Hipereozinofilni sindrom

Autor: Jane Liesveld, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med. i prim. Goran Rinčić, dr. med.
Prijevod: Matea Šekerija, dr. med.

Hipereozinofilni sindrom je stanje koje karakterizira eozinofilija u perifernoj krvi sa znakovima oštećenja organskih sustava ili disfunkcijom u izravnoj vezi s eozinofilijom, a u nedostatku parazitnih, alergijskih, ili drugih sekundarnih uzroka eozinofilije. Simptomi su brojni, ovisno o tome koji organi su zahvaćeni. Dijagnoza uključuje isključivanje drugih uzroka eozinofilije te ispitivanja koštane srži i citogenetike. Liječenje može uključivati prednizon i ponekad imatinib, ali ovisi o specifičnom podtipu hipereozinofilnog sindroma.

Hipereozinofilni sindrom se tradicionalno definira kao eozinofilija > 1500/mcL (> 1.5 × 109/L) koja traje ≥ 6 mjeseci. (Vidi također Proizvodnja i funkcija eozinofila.)

Hipereozinofilni sindrom prethodno se smatrao idiopatskim, ali sada je poznato da nastaje iz raznih poremećaja, od kojih neki imaju poznati uzrok. Jedno ograničenje na tradicionalnu definiciju je da to ne uključuje pacijente s nekom od abnormalnosti (npr. kromosomske defekte) koja je poznati uzrok HES-a, ali koji ne ispunjavaju tradicionalnu definiciju HES-a vezano za stupanj ili trajanje eozinofilije. Drugo ograničenje je da neki pacijenti s eozinofilijom i znakovima oštećenja organa koje karakteriziraju HES zahtijevaju liječenje ranije od 6 mj potrebnih za potvrdu tradicionalnih dijagnostičkih kriterija. Eozinofilija bilo koje etiologije može uzrokovati iste vrste oštećenja tkiva.

Hipereozinofilni sindrom

Postoje 2 temeljna oblika HES-a (vidi tablicu Podvrste hipereozinofilnog sindroma):

  • mijeloproliferativna varijanta

  • limfoproliferativna varijanta

Mijeloproliferativna varijanta se često povezuje s malom intersticijskom delecijom u kromosomu 4 na CHIC2 mjestu koja uzrokuje FIP1L1/PDGFRA fuzijski gen (koji posjeduje aktivnost tirozin-kinaze, koja može transformirati hematopoetske stanice). Bolesnici često imaju:

  • anemiju

  • povišene serumske razine vitamina B12

  • hipogranularne ili vakuolizirane eritrocite

  • mijelofibrozu

  • splenomegaliju

  • trombocitopeniju

Pacijenti s mijeloproliferativnim oblikom često razviju endomiokardijalnu fibrozu, a rijetko akutnu mijeloičnu leukemiju ili akutnu limfoblastičnu leukemiju. Bolesnici s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom su češće muškaraci i mogu reagirati na niske doze imatiniba (inhibitor tirozin kinaze).

Mali udio bolesnika sa mijeloproliferativnom varijantom hipereozinofilnog sindroma imaju citogenetski promjene koje uključuju receptor na faktor rasta trombocita beta (PDGFRB), a također mogu biti osjetljivi na inhibitore tirozin kinaze, kao što je imatinib (1). Other cytogenetic abnormalities include rearrangement of the gene for fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) or Janus kinase 2 (PCM1-JAK2).

Neki pacijenti imaju kroničnu eozinofilnu leukemiju, kod koje su blastne stanice povećane na pregledu koštane srži, ali ne više od 20%.

Limfoproliferativna varijanta povezana je s klonalnom populacijom T stanicaaberantnog fenotipa. PCR pokazuje klonsku pregradnju receptora T stanica. Pacijenti često imaju:

  • angioedem, kožne poremećaje, ili oboje

  • cirkulirajuće imunokomplekse (ponekad sa serumskom bolešću)

  • hipergamaglobulinemiju (osobito IgE)

Oni također češće reagiraju povoljno na kortikosteroide i povremeno mogu razviti limfom T-stanica.

Ostali oblici HES-a uključuju kroničnu eozinofilnu leukemiju, Gleich sindrom (ciklička eozinofilija i angioedem), obiteljski hipereozinofilni sindrom (5q 31-33), i druge organ-specifične sindrome. U organski specifičnim eozinofilnim sindromima, eozinofilna infiltracija je ograničena na jedan organ (npr. eozinofilna GI bolest, kronična eozinofilna pneumonija—2).

Hiperleukocitoza se može pojaviti kod pacijenata s eozinofilnom leukemijom i jako viskom vrijednostima eozinofila.(npr, > 100,000 cells/mcL [> 100 × 109/L]). Eozinofili mogu oblikovati agregate koji okludirati krvne žile, uzrokujući ishemiju tkiva i mikroinfarkte. Uobičajene manifestacije uključuju hipoksiju mozga ili pluća (npr. encefalopatiju, dispneju ili zatajenje disanja).

