Hipofosfatemični rahitis je poremećaj obilježen hipofosfatemijom, poremećenom crijevnom apsorpcijom Ca i rahitisom ili osteomalacijom koji ne odgovaraju na liječenje vitaminom D. To je obično nasljedna bolest. Simptomi su bol u kostima, prijelomi i poremećaji tjelesnog rasta. Dijagnoza se postavlja utvrđivanjem razine fosfata, alkalne fosfataze i 1,25–dihidroksivitamina D3 u serumu. Liječi se oralnom primjenom fosfata uz kalcitriol.
Nasljedni hipofosfatemični rahitis uglavnom se naslijeđuje X-vezano dominantnim putem iako su mogući i drugi, rjeđi, putevi nasljeđivanja (1).
Sporadični stečeni slučajevi ponekad su povezani s benignim mezenhimalnim tumorom koji proizvodi humoralni faktor koji smanjuje proksimalnu renalnu tubularnu reapsorpciju fosfata (tumor-inducirana osteomalacija).
Literatura
Patofiziologija
Hipofosfatemični rahitis
Poremećaj se sastoji od smanjene reapsorpcije fosfata u proksimalnim tubulima bubrega što dovodi do hipofosfatemije. Ovaj defekt nastao je je zbog cirkulirajućih čimbenika koji se zovu fosfatonini. Glavni fosfatonin u nasljednom hipofosfatemičnom rahitisu je FGF-23. Također dolazi do smanjene apsorpcije Ca i fosfata u crijevu. Nedostatna mineralizacija kostiju uzrokovana je niskim razinama fosfata i disfunkcijom osteoblasta, a ne niskim kalcijem i povišenim razinama paratiroidnog hormona (PTH) kao kod kalcipenijskog rahitisa ( vidi: Vitamin D). Budući da su razine 1,25-dihidroksi D3 normalne do blago niske, pretpostavljeno je da se radi o poremećaju konverzije. Hipofosfatemija inače uzrokuje povišene razine 1,25-dihidroksi D3.
Postoji nekoliko oblika hipofosfatemičnog rahitisa (vidi tablicu Oblici nasljednog hipofosfatemičnog rahitisa). Oblik nasljednog hipofosfatemičnog rahitisa s hiperkalcurijom (HHRH) se javlja zbog mutacije u 2c natrij-fosfat kotransporteru u proksimalnim tubulima. Defektan transport fosfata i hipofosfatemija u ovom slučaju imaju povećanu adekvatno i povećanu razinu 1,25-dihidroksi D3 što dovodi do hiperkalciurije.
Hipofosfatemični rahitisOblik | Uobičajeni način nasljeđivanja | Gene (lokacija) | Učinak mutacije gena | Kliničke značajke |
|---|
* Ova tablica daje kratak pregled monogenskih oblika nasljednog hipofosfatemičnog rahitisa povezanog ili s povišenim FGF-23 ili normalnim do suprimiranim FGF-23. |
† Ovaj se oblik može pojaviti kod osteosklerotične displazije i kao dio Raineovog sindroma (rijetka skeletna displazija). |
FGF-23 = faktor rasta fibroblasta-23; NaPi2a = bubrežni tip 2a natrij-fosfat kotransporter; NaPi2c = bubrežni kotransporter natrij-fosfata tipa 2c. |
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004 |
X-vezana hipofosfatemija | X-vezano dominantno | PHEX (Xp22.1) | Inaktivacija mutacije rezultira povećanom proizvodnjom fosfatonina (FGF-23). | Bubrežno trošenje fosfata s normalnim kalcijem u serumu, normalnim ili niskim kalcijem u mokraći, visokom alkalnom fosfatazom, normalnim ili paradoksalno visokim intaktnim paratiroidnim hormonom Rahitis/osteomalacija, odgođena denticija, zubni apsces, kraniofacijalne abnormalnosti, gubitak sluha, hipertenzija, nefrokalcinoza (rezultati liječenja) |
Hipofosfatemični rahitis | Autosomno recesivno | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Mutacije gubitka funkcije povezane s neprikladnim povećanjem FGF-23 | Opće karakteristike bubrežnog gubitka fosfata, normalan kalcij u serumu, nizak/normalan kalcij u mokraći i visoka alkalna fosfataza Rahitis/osteomalacija, nizak rast, deformacije dugih kostiju, nepokretnost kralježnice, entezopatije, abnormalnosti zuba i kostiju lica, poteškoće u učenju |
Hipofosfatemični rahitis | Autosomno dominantan (varijabilna penetracija) | FGF23 (12p13.32) | Ne može se razgraditi FGF-23, što dovodi do povišenih razina u serumu | Iako značajke mogu biti slične XLH, dob pri prezentaciji i penetracija variraju. |
hipofosfatemični rahitis s hiperkalciurijom | Autosomno recesivno | SLC34A3 (9q34.3) | Normalan/nizak FGF-23 Defekt u NAPi2c u proksimalnom tubulu | Gubitak fosfata i visok 1,25-dihidroksivitamin D3, uzrokujući hiperkalciuriju, kamence i nefrolitijazu i/ili nefrokalcinozu |
Hipofosfatemija, hiperkalcemija i nefrokalcinoza (HHN) | Autosomno recesivno | SLC34A1 (5q35) | Suprimiran FGF-23 Abnormalan NaPi2a | Povišene razine 1,25-dihidroksivitamina D3, hipofosfatemija, povećan kalcitriol, hiperkalcemija, hiperkalciurija i nefrokalcinoza. |
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi nutritivnog deficita
Ova se bolest očituje širokim rasponom poremećaja, od same hipofosfatemije do zastoja u rastu i niskog rasta do teškog rahitisa ili osteomalacije. Simptomi u djece se obično manifestiraju kad prohodaju s iskrivljenim nogama i drugim deformitetima kostiju, pseudofrakturama (tj. RTG nalaz osteomalacije koja sliče mjestima prethodnih stres fraktura koji su zamijenjeni s nedovoljno mineraliziranim osteoidom), bolovima u kostima i niskim rastom. Izbočenja kosti na hvatištima mišića može ograničiti pokretljivost.
