Autor: Dmitry Gabrilovich, MD, PhD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med. i prim. Goran Rinčić, dr. med.
Prijevod: Fran Petričević, dr. med.
Mnoge tumorske stanice stvaraju antigene koji se mogu otpustiti u krvotok ili ostaju na njihovoj površini. Svaka molekula koja može biti prepoznat od strane imunosnog sustava se smatra antigen. Antigeni su otkriveni u većine zloćudnih novotvorina čovjeka, uključujući Burkittov limfom, neuroblastom, melanom, osteosarkom, karcinom bubrega, dojke, prostate, pluća i debelog crijeva. Ključna uloga imunološkog sustava je otkrivanje tih antigena da bi se kasnije mogli ciljano iskorijeniti. Međutim, unatoč njihovoj stranoj strukturi, imunosni odgovor na tumorske antigene je varijabilan i često nedovoljan da prevenira rast tumora (vidi također Odgovor domaćina na tumor).
S tumorom povezani antigeni (eng. tumor-associated antigens= TAA) su relativno ograničeni na tumorske stanice.
Tumor-specifični antigeni (eng. tumor-specific antigen=TSA) su jedinstveni za tumorske stanice.
TSA i TAA obično su dijelovi unutarstaničnih molekula izraženi na staničnoj površini kao dio glavnog sustava tkivne podudarnosti. Međutim, nekoliko antigena sa selektivnom ekspresijom na površini tumorskih stanica nije povezano s glavnim histokompatibilnim kompleksom i mogu biti kandidati za terapijsko ciljanje. Najčešći primjeri su:
-
Mezotelin, koji je široko izražen prekomjerno na različitim stanicama malignih tumora, dok je njegova ekspresija općenito ograničena na normalne mezotelne stanice
-
Claudin 18.2, koji se izražava u značajnom udjelu karcinoma želuca kao i u udjelu tumora gušterače, jednjaka, jajnika i pluća
Predloženi mehanizmi podrijetla tumorskih antigena uključuju
-
Nove genetske informacije koje unosi virus (npr. HPV E6 i E7 proteini kod raka grlića maternice)
-
Promjena onkogena ili tumor-supresorskih gena karcinogenima, što rezultira stvaranjem novog bjelančevinskog slijeda ili nakupljanja bjelančevina koje se inače ne stvaraju ili su im razine vrlo niske (ras, p53)
-
Razvoj pogrešnih (eng. missense) mutacija u raznim genima koje nisu izravno povezane s tumor-supresorskim genima ili onkogenima i daju izgled tumor-specifičnih antigena na površini stanice
-
Stvaranje abnormalnih razina proteina koji se normalno nalaze u daleko nižim koncentracijama (npr. PSA, antigeni vezani uz melanom) ili su nazočni samo tijekom razvoja embrija (npr. CEA)
-
Otkrivanje antigena koji su normalno ukopani u staničnu membranu, zbog manjkave homeostaze stanične membrane u tumorskim stanicama
-
Oslobađanje antigena koji se normalno sekvestrira unutar stanice ili njenim organelima nakon smrti tumorske stanice
Neki dokazi povezuju imunološki odgovor u onkoloških bolesnika s mutacijama u tumorskim stanicama (1, 2).
Literatura
-
1. Ding L, Chen F: Predicting tumor response to PD-1 blockade. N Engl J Med 381(5):477–479, 2019. doi: 10.1056/NEJMcibr1906340
-
2. Keskin DB, Anandappa A, Sun J, et al: Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Priroda 565: 234-239, 2019. doi: 10.1038/s41586-018-0792-9
-
3. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al: Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 37:2189–2199, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406498
-
4. Van Allen EM, Miao D, Schilling B, et al: Genomic correlates of response to CTLA-4 blocker in metastatic melanoma. Science 350:207–211, 2015. doi: 10.1126/science.aad0095