Preosjetljivost na lijekove je imunosni posredovana reakcija na lijek. Simptomi se kreću od blagih do ozbiljnih i uključuju osip, anafilaksiju i serumsku bolest. Dijagnoza je klinička; kožno testiranje je ponekad korisno. Liječenje je ukidanje lijeka, potporno liječenje (npr. s antihistaminikom) i ponekad desenzibilizacija.
(Vidi također Pregled alergijskih i atopijskih poremećaja.)
Preosjetljivost na lijekove razlikuje se od toksičnih učinaka i nuspojava koje se mogu očekivati od lijeka kao i od problema kod interakcija lijekova.
Patofiziologija
Patofiziologija preosjetljivosti na lijekove
Neki proteinski i veliki polipeptidni lijekovi (npr. inzulin, terapijska protutijela) mogu izravno stimulirati stvaranje protutijela. Međutim, većina lijekova djeluju kao hapteni, vežući se kovalentno na serumske ili stanično vezane proteine, uključujući i peptide unutar molekula glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (MHC, prema engl. major histocompatibility complex). Vezanjem protein postaje imunogeničan, što stimulira proizvodnju protutijela na lijek, T stanični odgovori na lijek ili oboje. Hapteni mogu također izravno vezati molekule MHC II i direktno aktivirati T stanice. Neki lijekovi djeluju kao prohapteni. Kada se metaboliziraju, prohapteni postaju hapteni; npr. penicilin sam po sebi nije alergen, ali njegov razgradni proizvod, benzilpenicilonska kiselina, može zajedno s tkivnim proteinima stvoriti benzilpeniciloil (BPO) koja postaje glavna antigenska determinanta. Neki lijekovi vežu i direktno stimuliraju receptore T stanica (TCR, prema engl. T-cell receptor); određuje se klinički značaj nehaptenskog vezanja na TCR.
Nejasno je kako nastaje primarna senzibilizacija i kako dolazi do uključenja imunosnog sustava u početku, ali kad jednom lijek potakne imunosni odgovor, mogu se pojaviti i križne reakcije s drugim lijekovima unutar ili između klasa lijekova. Na primjer, pacijenti osjetljivi na penicilin vrlo vjerojatno će reagirati na polusintetske peniciline (npr. amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin). U ranim, slabo dizajniranim studijama, oko 10% pacijenata koji su imali nejasnu povijest osjetljivosti na penicilin reagirali su na cefalosporine, koji imaju sličnu beta-laktamsku strukturu; ovaj zaključak se navodi kao dokaz križne reaktivnosti između ovih klasa lijekova. Međutim, u novijim, bolje dizajniranim studijama, samo oko 2% pacijenata s alergijom na penicilin otkrivenom tijekom kožnih testiranja reagira na cefalosporine; otprilike sličan postotak pacijenata reagira i na strukturno nepovezane antibiotike (npr. sulfa lijekove). Ponekad ovakve i druge križne reakcije (npr. između sulfonamidnih antibiotika i neantibiotika) nastaju prije zbog sklonosti alergijskoj reakciji nego zbog specifične imunosne križne reakcije.
Također, nije svaka reakcija alergijska; na primjer amoksicilin može izazvati osip koji nije imunosno posredovan i to ne sprječava buduće korištenje lijeka.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi preosjetljivosti na lijekove
Simptomi i znakovi alergija na lijekove ovise o pacijentu i lijeku, te jedan lijek može uzrokovati različite reakcije u različitih pacijenata. Najozbiljnija je anafilaksija (reakcija preosjetljivosti tipa I); egzantem (npr. morbiliformna erupcija), urtikarija, i vrućica su česte. Fiksne reakcije na lijek — reakcije koje se ponavljaju na istom dijelu tijela svaki put kada je pacijent izložen istom lijeku—su rijetke.
Neki različiti klinički sindromi mogu uključivati druge vrste reakcija preosjetljivosti:
Serumska bolest: ova reakcija se u pravilu javlja 7 do 10 dana nakon izloženosti i uzrokuje vrućicu, artralgije i osip. Mehanizam je reakcija preosjetljivosti tipa III zbog kompleksa lijek-protutijelo i aktivacije komplementa. Neki pacijenti imaju jasno vidljiv artritis, edem ili gastrointestinalne simptome. Simptomi su samoograničavajući, traju 1 do 2 tjedna. Beta-laktamski i sulfonamidski antibiotici, željezo–dekstran i karbamazepin najčešće dovode do takvih simptoma.
