Ciroza je kasna faza fibroze jetre ,a rezultat je difuznog narušavanja normalne jetrene arhitekture. Cirozu karakteriziraju regenerativni noduli okruženi gustim fibroznim tkivom. Simptomi se ne moraju razviti godinama, a i tada su često nespecifični (npr, anoreksija, umor i gubitak tjelesne mase). Kasne manifestacije su portalna hipertenzija, ascites i zatajenje jetre. Dijagnoza počiva na biopsiji jetre. Ciroza se obično smatra ireverzibilnom. Liječenje je potporno.

Ciroza je vodeći uzrok smrti u svijetu. Uzroci ciroze jetre su isti kao i kod fibroze ( vidi: Bolesti i lijekovi koji mogu uzrokovati fibrozu jetre). U razvijenim zemljama najčešći uzroci su kronični alkoholizam i kronični hepatitis C. U mnogim zemljama Azije i Afrike, ciroza nastaje zbog kroničnog hepatitisa B. ( vidi: Obilježja virusa hepatitisa za dodatne informacije o hepatitisu B i C.) Otkrivanjem specifičnih uzroka (npr. kronični hepatitis C, steatohepatitis), ciroza nepoznate etiologije (kriptogena ciroza) postaje rijedak uzrok. Ozljede žučnih vodova također mogu dovesti do ciroze, kao što se događa kod mehaničke opstrukcije žučnih vodova, primarnog bilijarnog kolangitisa i primarnog sklerozirajućeg kolangitisa.

Patofiziologija

Postoje 2 osnovne sastavnice:

• Fibroza jetre

• Regeneracija stanica jetre

Kao odgovor na ozljedu faktori rasta potiču hepatocelularnu hiperplaziju (stvarajući regenerativne nodule) i stvaranje arterija (angiogenezu). Faktori rasta koji sudjeluju su citokini i hepatični faktori rasta (npr, epitelni faktor rasta, faktor rasta hepatocita, transformirajući faktor rasta–α, TNF). Inzulin, glukagon i intrahepatični krvni protok određuju kako i gdje će se noduli razviti.

Angiogenezom se stvaraju nove krvne žile unutar fibroznog omotača koji okružuje nodule; te krvne žile spajaju hepatičnu arteriju i portalnu venu s hepatičnim venulama, ponovo uspostavljajući intrahepatični protok. Takvo povezivanje uzrokuje vensku drenažu malog volumena i visokog tlaka koja ne može prihvaiti količinu krvi kao kod normalne jetre. Kao rezultat toga, povećava se tlak u portalnoj veni. Takvi poremećaji u protoku krvi doprinose razvoju portalne hipertenzije, budući da regenerativni noduli vrše kompresiju hepatičnih venula.

Stopa napredovanja od fibroze do ciroze i morfologije ciroze varira od osobe do osobe. Vjerojatni razlog za takvu varijaciju je količina izloženosti štetnom podražaju i odgovor pojedinca na štetno djelovanje.

Komplikacije:

Portalna hipertenzija je najčešća ozbiljna posljedica ciroze koja uzrokuje sljedeće komplikacije

• Gastrointestinalno krvarenje iz jednjaka, želuca, rektalnih varikoziteta ili portalne gastropatije

• Ascites

• Akutnu ozljedu bubrega (hepatorenalni sindrom)

• Plućnu hipertenziju (portopulmonalna hipertenzija)

• Hepatopulmonalni sindrom (intrapulmonalni shunt)

Ascites je faktor rizika za razvoj spontanog bakterijskog peritonitisa. Portopulmonalna hipertenzija se može manifestirati simptomima zatajenja srca. Komplikacije portalne hipertenzije uzrokuju značajan morbiditet i mortalitet.

Ciroza može uzrokovati druge kardiovaskularne komplikacije. Može dovesti do vazodilatacije, intrapulmonalnog desno–lijevog shunt-a i ventilacijsko/perfuzijske neusklađenosti, što dovodi do hipoksije (hepatopulmonalni sindrom).

Progresivni gubitak arhitekture jetre narušava funkciju, što dovodi do insuficijencije jetre; manifestira se kao koagulopatija, akutna ozljeda bubrega (hepatorenalni sindrom) i jetrena encefalopatija. Hepatociti luče manje žuči, što pridonosi razvoju kolestaze i žutice. Manje žuči u crijevu uzrokuje malapsorpciju masti (triglicerida) i vitamina topljivih u mastima. Malapsorpcija vitamina D može doprinijeti razvoju osteoporoze. Pothranjenost je česta. Može biti posljedica anoreksije sa smanjenim unosom hrane, ili u bolesnika s alkoholnom bolesi jetre zbog malapsorpcije uzrokovane insuficijencijom gušterače.