Hipereozinofilni sindrom

Značajka

Mijeloproliferativna varijanta

Limfoproliferativna varijanta

Genetika

Preuređivanje PDGFRA, PDGFRB, FGFR1,ili JAK2

Klonalna populacija T-stanica s aberantnim fenotipom

Klinička manifestacija i laboratorijski nalazi

Anemija

Povišene razine vitamina B12 u serumu

Endomiokardijalna fibroza

Hiporanularni ili vakuolizirani eozinofili

Mijelofibroza

Splenomegalija

Trombocitopenija

Angioedem

Cirkulirajući imunokompleksi (ponekad i serumska bolest)

Hipergamaglobulinemija (pogotovo IgE)

Kožne promjene

Moguće dugoročne komplikacije

Akutna limfoblastična leukemija, ALL

Akutna mijeloična leukemija, AML

Limfom T-stanica

Osjetljivost na lijekove

Imatinib i drugi inhibitori tirozin kinaze

Kortikosteroidi

(Idiopatski hipereozinofilni sindrom)

HES je rijedak, ima nepoznatu prevalenciju, a najčešće pogađa osobe od 20 do 50 godina. Samo neki pacijenti s prolongiranom eozinofilijom razviju oštećenje organa karakteristično za HES. Premda može stradati svaki organ, tipično su zahvaćeni srce, pluća, slezena, koža i živčani sustav. Zahvaćanje srca prati znatan morbiditet i letalitet.

Literatura

  • 1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.

  • 2. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi hipereozinofilnog sindroma

Simptomi su različiti i ovise o zahvaćenosti, odnosno disfunkciji organa (vidi tablicu Poremećaji u bolesnika s hipereozinofilnim sindromom).

Poremećaji u bolesnika s hipereozinofilnim sindromom

Sustav/simptomi

Prevalencija

Klinički znakovi

Opći (konstitucijski)

≈ 50%

Anoreksija

Umor

Temperatura

Mialgije

Slabost

Gubitak težine

Kardiopulmonalni

> 70%

Muralni trombi i embolije

Restriktivna ili infiltrativna kardiomiopatija uz mitralnu ili trikuspidnu insuficijenciju s kašljem, dispnejom, zatajivanjem srca, aritmijama, endomiokardijalnom bolešću, plućnim infiltratima i pleuralnim izljevima

Dermatološki

> 50%

Angioedem

Dermografizam

Svrbež

Osip (uključujući ekcem i urtikariju)

Hematološki

> 50%

Anemija

Limfadenopatija

Splenomegalija

Tromboembolijske pojave

Trombocitopenija

Neurološki

> 50%

Cerebralna embolija sa fokalnim ispadima

Difuzna encefalopatija s promijenjenim ponašanjem i kognitivnim funkcijama i spasticitetom

Periferna neuropatija

Gastrointestinalna TB

> 40%

Grčevi u trbuhu

Proljev

Mučnina

Imunološki

≈ 40%

Cirkulirajući imunokompleksi uz serumsku bolest

Povišene razine imunoglobulina (osobito IgE)

U nekim slučajevima, kod pacijenata s jako visokim stupnjem eozinofilije (vrijednosti eozinofila > 100,000/mcL [> 100 × 109/L]) dolazi do komplikacija hiperleukocitoze, kao što su znakovi znakovi hipoksije pluća i mozga (npr, encefalopatija, dispneja, respiratorna insuficijencija). Mogu se pojaviti i druge trombotske manifestacije (npr. trombi srčanog zida).

Dijagnoza

Dijagnoza hipereozinofilnog sindroma

  • isključenje sekundarne eozinofilije

  • testovi za identifikaciju oštećenja organa

  • potrebno je učiniti i analizu koštane srži uključujući i citogenetiku

Na eozinofilni sindrom treba posumnjati u bolesnika s ponavljeno povišenim brojem eozinofila > 1500/mcL (> 1.5 × 109/L) osobito kada uzrok eozinofilije nije utvrđen, te kada su pristuni znakovi oštećenja organa. U takvih bolesnika bitno je isključiti druge poremećaje koji uzrokuju eozinofiliju.

Procjena oštećenja organa treba uključivati biokemijske pretrage (uključujući jetrene enzima, kreatin-kinazu, bubrežnu funkciju i troponin); EKG; ehokardiografiju; testove plućne funkcije; i CT toraksa, abdomena i zdjelice. Aspiracija ili biopsija koštane srži s protočnom citometrijom, citogenetskim testiranjem i RT-PCR-om ili fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) radi se u svrhu identifikacije FIP1L1/PDGFRA fuzijskog gena i drugih mogućih uzroka eozinofilija.

Prognoza

Prognoza hipereozinofilnog sindroma

Smrt obično nastaje zbog disfunkcije organa, posebno srca. Srčano oštećenje ne korelira sa stupnjem ili trajanjem eozinofilije. Prognoza ovisi o stupnju odgovorana terapiju. Odgovor na imatinib poboljšava prognozu među bolesnicima s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom.