Imunološka hemolitična anemija izazvana lijekovima: ovaj poremećaj se može razviti kada dođe do interakcije protutijelo-lijek-crvena krvna zrnca (RBC, prema engl. red blood cell) (npr. s cefalosporinima i cefotetanom) ili kada lijek (npr. fludarabin, metildopa) mijenja membranu RBC na način koji inducira stvaranju autoantitijela. Ove reakcije su reakcije preosjetljivosti tipa II.
DRESS (osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sustavnim simptomima, prema engl. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): ovo stanje, također nazvana sindrom preosjetljivosti induciran lijekovima (DHS, prema engl. drug-induced hypersensitivity syndrome), reakcija je preosjetljivosti tipa IV koja može započeti do 12 tjedana nakon početka liječenja lijekom i može se pojaviti nakon povećanja doze. Simptomi mogu trajati ili se ponoviti za nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja lijekovima. Pacijenti imaju istaknutu eozinofiliju i često razvijaju hepatitis, egzantem, oticanje lica, generalizirani edem i limfadenopatiju. Često su uključeni karbamazepin, fenitoin, alopurinol i lamotrigin.
Učinci na pluća: neki lijekovi izazivaju respiratorne simptome (za razliku od piskanja koje se može pojaviti kod preosjetljivosti tipa I), pogoršanje plućne funkcije i druge plućne promjene (nazvane plućna bolest izazvana lijekovima, najčešće intersticijska bolest pluća). Smatra se da su ti učinci prvenstveno reakcije preosjetljivosti tipa III i tipa IV. Lijekovi koji mogu imati ove učinke uključuju bleomicin, amiodaron, nitrofurantoin, amfotericin B, sulfonamide i sulfasalazin.
Učinci na bubreg:tubulointersticijalni nefritis je najčešća alergijska renalna reakcija; obično su uključeni meticilin, antimikrobna sredstva i cimetidin. Mogu biti uključene reakcije preosjetljivosti tipa I, III i/ili IV.
Ostale autoimune pojave: hidralazin, propiltiouracil i prokainamid mogu uzrokovati sindrom nalik sistemskom eritematoznom lupusu (SLE), koji je reakcija preosjetljivosti tipa III. Sindrom može biti blag (s artralgijom, vrućicom i osipom) ili prilično dramatičan (sa serositisom, visokom vrućicom i slabost), ali je sklon pošteđivanju bubrega i središnjeg živčanog sustava. Test na antinuklearna protutijela je pozitivan. Penicilamin može izazvati SLE i druge autoimune poremećaje (npr. miasteniju gravis, koji je reakcija preosjetljivosti tipa II). Neki lijekovi mogu uzrokovati vaskulitis povezan s perinuklearnim antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (p-ANCA, prema engl. perinuclear antineutrophil cytoplasmic autoantibodies). Navedena autoprotutijela su usmjerena protiv mijeloperoksidaze (MPO), uzrokujući reakcije preosjetljivosti tipa II.
Dijagnoza
Dijagnoza preosjetljivosti na lijekove
Izvješće pacijenta o reakciji ubrzo nakon uzimanja lijeka
Kožno testiranje
Ponekad provokacijski test na lijekove
Ponekad izravni i neizravni antiglobulinski testovi
U razlikovanju preosjetljivosti na lijekove od toksičnih učinaka ili nuspojava lijekova i od problema zbog interakcije lijekova može pomoći
Na primjer, reakcija vezana uz doziranje je često toksičnost lijeka, ne preosjetljivosti na lijekove.
Dijagnoza preosjetljivosti na lijekove je vjerojatna kada nakon primjene lijeka u roku od nekoliko minuta do sati dođe do reakcije. Međutim, mnogi pacijenti prijavljuju prošlu reakciju nesigurne prirode. U takvim slučajevima, ako ne postoji ekvivalentna zamjena (npr. kada je penicilin potreban za liječenje sifilisa), treba razmotriti testiranje.
Kožno testiranje
Testovi za preosjetljivost (IgE posredovane) tipa I pomažu otkriti reakcije na beta–laktamske antibiotike, strani (ksenogenični) serum, i neka cjepiva i polipeptidne hormone. Međutim, u pravilu samo 10 do 20% pacijenata koji prijave preosjetljivost na penicilin ima pozitivnu reakciju na kožne testove. Isto tako, za većinu lijekova (uključujući i cefalosporine), kožni testovi su nepouzdani jer otkriju samo IgE posredovane reakcije, ne predvide pojavu morbiliformnih osipa, hemolitične anemije ili nefritisa.