Rahitis kralježnice ili zdjelice, poremećaji zubne cakline i tetanija, do kojih dolazi kod prehrambenog manjka vitamina D su kod hipofosfatemičnog rahitisa rijetki.
Bolesnici s HHRH mogu se prezentirati s nefrolitijazom i / ili nefrokalcinozom.
Dijagnoza
Hipofosfatemični rahitis
Serumske razine kalcija, fosfata, alkalne fosfataze, 1,25-dihidroksi D3, PTH, FGF-23 i kreatinina
Razine fosfata i kreatinina u mokraći (za izračun tubularne reapsorpcije fosfata)
RTG kostiju
Paratiroidni hormon (PTH)Hipervitaminoza D
Razina fosfata u serumu je snižena, ali je izlučivanje fosfata mokraćom povećana. Ca i PTH u serumu su normalni a alkalna fosfataza je često povišena. Hipofosfatemijom inducirana proizvodnje kalcitriola se ne dogodi. Tipično, razina kalcidiola je normalna, dok je karcitriol normalan do nizak. Kod rahitisa uslijed nedostatka Ca, postoji hipokalcijemija, hipofosfatemija je blaga ili ne postoji, a razina fosfata u mokraći nije povišena.
Liječenje
Hipofosfatemični rahitis
Liječi se fosfatom u dozi od 10 mg/kg PO 4x/dan u obliku neutralne otopine fosfata ili tableta. Početna doza u djece je 10 mg/kg (elementarnog fosfora) PO 4x/dan. Suplementacija fosfata smanjuje koncentracije ioniziranog kalcija i koči sintezu kalcitriola što dovodi do sekundarnog hiperparatireoidizma i pogoršavanja gubitka fosfata mokraćom. Zbog toga se vitamin D daje kao kalcitriol, u početku 5 do 10 ng/kg PO 2x/dan. To, međutim, nije slučaj s HHRH, gdje su povišene razine 1,25-dihidroksi vitaminom D3 i terapija s kalcitriolom može biti štetna.
Doza fosfata se treba povećati kako bi se postigao rast kosti ili ublažila bol u kostima. Proljev može ograničiti oralnu dozu fosfata. Dolazi do porasta fosfata u plazmi i pada koncentracija alkalne fosfataze, poboljšanja rahitisa i poboljšanja stope rasta. Liječenje može zakomplicirati hiperkalcijemija, hiperkalciuriju i nefrokalcinozu uz smanjenje bubrežne funkcije. Bolesnici koji se podvrgavaju liječenju je potrebno češće kontrolirati.
Burosumab je anti-FGF-23 monoklonsko protutijelo koje je postalo lijek izbora za X-vezanu hipofosfatemiju (XLH) i zamijenilo je gore opisanu konvencionalnu terapiju (1). Doziranje u djece < 10 kg počinje s 1 mg/kg (zaokruženo na najbližih 1 mg) supkutano svaka 2 tjedna. Za djecu od 6 mjeseci do < 18 godina i > 10 kg, početna doza je 0,8 mg/kg (zaokruženo na najbližih 10 mg) supkutano svaka 2 tjedna. Za odrasle ≥ 18 godina, početna doza je 1 mg/kg (zaokruženo na najbližih 10 mg) supkutano svaka 4 tjedna. Doza se može titrirati prema gore prema manufacturer’s instructions do najviše 2 mg/kg ili 90 mg koliko je potrebno za normalizaciju fosfata u serumu.
Nedostatak željeza pojačava ekspresiju koštanog FGF-23 i može pogoršati stanja s visokim razinama FGF-23/oslabljenim cijepanjem FGF-a. Stoga, nadoknada željeza je bitan za pacijente s nedostatkom željeza u uvjetima hipofosfatemije s visokim FGF-23.
Odrasle osobe s onkogenim rahitisom mogu se dramatično poboljšati jednom kada je mezenhimalni tumor, koji uzrokuje poremećaj, uklonjen. Inače, onkogeni rahitis se tretira sa kalcitriolom 5 do 10 ng/kg PO 2x/dan uz elementarni fosfor 250 mg do 1 g PO 3-4x/dan.
Literatura
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al: Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10189):2416–2427, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet 394(10193):120, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31426-6
Ključne točke
Smanjena bubrežna reapsorpciju fosfata rezultata u bubrežnom gubitku fosfata i hipofosfatemiji.
Nedovoljna je mineralizacija kosti zbog snižene serumske razine fosfata i poremećene funkcije osteoblasta.
Djeca imaju usporen i nizak rast te bol u kostima i deformacije (npr. iskrivljene noge).
Bolesnici s hipofosfatemičnim rahitisom s hiperkalciurijom (HHRH) mogu se prezentirati s nefrolitijazom i / ili nefrokalcinozom.
Dijagnoza se postavlja nalazom niske serumske razine fosfata, povišene razine fosfata u mokraći i normalnim serumkim kalcijem i PTH.
Liječi se oralnom suplementacijom fosfata i, izuzev u HHRH, vitaminom D (dan u obliku kalcitriola).
X-vezana hipofosfatemija
Više informacija
Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.