Liječenje

Liječenje hipereozinofilnog sindroma

  • kortikosteroidi za hipereozinofiliju i često za liječenje oštećenja organa

  • imatiniba u bolesnika s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom

  • ponekad lijekovi za kontrolu broja eozinofila (npr. hidroksiureja, interferon alfa, etopozid, kladribin)

  • potporno liječenje

Liječenje uključuje početnu terapiju, etiološko liječenje (tretmani usmjereni na sam uzrok), te potpornu terapiju (1). Ne postoji određena razina eozinofilije pri kojoj dolazi do oštećenja organa ili pri kojoj se mora započeti s liječenjem, ali većina stručnjaka preporučuje početak terapije pri apsolutnom broju eozinofila od 1500 do 2000 eozinofila/mcL (1,5 do 2 × 109/L).

Početna terapija

Za bolesnike s vrlo teškom eozinofilijom, komplikacijama zbog hiperleukocitoze, ili oboje (uglavnom su to pacijenti s eozinofilnom leukemijom), visoke doze kortikosteroida IV (npr. prednizon 1 mg / kg ili ekvivalent) treba započeti što je prije moguće. Ako je broj eozinofila je znatno niži (npr za ≥ 50%) nakon 24 sata, doza kortikosteroida se može ponavljati dnevno, Ako ne, treba započeti s drugom linijom (npr. hidroksiurea). Nakon što broj eozinofila počine opadati te se razina stabilizira, može se započeti s dodatnim lijekovima.

Ciljana terapija

Bolesnici s FIP1L1/PDGFRA fuzijskim genom (ili sličnom fuzijom gena koja uključuje PDGFA/B) najčešće su liječeni s imatinibom (2) ,pogotovo ako je postavljena sumnja na oštećenje srca., i kortikosteroidima. Imatinib započet pri dijagnozi može spriječiti oštećenje organa. U slučaju neučinkovitosti ili nuspojava imatiniba, mogu se koristiti drugi inhibitori tirozin-kinaze (npr., dasatinib, nilotinib, sorafenib) ili alogenična transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Bolesnicima bez FIP1L1/PDGFRA fuzijskog gena, čak i ako su asimptomatski, daje se jedna dozu prednisona 60 mg (ili 1 mg / kg) per os u svrhu procjene odgovora na kortikosteroide (na primjer, smanjenje broja eozinofila). Kod pacijenata sa simptomima ili znakovima oštećenja organa, prednisonse nastavlja u istoj dozi tijekom 2 tjedna, a zatim se postepeno snižava. Pacijenti bez simptoma i znakova oštećenja organa prate se najmanje 6 mjeseci. Ako se doza kortikosteroida ne može učinkovito sniziti, može se koristiti alternativni lijek (npr. hidroksiurea, interferon alfa).

Mepolizumab, potpuno humanizirano monoklonsko IgG protutijelo koje inhibira vezanje IL-5 na njegov receptor, može se koristiti za liječenje idiopatske hipereozinofilije (3, 4).

Potporno liječenje

Potporna farmakoterapija i kirurški zahvat potrebni su kod srčanih manifestacija (npr, infiltrativna kardiomiopatija, oštećenja srčanih zalistka, srčano zatajenje). Trombotske komplikacije mogu zahtijevati upotrebu antiagregacijskih lijekova (npr., aspirin, klopidogrel, tiklopidin); antikoagulantna terapija je indicirana ako postoji muralni tromb u lijevoj klijetki ili ako se prolazni ishemijski napadaji (TIA) ponovno pojavi tijekom korištenja aspirina.

Eksperimentalno liječenje

Reslizumab, anti-IL5 monoklonsko antitijelo koje se koristi u teškoj astmi, ispituje se kod hipereozinofilije, kao i benralizumab, drugo anti-IL5 receptorsko antitijelo. Novi inhibitori FGFR1 procjenjuju se u ovoj rijetkoj populaciji pacijenata s hipereozinofilijom. Inhibitori JAK2 se ispituju kod onih s JAK2 prestrojavanja.

Literatura

  • 1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009.

  • 2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003.

  • 3. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037

  • 4. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008.

Ključne točke

  • Hipereozinofilni sindrom je eozinofilija (> 1500/mcL [> 1.5 × 109/L]) koja nije uzrokovana parazitima, alergijom ili drugim sekundarnim uzrocima eozinofilije te traje ≥ 6 months i uzrokuje oštećenje organa.

  • Čini se da je HES manifestacija brojnih poremećaja hematopoeze, od kojih neki imaju genetski uzrok.

  • Bilo koji organ može biti zahvaćen, ali srce, pluća, slezena, koža i živčani sustav su obično pogođeni; zahvaćanje srca može uzrokovati značajan morbiditet i mortalitet.

  • Dijagnostika uključuje testove za procjenu oštećenja organa, uključujući jetrene enzime; kreatin-kinazu, kreatinin i troponin; EKG i ehokardiografiju; testove plućne funkcije; i CT toraksa, abdomena i zdjelice.

  • Potrebno je učiniti i analizu koštane srži uključujući i citogenetiku.

  • Kortikosteroidi se koriste u liječenju teške eozinofilije i / ili oštećenja organa. Inhibitori tirozin kinaze, kao što je imatinib, mogu biti od koristi u podtipovima povezanim s određenim kromosomskim aberacijama.

Politika privatnosti