Kožno testiranje na penicilin potrebno je ako pacijent s anamnezom rane reakcije preosjetljivosti mora primiti penicilin. Konjugat BPO–polilizin i penicilin G se koriste s histaminom i fiziološkom otopinom kao kontrole. Prvo se radi ubodni test. Ukoliko pacijent u anamnezi ima nagle eksplozivne reakcije, reagens bi trebalo razrijediti 100 puta kod inicijalnog testiranja. Ako je ubodni test negativan, može se prijeći na intradermalno testiranje. Ako su kožni testovi pozitivni, liječenje pacijenata penicilinom može izazvati anafilaktičnu reakciju. Ako su testovi negativni, mala je vjerojatnost da se ozbiljna reakcija dogodi, ali nije isključena. Iako penicilinski kožni test kod pacijenata ne inducira de novo osjetljivost, pacijente bi trebalo testirati samo neposredno prije nego se započne neophodna terapija penicilinom.
Za testiranje kože ksenogenskim serumom, kod pacijenata koji nisu atopičari i koji nisu prethodno primili ksenogenski (npr. konjski) serum treba prvo napraviti ubodni test korištenjem razrjeđenja 1:10; ako je test negativan, 0,02 mL od 1:1000 razrjeđenja se injektira potkožno. Urtika promjera > 0,5 cm se kod osjetljivih pacijenata razvija unutar 15 min. U početku, za sve pacijente koji su možda već primili serum—svejedno jesu li ili nisu reagirali—i za one sa sumnjom na alergijske povijesti, ubodni test bi trebalo činiti korištenjem razrjeđenja 1:1000; ako su rezultati negativni, koristi se 1:100, te ako su rezultati opet negativni, koristi se 1:10 kao što je prije navedeno. Negativni rezultati isključuju mogućnost anafilaksije ali ne predvide nastanka posljedične serumske bolesti.
Ostale pretrage
Za provokacijski test na lijekove, lijek za koji se sumnja da uzrokuje reakciju preosjetljivosti se daje u postupno većim dozama da se izaziva reakcija. Ovaj test je uobičajeno siguran i učinkovit ukoliko se učini u kontroliranim uvjetima.
Pošto je preosjetljivost na lijekove povezana s određenim haplotipovima humanog leukocitnog antigena (HLA) klase I, genotipizacija pacijenata iz pojedinih etničkih skupina može otkriti one s većim rizikom od reakcija preosjetljivosti.
Neki HLA-vezani čimbenici rizika za preosjetljivost na lijekove Testovi za hematološke reakcije uzrokovane lijekom su izravni i neizravni antiglobulinski testovi. Testovi na druge specifične preosjetljivosti na lijekove (npr. testiranje na alergen specifični serumski IgE, otpuštanje histamina, degranulacija bazofila ili mastocita, transformacija limfocita) su nepouzdani ili u istraživanju.
Prognoza
Prognoza za preosjetljivost na lijekove
Preosjetljivost se smanjuje s vremenom. IgE protutijela su prisutna u 90% pacijenata 1 godina poslije alergijske rekcije, ali u samo 20 do 30% poslije 10 godina. Pacijenti koji su imali anafilaktičnu reakciju vjerojatno će duže vremena zadržati protutijela protiv lijeka odgovornog za reakciju.
Ljude s alergijom na lijekove bi trebalo učiti o izbjegavanju tih lijekova te bi trebalo sa sobom nositi identifikacijske kartice ili narukvice koje bi upozoravale da su alergični na određeni lijek. Karton uvijek treba biti primjereno označen.
Liječenje
Liječenje preosjetljivosti na lijekove
Prekid lijeka
Potporno liječenje (npr. antihistaminici, kortikosteroidi, epinefrin)
Ponekad desenzibilizacija
Liječenje alergije na lijekove je prekid s odgovornim lijekom; većina simptoma i znakova prolazi u roku od nekoliko dana nakon što se lijek prekinuo.
Simptomatsko i potporno liječenje akutne reakcije može uključivati
Antihistaminike za pruritus
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) za artralgije
Kortikosteroidi za ozbiljne reakcije (npr. eksfolijativni dermatitis, bronhospazam)
Epinefrin za anafilaksije
Stanja poput vrućice uzrokovane lijekovima, nepruritičnog osipa ili blage reakcije organskih sustava ne zahtijevaju liječenje osim prekida uzimanja lijeka (za liječenje određenih kliničkih reakcija pogledaj drugdje u priručniku).
