Hipereozinofilni sindrom je stanje koje karakterizira eozinofilija u perifernoj krvi sa znakovima oštećenja organskih sustava ili disfunkcijom u izravnoj vezi s eozinofilijom, a u nedostatku parazitnih, alergijskih, ili drugih sekundarnih uzroka eozinofilije. Simptomi su brojni, ovisno o tome koji organi su zahvaćeni. Dijagnoza uključuje isključivanje drugih uzroka eozinofilije te ispitivanja koštane srži i citogenetike. Liječenje obično počinje s prednizonom i, u jednom čestom podtipu, uključuje i imatinib.

Hipereozinofilni sindrom (HES) tradicionalno se definira kao eozinofilija u perifernoj krvi > 1500/μL i traje ≥ 6 mj. (Vidi također Proizvodnja i funkcija eozinofila.)

Hipereozinofilni sindrom prethodno se smatrao idiopatskim, ali sada je poznato da nastaje iz raznih poremećaja, od kojih neki imaju poznati uzrok. Jedno ograničenje na tradicionalnu definiciju je da to ne uključuje pacijente s nekom od abnormalnosti (npr. kromosomske defekte) koja je poznati uzrok HES-a, ali koji ne ispunjavaju tradicionalnu definiciju HES-a vezano za stupanj ili trajanje eozinofilije. Drugo ograničenje je da neki pacijenti s eozinofilijom i znakovima oštećenja organa koje karakteriziraju HES zahtijevaju liječenje ranije od 6 mj potrebnih za potvrdu tradicionalnih dijagnostičkih kriterija. Eozinofilija bilo koje etiologije može uzrokovati iste vrste oštećenja tkiva.

HES je rijedak, ima nepoznatu prevalenciju, a najčešće pogađa osobe od 20 do 50 godina. Samo neki pacijenti s prolongiranom eozinofilijom razviju oštećenje organa karakteristično za HES. Premda može stradati svaki organ, tipično su zahvaćeni srce, pluća, slezena, koža i živčani sustav. Zahvaćanje srca prati znatan morbiditet i letalitet.

Postoje 2 temeljna oblika HES-a (vidi tablicu Podvrste hipereozinofilnog sindroma):

• mijeloproliferativna varijanta

• limfoproliferativna varijanta

Mijeloprolifcrativna varijanta se često povezuje s malom intersticijskom delecijom u kromosomu 4 na CHIC2 mjestu koja uzrokuje FIP1L1/PDGFRA fuzijski gen (koji posjeduje aktivnost tirozin-kinaze, koja može transformirati hematopoetske stanice). Bolesnici često imaju:

• splenomegaliju

• trombocitopeniju

• anemiju

• povišene serumske razine vitamina B12

• hipogranularne ili vakuolizirane eritrocite

• mijelofibrozu

Pacijenti s mijeloproliferativnim oblikom često razviju endomiokardijalnu fibrozu, a rijetko akutnu mijeloičnu leukemiju ili akutnu limfoblastičnu leukemiju. Bolesnici s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom su češće muškaraci i mogu reagirati na niske doze imatiniba (inhibitor tirozin kinaze).

Mali udio bolesnika sa mijeloproliferativnom varijantom hipereozinofilnog sindroma imaju citogenetski promjene koje uključuju receptor na faktor rasta trombocita beta (PDGFRB), a također mogu biti osjetljivi na inhibitore tirozin kinaze, kao što je imatinib (1). Ostale citogenetske abnormalnosti uključuju pregrađivanje gena za receptor faktora rasta fibroblasta 1 (FGFR1) ili janus kinazu 2 (JAK2).

Limfoproliferativna varijanta povezana je s klonalnom populacijom T stanicaaberantnog fenotipa. PCR pokazuje klonsku pregradnju receptora T stanica. Pacijenti često imaju:

• angioedem, kožne poremećaje, ili oboje

• hipergamaglobulinemiju (osobito IgE)

• cirkulirajuće imunokomplekse (ponekad sa serumskom bolešću)

Oni također češće reagiraju povoljno na kortikosteroide i povremeno mogu razviti limfom T-stanica.

Ostali oblici HES-a uključuju kroničnu eozinofilnu leukemiju, Gleich sindrom (ciklička eozinofilija i angioedem), obiteljski hipereozinofilni sindrom (5q 31-33), i druge organ-specifične sindrome. U organski specifičnim eozinofilnim sindromima, eozinofilna infiltracija je ograničena na jedan organ (npr. eozinofilna GI bolest, kronična eozinofilna pneumonija—2).

Hiperleukocitoza se može javiti u bolesnika s eozinofilnom leukemijom i vrlo visokim brojem eozinofila (npr., > 100,000 stanica /μL). Eozinofili mogu oblikovati agregate koji okludirati krvne žile, uzrokujući ishemiju tkiva i mikroinfarkte. Uobičajeni manifestacije uključuju hipoksiju mozga ili pluća(npr. encefalopatiju, dispneju ili zatajenje disanja).

Simptomi su različiti i ovise o zahvaćenosti, odnosno disfunkciji organa (vidi tablicu Poremećaji u bolesnika s hipereozinofilnim sindromom).

Na hipereozinofilni sindrom treba posumnjati u bolesnika koji imaju neobjašnjivu perifernu eozinofiliju > 1500/μL prisutnu u više laboratorijskih mjerenja, posebno uz znakove oštećenja organa. U takvih bolesnika bitno je isključiti druge poremećaje koji uzrokuju eozinofiliju.