Hematološki poremećaji su česti. Anemija je može biti uzrokovana hipersplenizmom, kroničnim krvarenjem iz probavnog trakta, nedostatkom folata (osobito u alkoholičara) i hemolizom.

Ciroza uzrokuje smanjenu proizvodnju protrombotičkih i antitrombotičkih čimbenika. Hipersplenizam i promijenjena ekspresija trombopoetina dovode do trombocitopenije. Trombocitopenija i smanjena proizvodnja faktora zgrušavanja čine zgrušavanje nepredvidivim, povećavajući rizik od krvarenja kao i od tromboembolije (iako je INR obično povećan). Leukopenija je također česta; rezultat je hipersplenizma i promijenjene ekspresije eritropoetina i faktora koji stimuliraju granulocite.

Hepatocelularni karcinom često komplicira tijek bolesti ciroze jetre, posebice cirozu nastalu zbog hepatitisa B ili C, hemokromatoze, alkoholne bolesti jetre, manjka alfa-1 antitripsina i glikogenoza.

Histopatologija:

Ciroza je karakterizirana pojavom regenerativnih nodula i fibroze. Nepotpuno formirani noduli jetre, noduli bez fibroze (nodularna regenerativna hiperplazija) i kongenitalna hepatična fibroza (tj. raširena fibroza bez regenerativnih nodula) ne predstavljaju pravu cirozu.

Ciroza može biti mikronodularna i makronodularna. Mikronodularna ciroza je obilježena jednoliko malim nodulima (promjera <3 mm) i debelim pravilnim tračcima vezivnog tkiva. Noduli tipično nemaju lobularnu organizaciju; terminalna (centralna) jetrena venula i portalna trijada su deformirani. S vremenom se razvije makronodularna ciroza u kojoj se noduli razlikuju po veličini (promjera 3 mm do 5 cm) i imaju relativno normalnu lobularnu organizaciju portalnih trijada i terminalnih hepatičnih venula. Široki vezivni tračci razne debljine okružuju veće nodule. Nakupljanje portalnih trijada u fibroznim ožiljcima govori u prilog kolapsa normalne arhitekture jetre. Miješana ciroza (nepotpuna septalna ciroza) ima elemente mikronodularne i makronodularne ciroze. Diferencijacija između tih morfoloških tipova ciroze ima ograničenu kliničku vrijednost.

Simptomi i znakovi

Ciroza može biti godinama bez simptoma. Trećina bolesnika nikada ne razvije simptome. Prvi su simptomi često nespecifični, kao što su opća slabost (zbog oslobađanja citokina), anoreksija, malaksalost i gubitak tjelesne težine (vidi tablicu). Jetra je tipično palpabilna i tvrda, tupog ruba, ali ponekad mala i teško palpabilna. Noduli se uobičajeno ne palpiraju.

Klinički znakovi koji upućuju na kroničnu bolest jetre ili kroničnu konzumaciju alkohola, ali nisu specifični za cirozu su propadanje mišića, palmarni eritem, povećanje parotidne žlijezde, bijeli nokti, batićasti prsti, Dupuytrenova kontraktura, spider angiomi (< 10 može biti normalno), ginekomastija, gubitak aksilarne dlakavosti, atrofija testisa i periferna neuropatija.

Jednom kada se razvije neka komplikacija, dekompenzacija jetre je puno vjerojatnija.

Dijagnoza

• Testovi jetrene funckije, koagulogram, kompletna krvna slika i serološki testovi na virusne uzročnike

• Ponekad biopsija (npr. kada se kliničkim pregledom i neivanzivnim dijagnostičkim pretragama ne može sa sigurnošću postaviti dijagnoza ili kada se smatra da bi rezultat biopsije mogao utjecati na liječenje)

• Ponekad ultrazvučna elastografija ili elastografija magnetskom rezonancom

• Identifikacija uzroka temelji se na kliničkoj procjeni, rutinskom testiranju najčešćih uzroka i selektivnom testiranju za manje česte uzroke

Opći pristup bolesniku:

Dijagnoza ciroze jetre dolazi u obzir kod bolesnika s simptomima bilo koje od njenih komplikacija (vidi tablicu), naročito portalnom hipertenzijom i ascitesom. Na ranu cirozu treba posumnjati u bolesnika s nespecifičnim simptomima ili karakterističnim laboratorijskim nalazima otkrivenih slučajno tijekom laboratorijske analize krvi, osobito u bolesnika ovisnika od drogama ili onih koji imaju poremećaj koji može dovesti do fibroze.