Desenzibilizacija
Brza desenzibilizacija može biti potrebna ako je utvrđena preosjetljivost posredovana IgE i ako je liječenje neophodno i druga alternativa ne postoji. Brza desenzibiliizacija samo privremeno smanjuje osjetljivost. Ako je moguće, desenzibilizaciju bi trebalo provesti u suradnji s alergologom. Postupak ne bi trebalo pokušavati u pacijenata koji su imali Stevens–Johnsonov sindrom. Desenzibilizacija obično nije učinkovita za reakcije posredovane T-stanicama i ne bi se trebala provoditi u takvim slučajevima. Kad se koristi desenzibilizacija uvijek pri ruci mora biti kisik, epinefrin i oprema za oživljavanje radi brze intervencije u slučaju anafilaksije.
Desenzibilizacija se temelji na inkrementalno doziranje antigena svakih 15 do 20 min, započinje se sa sićušnom dozom da se inducira subklinička anafilaksija prije izlaganja terapijskim dozama. Ovaj postupak ovisi o stalnoj prisutnosti lijeka u serumu i zato se ne smije zaustavljati; desenzibilizacija odmah slijedi s punom terapijskom dozom. Preosjetljivost se obično vraća 24 do 48 sata nakon prekida liječenja. Blage reakcije (npr. svrbež, osip) su česte tijekom desenzibilizacije.
Za penicilin, mogu se koristiti oralni ili IV režimi; subkutani ili IM režimi se ne preporučuju. Ako je intradermalni kožni test jedini pozitivan, prvo treba vrlo polako (npr. < 1mL/min) dati 100 jedinica (mcg)/mL IV u vrećici od 50 mL (ukupno 5.000 jedinica). Ako se simptomi ne pojave nakon 20 do 30 minuta, brzina davanja se postupno može povećati dok se vrećica ne isprazni. Postupak se tada ponavlja s koncentracijama od 1.000 jedinica/mL i 10.000 jedinica/mL, slijedi puna terapijska doza. Ako se razviju bilo koji alergijski simptomi, treba smanjiti brzinu davanja i pacijentu se daje prikladna terapija (vidi gore). Ako je ubodni test na penicilin bio pozitivan ili je pacijent imao tešku anafilaktičnu reakciju, početna doza bi trebala biti manja.
Desenzibilizacija oralnim penicilinom počinje s 100 jedinica (mcg); doze se udvostručuju svakih 15 minuta do 400.000 jedinica (doza 13). Zatim, terapijska doza lijeka se daje parenteralno za liječenje infekcije i ako se pojave simptomi preosjetljivosti lijeka, koriste se prikladni antianafilaktički lijekovi.
Za alergije na trimetoprim–sulfametoksazol i vankomicin, može se koristiti režimi slični onome za penicilin.
Ukoliko je kožni test na ksenogenični serum pozitivan, rizik od anafilaksije je visok. Ako je liječenje serumom neophodno, prije primjene treba provesti desenzibilizaciju.
Ključne točke
Reakcije preosjetljivosti na lijekove često su tipa I (neposredne, posredovane IgE), ali mogu biti tipa II, III ili IV.
Preosjetljivost na lijekove često se može dijagnosticirati na temelju anamneze (uglavnom izvješća pacijenta o reakciji nakon početka uzimanja lijeka), ali poznati štetni i toksični učinci lijeka i interakcije između lijekova moraju se isključiti.
Ako je dijagnoza nejasna, obično kožni testovi, ali ponekad i provokacijski test na lijekove ili drugi specifični testovi mogu identificirati neke lijekove kao uzrok, osobito ako su prvenstveno uključene reakcije preosjetljivosti tipa I.
Negativni rezultat kožnog testa isključuje mogućnost anafilaksije ali ne predviđa pojavnost posljedične serumske bolesti.
Preosjetljivost se obično smanjuje s vremenom.
Liječi akutne reakcije preosjetljivosti tipa I potporno antihistaminikom za pruritus, NSAIL-ovima za artralgije, kortikosteroidima za teške reakcije (npr. eksfolijativni dermatitis, bronhospazam) i epinefrinom za anafilaksiju.
Ako se uzročni lijek mora upotrijebiti, pokušajte brzu desenzibilizaciju po mogućnosti u suradnji s alergologom, kako bi se privremeno smanjio rizik of reakcija preosjetljivosti tipa 1 na lijek.