Procjena oštećenja organa treba uključivati biokemijske pretrage (uključujući jetrene enzima, kreatin-kinazu, bubrežnu funkciju i troponin); EKG; ehokardiografiju; testove plućne funkcije; i CT toraksa, abdomena i zdjelice. Aspiracija ili biopsija koštane srži s protočnom citometrijom, citogenetskim testiranjem i RT-PCR-om ili fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) radi se u svrhu identifikacije FIP1L1/PDGFRA fuzijskog gena i drugih mogućih uzroka eozinofilija.

Smrt obično nastaje zbog disfunkcije organa, posebno srca. Srčano oštećenje ne korelira sa stupnjem ili trajanjem eozinofilije. Prognoza ovisi o stupnju odgovorana terapiju. Odgovor na imatinib poboljšava prognozu među bolesnicima s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom. Suvremena terapija je poboljšala prognozu bolesti.

• kortikosteroidi za hipereozinofiliju i često za liječenje oštećenja organa

• imatiniba u bolesnika s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom

• ponekad lijekovi za kontrolu broja eozinofila (npr. hidroksiureja, interferon alfa, etopozid, kladribin)

• potporno liječenje

Liječenje uključuje početnu terapiju, etiološko liječenje (tretmani usmjereni na sam uzrok), te potpornu terapiju (1).

Za bolesnike s vrlo teškom eozinofilijom, komplikacijama zbog hiperleukocitoze, ili oboje (uglavnom su to pacijenti s eozinofilnom leukemijom), visoke doze kortikosteroida IV (npr. prednizon 1 mg / kg ili ekvivalent) treba započeti što je prije moguće. Ako je broj eozinofila je znatno niži (npr za ≥ 50%) nakon 24 sata, doza kortikosteroida se može ponavljati dnevno, Ako ne, treba započeti s drugom linijom (npr. hidroksiurea). Nakon što broj eozinofila počine opadati te se razina stabilizira, može se započeti s dodatnim lijekovima.

Bolesnici s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim gen liječe se imatinibom (2), a osobito ako se sumnja na oštećenje srca, i kortikosteroidima. U slučaju neučinkovitosti ili nuspojava imatiniba, mogu se koristiti drugi inhibitori tirozin-kinaze (npr., dasatinib, nilotinib, sorafenib) ili alogenična transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Bolesnicima bez FIP1L1/PDGFRA fuzijskog gena, čak i ako su asimptomatski, daje se jedna dozu prednisona 60 mg (ili 1 mg / kg) per os u svrhu procjene odgovora na kortikosteroide (na primjer, smanjenje broja eozinofila). Kod pacijenata sa simptomima ili znakovima oštećenja organa, prednisonse nastavlja u istoj dozi tijekom 2 tjedna, a zatim se postepeno snižava. Pacijenti bez simptoma i znakova oštećenja organa prate se najmanje 6 mjeseci. Ako se doza kortikosteroida ne može učinkovito sniziti, može se koristiti alternativni lijek (npr. hidroksiurea, interferon alfa).

Kod srčanih manifestacija (npr. infiltrativna kardiomiopatija, lezije zalistaka, kardijalna dekompenzacija) uz farmakoterapiju dolaze u obzir i kirurški zahvati. Trombotske komplikacije mogu zahtijevati upotrebu antiagregacijskih lijekova (npr., aspirin, klopidogrel, tiklopidin); antikoagulantna terapija je indicirana ako postoji muralni tromb u lijevoj klijetki ili ako se prolazni ishemijski napadaji (TIA) ponovno pojavi tijekom korištenja aspirina.

Mepolizumab i druga anti-IL-5 antitijela se trenutno istražuju za liječenje hipereozinofilnog sindroma. Mepolizumab je humano monoklonsko protutitijelo protiv interleukina 5 (regulator proizvodnje eozinofila). Mepolizumab smanjuje eozinofiliju i potrebu za terapijom visokim dozama kortikosteroida (3) i trenutno je dostupan za milosrdnu primjenu u SAD-u za pacijente s refraktornim hipereozinofilnim sindromom.

• 1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et alOgbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hipereozinofilni sindromi: multicentrično Retrospektivna analiza kliničkih karakteristika i odgovor na terapiju. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009.

• 2. Cortes J, Ault P, Koller C, et alCortes J, Ault P, Koller C, et al: Djelotvornost imatinib mesilata za liječenje idiopatski hipereozinofilni sindrom. Blood 101:4714–4716, 2003.

• 3. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Liječenje bolesnika s hipereozinofilnim sindromom s mepolizumabom. N Engl J Med 358:1215–28, 2008.

• Hipereozinofilni sindrom (HES) se definira kao eozinofilija u perifernoj krvi (> 1500/μL) koju ne uzrokuju parazitske, alergijske ili drugi sekundarnih uzroci eozinofilije, koja traje ≥ 6 mj i uzrokuje oštećenje ili disfunkciju organa.

• Čini se da je HES manifestacija brojnih poremećaja hematopoeze, od kojih neki imaju genetski uzrok.

• Bilo koji organ može biti zahvaćen, ali srce, pluća, slezena, koža i živčani sustav su obično pogođeni; zahvaćanje srca može uzrokovati značajan morbiditet i mortalitet.

• Dijagnostika uključuje testove za procjenu oštećenja organa, uključujući jetrene enzime; kreatin-kinazu, kreatinin i troponin; EKG i ehokardiografiju; testove plućne funkcije; i CT toraksa, abdomena i zdjelice.

• Potrebno je učiniti i analizu koštane srži uključujući i citogenetiku.

• Kortikosteroidi se koriste u liječenju teške eozinofilije i / ili oštećenja organa. Inhibitori tirozin kinaze, kao što je imatinib, mogu biti od koristi u podtipovima povezanim s određenim kromosomskim aberacijama.