Dijagnostički postupci imaju za cilj otkriti cirozu i njene komplikacije, kao i utvrditi uzrok.

Laboratorijske pretrage

Obrada počinje analizom krvi odnosno laboratorijskim testovima funkcije jetre, koagulogramom, kompletnom krvnom slikom i serološkim testovima na virusne uzročnike (npr, hepatitis B i C). Laboratorijske pretrage mogu povećati sumnju na cirozu, ali ne mogu je potvrditi niti isključiti. Biopsija jetre postaje nužna ako bi jasna dijagnoza mogla dovesti do boljeg liječenja i ishoda.

Rezultati pretraga mogu biti normalni ili mogu otkriti nespecifične promjene uzrokovane komplikacijama bolesti ili alkoholizmom. Vrijednosti AST-a i ALT-a često su umjereno povišene. Vrijednosti alkalne fosfataze i γ-glutamil transpeptidaze (GGT), često su normalne; povišene razine ukazuju na kolestazu ili bilijarnu opstrukciju. Vrijednosti bilirubina su obično normalne, međutim povisuju se kako ciroza napreduje, posebice kod primarnog bilijarnog kolangitisa. Smanjene vrijednosti serumskog albumina i produženo protrombinsko vrijeme neposredno odražavaju oštećenu sintetsku funkciju jetre - uglavnom upućuju na bolest u završnom stadiju. Albumin također može biti nizak u slučaju neadekvatne prehrane. Serumski globulin povećava se kod ciroze i većini bolesti jetre s upalnom komponentom.

Anemija je česta i obično normocitna s visokom širinom distribucije eritrocita. Anemija je često multifaktorijalna, čimbenici koji doprinose su kronično krvarenje iz probavnog trakta (obično uzrokuje mikrocitnu anemiju), nedostatak folata u prehrani (uzrokuje makrocitnu anemiju, često kod kroničnog alkoholizma), hemoliza i hipersplenizam. Određivanjem kompletne krvne slike može se detektirati leukopenija, trombocitopenija ili pancitopenija.

Slikovne pretrage

Konvencionalne slikovne pretrage nisu jako osjetljive niti specifične da bi same po sebi postavile dijagnozu, ali mogu često otkriti komplikacije bolesti. Ultrazvučna elastografija i elastografija magnetske rezonance korisne su u detektiranju rane ciroze kada su nalazi konvencionalnih slikovnih pretraga dvojbeni ili kada portalna hipertenzija nije očigledna.

Kod uznapredovale ciroze, ultrazvuk pokazuje malu, nodularnu jetru. Ultrazvukom se također mogu otkriti znakovi portalne hipertenzije i ascites.

CT može otkriti nodularnost jetre, međutim nema prednosti nad ultrazvukom. Scintigrafija jetre pomoću koloidnih čestica sumpora označenih radioaktivnim tehnecijem 99m može prikazati nepravilno nakupljanje u jetri i povećano nakupljanje u slezeni i koštanoj srži. Magnetska rezonanca je skuplja od drugih slikovnih pretraga i ima malu prednost.

Identifikacija uzroka

Određivanje specifičnog uzroka ciroze postiže se dobivanjem ključnih kliničkih podataka iz anamneze i fizikalnog pregleda, kao i selektivnom obradom.

Alkohol je vjerojatan uzrok u bolesnika s kroničnom konzumacijom alkohola u anamnezi i s kliničkim nalazima, kao što su ginekomastija, spider angiomi (teleangiektazije) i atrofija testisa plus laboratorijska potvrda oštećenja jetre (AST povišen više od ALT) i indukcija enzima jetre (jako povećane vrijednosti GGT). Vrućica, bolna hepatomegalija i žutica ukazuju na prisutnost alkoholnog hepatitisa.

Detektiranjem hepatitis B površinskog antigena (HbsAg) i IgG protutijela na hepatitis B (IgG anti-HBc) u krvi potvrđuje se kronični hepatitis B. Identificiranje serumskih protutijela na hepatitis C (anti-HCV) i HCV-RNA ukazuje na hepatitis C. Većina liječnika rutinski testira bolesnike na sljedeće bolesti:

• Autoimuni hepatitis: Karakteriziran visokim titrom antinuklearnih protutijela (niski titar je nespecifičan i ne zahtijeva uvijek daljnju evaluaciju), a potvrđuje se hipergamaglobulinemijom i prisutnošću drugih protutijela (npr protutijela na glatku muskulaturu i tip 1 protutijela na mikrosome jetre i bubrega)

• Hemokromatoza: potvrđuje se povišenim serumskim Fe i zasićenjem transferina i eventualno rezultatima genetskog testiranja

• Nedostatak alfa-1 antitripsina: potvrđuje se sniženim vrijednostima alfa-1 antitripsina u serumu i određivanjem genotipa

Ako navedeni uzroci nisu potvrđeni, potrebno je razmotriti sljedeće uzroke:

• Pozitivna antimitohondrijska protutijela (u 95% slučajeva) upućuju na primarni bilijarni kolangitis.

