze od NASH-a može biti teško bez biopsije jetre, a povišeni jetreni enzimi nisu osjetljiv prediktor za NASH. Ukoliko je prisutan metabolički sindrom (pretilost, dislipidemija, hipertenzija i intolerancija glukoze) povećava se vjerojatnost da bolesnik ima NASH, a ne jednostavnu steatozu. Patogeneza nije razjašnjena, ali se čini da je u svezi s inzulinskom rezistencijom (npr. kao kod prekomjerne težine ili metaboličkog sindroma). Većina je bolesnika bez simptoma. Iako su neinvazivni dijagnostički testovi obično dovoljni, biopsija jetre ostaje zlatni standard za postavljanje dijagnoze. Liječenje uključuje uklanjanje uzroka i čimbenika rizika; nove terapije se brzo razvijaju, ali su još uvijek u fazi kliničkog ispitivanja.

U NAFLD ubrajamo jednostavnu masnu infiltraciju (benigno stanje nazvano masna jetra) i nealkoholni steatohepatitis (NASH), rjeđi ali važniji oblik bolesti. NASH (ponekad se naziva steatonekroza) se dijagnosticira najčešće u bolesnika između 40 i 60 godina, ali se može pojaviti u svim dobnim skupinama. Većina bolesnika s NASH-om je pretila, ima šećernu bolest tipa 2 (ili intoleranciju glukoze), dislipidemiju i / ili metabolički sindrom.

Patofiziologija

Patofiziologija NAFLD-a

Uzroci masne jetre su brojni, a uključuju različite biokemijske mehanizme i izazivaju različite vrste oštećenja jetre. Patofiziološki se radi o nakupljanju masnoće (steatoza), upali, te ponekad i fibrozi. Steatoza nastaje zbog nakupljanja triglicerida u jetri. Potencijalni mehanizmi nastajanja steatoze su smanjena sinteza lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i pojačana sinteza triglicerida u jetri (moguće zbog smanjene oksidacije masnih kiselina ili povećane koncentracije masnih kiselina koje se dopremaju u jetru). Upala može nastati kao posljedica oštećenja stanične membrane zbog peroksidacije lipida. Navedene promjene stimuliraju jetrene stelatne stanice što rezultira fibrozom. U uznapredovalom stadiju, NASH može uzrokovati cirozu i portalnu hipertenziju.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi NAFLD-a

Većina je bolesnika bez simptoma. Neki se, međutim, žale na umor, opću slabost ili nelagodu u gornjem desnom kvadrantu trbuha. Hepatomegalija se razvija u oko 75% bolesnika. Splenomegaly may develop if advanced hepatic fibrosis is present and is usually the first indication that portal hypertension has developed. Bolesnici s NASH cirozom mogu biti bez simptoma i ne moraju imati uobičajene znakove kronične jetrene bolesti.

Dijagnoza

Dijagnoza NAFLD-a

  • Anamneza (prisutnost faktora rizika, izostanak pretjeranog uzimanja alkohola)

  • Serološki testovi da se isključe hepatitis B i C

  • Ultrazvučni dokaz steatoze ili MR elastografija s masnom frakcijom

  • Biopsija jetre

Na dijagnozu NASH-a može se posumnjati kod bolesnika s metaboličkim sindromom (pretilost, šećerna bolest tip II, arterijska hipertenzija ili dislipidemija) i kod bolesnika s neobjašnjivim porastom jetrenih enzima u serumu koji upućuju na jetrenu bolest. Razlikovanje jednostavne steatoze od NASH-a može biti teško, a povišeni jetreni enzimi nisu osjetljiv prediktor za prepoznavanje NASH-a. Prisutnost metaboličkog sindroma kao i povišenog feritina povećava vjerojatnost da bolesnika ima NASH, a ne jednostavnu steatozu. Nadalje, klinički sustavi bodovanja kao što je FIB4, NAFLD fibrosis score ili NASH FibroSure® mogu identificirati bolesnike s rizikom od fibroze, a time i one koji imaju veću vjerojatnost da će imati NASH i biti izloženi riziku od progresije u cirozu jetre. U slučaju povišenih jetrenih enzima, najčešće su povišene vrijednosti aminotransferaza. Za razliku od alkoholne bolesti jetre, omjer aspartat aminotransferaze (AST)/alanin aminotransferaze (ALT) u NASH–u najčešće je <1. Vrijednosti alkalne fosfataze i γ–glutamil transpeptidaze (GGT) ponekad su povišene. Hiperbilirubinemija, produženo protrombinsko vrijeme (PV) i hipoalbuminemija rijetko su izraženi.

Za postavljanje dijagnoze potreban je dokaz (potkrijepljen od strane obitelji i prijatelja) da nema zlouporabe alkohola (npr, < 20 g/dnevno) te serološki testovi kojima se isključuje hepatitis B i C (hepatitis B površinski antigen i hepatitis C antitijelo trebaju biti negativni). Biopsija jetre mora potvrditi oštećenje slično onome u alkoholnom hepatitisu, uključujući velike masne kapljice (makrovezikularna masna infiltracija), kao i pericelularnu i "chicken wire" fibrozu. Indikacije za biopsiju jetre su neobjašnjiva portalna hipertenzija (npr, splenomegalija, citopenija) i neobjašnjivi porast aminotransferaza koje perzistiraju > 6 mjeseci kod bolesnika koji imaju šećernu bolest, pretilost ili dislipidemiju.

Slikovne dijagnostičke pretrage, uključujući ultrazvuk, CT, te posebno MR, mogu otkriti steatozu jetre. Neinvazivne dijagnostičke metode za fibrozu jetre poput tranzijentne elastografije (test koji koristi ultrazvuk i niskofrekventne elastične valove), ultrazvučne elastografije, ili MR elastografije mogu procijeniti stupanj steatoze, kao i stupanj fibroze, čime se izbjegava potreba za biopsijom jetre u mnogim slučajevima (1, 2). Tranzijentna elastografija i ultrazvučna elastografija su limitirane u slučaju pretilih bolesnika (ultrazvučni valovi ne mogu prodrijeti kroz salo), što nije slučaju kod MR elastografije. Međutim, ove pretrage ne mogu identificirati upalu tipičnu za NASH i ne mogu razlučiti NASH od drugih uzroka jetrene steatoze.

Reference dijagnoze

  • 1. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394. 

  • 2. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 12(11)e:0188321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.

Prognoza

Prognoza NAFLD-a

Prognoza ovisi o stupnju fibroze koji korelira sa smrtnošću povezanom s jetrom bolesti i potrebom za transplantacijom jetre (1). Prognozu je teško predvidjeti, iako bolesnici s NAFLD-om koji imaju histološki dokazan NASH i fibrozu imaju veću vjerojatnost da će razviti cirozu (2). Procjenjuje se da će 10% bolesnika s NAFLD-om razviti cirozu u razdoblju od 20 godina (3). Alkohol kao i neki lijekovi (npr. citotoksični lijekovi) i metabolički poremećaji ubrzavaju razvoj nealkoholnog steatohepatitisa (NASH-a). Kao rezultat toga, čak i umjerenu konzumaciju alkohola treba izbjegavati s obzirom na rizik od ubrzanog napredovanja do fibroze. Prognoza je uglavnom dobra ukoliko se ne razviju komplikacije (npr, krvarenje iz varikoziteta jednjaka).

Literatura

  • 1. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al: Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149(2):389-398, 2015. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043.

  • 2. American Association for the Study of Liver Diseases: 2018 Practice Guidelines

  • 3. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al: Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.

Liječenje

Liječenje NAFLD-a

  • Otklanjanje uzroka i kontrola čimbenika rizika

Jedini široko prihvaćen način liječenja je eliminacija potencijalnih uzroka i rizičnih čimbenika. To uključuje prekid uzimanja pojedinih lijekova ili toksina, mršavljenje te liječenje hiperlipidemije i/ili hiperglikemije. Preliminarni dokazi ukazuju da tiazolidindioni i vitamin E mogu pomoći u ispravljanju biokemijskih i histoloških abnormalnosti u NASH-u, ali nemaju utjecaja na fibrozu. Nadalje, primjena vitamina E je kontraindicirana u bolesnika s šećernom bolesti, što limitira njegovu upotrebu. Mnogi drugi načini liječenja (npr. ursodeoksikolna kiselina, metronidazol, metformin, betain, glukagon, infuzija glutamina) nisu se pokazali uspješnima.

Nove terapije za NASH se razvijaju koje ciljaju na nekoliko različitih molekularnih putova, uključujući receptor-alfa aktiviran proliferatorom peroksisoma (PPAR-alfa), modulatore glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i ligande farnesoidnog X receptora (FXR). Ove nove terapije mogle bi dovesti do rezolucije NASH-a kao i u reverziji fibroze jetre. U tijeku su nekoliko kliničkih ispitivanja III. faze.

Ključne točke

  • NAFLD uključuje benigno stanje nazvano masna jetra (NAFL) i nealkoholni steatohepatitis (NASH).

  • NASH uzrokuje oštećenje jetre histološki sličnu onoj u alkoholnom hepatitisu, ali se javlja u bolesnika koji nisu alkoholičari i koji su često pretili ili imaju dijabetes melitus tipa 2 ili dislipidemiju.

  • Simptomi su obično odsutni, ali neki bolesnici imaju nelagodu u gornjem desnom kvadrantu, umor i/ili malaksalost.

  • Znakovi portalne hipertenzije i ciroze mogu biti prve manifestacije bolesti.

  • Potrebno je isključiti alkoholizam (na temelju anamneze i heteroanamneze) i hepatitis B i C (serološkim testovima) i napraviti biopsiju jetre.

  • Važno je ukloniti uzroke i kontrolirati čimbenike rizika kada je to moguće.

Politika privatnosti