• Suženja i dilatacije intrahepatičkih i ekstrahepatičkih žučnih vodova, dokazani magnetskom rezonancom kolangiopankreatografijom (MRCP), upućuju na primarni sklerozirajući kolangitis.

• Sniženi serumski ceruloplazmin i karakteristični rezultati ispitivanja bakra ukazuju na Wilsonovu bolest.

• Prisutnost pretilosti i šećerne bolesti mogu upućivati na nealkoholni steatohepatitis (NASH).

Biopsija jetre

Ako klinički kriteriji i neinvazivne dijagnostičke pretrage daju dvojebene rezultate, obično se izvodi biopsija jetre. Na primjer, ako se klinički postavi sumnja na dobro kompenziranu cirozu, a rezultati slikovnih metoda nisu uvjerljivi, biopsija je svakako indicirana da potvrdi dijagnozu. Osjetljivost biopsije jetre približno je 100%. Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) može biti očigledna na ultrazvuku. Međutim, NASH, često u vezi s pretilosti, dijabetesom ili metaboličkim sindromom, zahtijeva biopsiju jetre za potvrdu dijagnoze.

Kod očitih slučajeva ciroze sa značajnom koagulopatijom, portalnom hipertenzijom, ascitesom i zatajenjem jetre, biopsija nije potrebna, osim ako bi rezultati mogli utjecati na liječenje. Kod bolesnika s koagulopatijom i trombocitopenijom transjugularni pristup biopsije jetre je najsigurniji. Kada se na ovaj način izvodi biopsija, mogu se izmjeriti tlakovi i prema tome izračunati transsinusoidalni gradijent tlaka.

Praćenje bolesnika

Sve bolesnike s cirozom, bez obzira na uzrok, treba redovito kontrolirati i pratiti zbog mogućeg razvoja hepatocelularnog karcinoma. Preporuča se ultrazvuk abdomena svakih 6 mj, a ako se otkrije lezija sumnjiva na hepatocelularni karcinom indiciraju se magnetska rezonanca s kontrastom ili "triple-phase" CT abdomena (CT s kontrastom s odvojenom arterijskom i venskom fazom). Ultrazvuk s kontrastom pokazuje obečavajuće rezultate kao alternativa CT-u ili MR-u ali je još uvijek predmet studija u Sjedinjenim američkim državama.

Gastroskopiju treba napraviti kada se postavi dijagnoza radi evaluacije mogućih gastroezofagealnih varikoziteta, a zatim svake 2 do 3 god. U slučaju pozitivnog nalaza endoskopsko liječenje može biti potrebno a i češće praćenje se također preporuča.

Prognoza

Prognoza je često nepredvidljiva. Ovisi o čimbenicima, kao što su etiologija, težina bolesti, komplikacije, komorbiditeti, karakteristike bolesnika, učinkovitost terapije. Bolesnici koji nastave s konzumiranjem alkohola, čak i u malim količinama, imaju vrlo slabu prognozu. Child–Turcotte–Pughov sustav bodovanja zasniva se na kliničkim i laboratorijskim podacima a služi procjeni težine bolesti, rizika operacije i sveukupne prognoze bolesti (vidi tablicu i stranicu).

Međutim, Child-Pugh Turcotte-sustav bodovanja ima nekoliko nedostataka; na primjer, procjene stupnja i težine ascitesa i encefalopatije su subjektivni; pouzdanost rezultata među ocjenjivačima rezultata se, prema tome, smanjuje. Nasuprot tome, Model for End-Stage Liver Disease (MELD) bodovni sustav procjenjuje težinu bolesti jetre u terminalnoj fazi, bez obzira na uzrok, temeljeći se isključivo na objektivnim rezultatima laboratorijskih pretraga: kreatinina u serumu, vrijednostima ukupnog bilirubina i INR-a. MELD bodovni sustav se koristi i za odlučivanje o raspodjeli dostupnih organa kandidatima za transplantaciju jetre. Varijacije kod MELD bodovnog sustava ponekad se koriste u druge svrhe (npr. za procjenu rizika mortaliteta u roku od 90 dana u bolesnika s alkoholnim hepatitisom, predvidjeti rizik od postoperativnog mortaliteta u bolesnika s cirozom). Varijanta MELD bodovnog sustava koja uključuje mjerenje natrija u serumu (MELD-Na) točnije predviđa mortalitet u bolesnika s cirozom jetre nego obični MELD bodovni sustav, a sada ga koristi i United Network for Organ Sharing (UNOS)(Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) za određivanje prioritetnih bolesnika na listi čekanja za transplantaciju.

Za posebnu skupinu bolesnika s hepatocelularnim karcinomom, mogu se koristiti specifični kriteriji slikovnih pretraga za povećanje MELD rezultata, a taj se rezultat mijenja tijekom vremena prema zadanom rasporedu (HCC MELD iznimka). Bolesnici u dobi između 12 i 17 godina koji imaju poremećaj ciklusa ureje, organsku acidemiju ili hepatoblastom, prema MELD-u automatski imaju rezultat 30. Viši rezultati prema MELD-u prognoziraju veći rizik.

Za bolesnike < 12 godina koristi se posebni Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD) bodovni sustav. Viši rezultati prema PELD-u predviđaju veći rizik.

Liječenje

• Potporno liječenje:

Liječenje ciroze jetre je uglavnom potporno i uključuje ukidanje štetnih lijekova, adekvatnu prehranu (koja uključuje i nadoknadu vitamina) i liječenje osnovnih uzroka i komplikacija. Doze lijekova koji se metaboliziraju u jetri treba smanjiti. Alkohol i hepatotoksične lijekove treba izbjegavati. U bolesnika s cirozom jetre koji su nastavili s konzumacijom alkohola treba predvidjeti razvoj apstinencijskog sindroma tijekom hospitalizacije. Bolesnici trebaju biti cijepljeni protiv virusnih hepatitisa A i B, osim ako su već imuni.

Bolesnicima s varikozitetima potrebna je terapija za prevenciju krvarenja vidi: Liječenje. Nema kliničkih dokaza koji podupiru liječenje u slučaju malih varikoziteta jednjaka. Srednje velike i velike varikozitete jednjaka profilaktički se liječi neselektivnim beta-blokatorima ili endoskopskim podvezivanjem (ligacijom). U slučaju da želučani varikoziteti nisu podložni endoskopskom podvezivanju i ne odgovaraju na liječenje neselektivnim beta-blokatorima, može se koristiti balon retrogradna obliteracija varikoziteta želuca ili endoskopsko ubrizgivanje cijanoakrila.

Transjugularni intrahepatički portosistemni shunt (TIPS]) treba uzeti u obzir, ako bolesnici imaju komplikacije portalne hipertenzije koje ne odgovaraju na standardnu terapiju, uključujući ascites i rekurentna krvarenja iz varikoziteta.

Transplantacija jetre indicirana je kod bolesnika u terminalnom stadiju bolesti jetre i kod onih s hepatocelularnim karcinomom. Kada je rezultat MELD-a 15 i više, rizik od smrti bez transplantacije jetre nadilazi rizike vezane za transplantaciju (npr, postoperativne komplikacije, kronična imunosupresija). Dakle, ako je rezultat je ≥ 15 ili ako se radi o klinički dekompenziranoj cirozi jetre, bolesnici bi trebali biti upućeni u centar za transplantaciju.

Ključne poruke

• Morbiditet i mortalitet kod ciroze su obično rezultat njezinih komplikacija (primjerice, komplikacije portalne hipertenzije, zatajenja jetre, hematoloških poremećaja).

• Biopsija jetre je indicirana ukoliko bi jasna dijagnoza mogla dovesti do boljih mogućnosti liječenja i boljeg ishoda.

• Potrebno je sve bolesnike s cirozom testirati na autoimuni hepatitis, nasljednu hemokromatozu i nedostatak alfa-1-antitripsina, kao i naravno na češće uzroke, poput alkoholnog i virusnog hepatitisa.

• Važno je periodično pratiti bolesnike radi mogućeg razvoja gastroezofagealnih varikoziteta i hepatocelularnog karcinoma.

• Prognoza bolesti predviđa se koristeći Child-Turcotte-Pugh i MELD bodovne sustave, a bolesnike se upućuje na obradu za eventualnu transplantaciju u slučaju rezultata MELD-a 15 i više.

• Ciroza jetre se liječi potporno, uključujući preventivno liječenje krvarenja iz varikoziteta.