Porfirija cutanea tarda (PCT) relativno je česta jetrena porfirija koja zahvaća poglavito kožu. Česta je i bolest jetre. PCT nastaje uslijed stečenog ili naslijeđenog manjka aktivnosti jetrene uroporfirinogen-dekarboksilaze, enzima u biosintetskom putu hema (vidjeti tablicu Supstrati i enzimi biosintetskog puta hema). Dolazi do nakupljanja porfirina, i to posebice prilikom povećanog oksidativnog stresa u hepatocitima koji uglavnom nastaje zbog povišene razine željeza u jetri, ali može biti uzrokovan i alkoholom, pušenjem, estrogenima ili infekcijom virusom hepatitisa C ili HIV-om. Simptomi uključuju osjetljivu kožu sklonu stvaranju mjehura, pretežito na područjima koja su izložena sunčevoj svjetlosti. Dijagnoza se postavlja temeljem analize porfirina u urinu i stolici. Važno je razlikovati je od akutnih kožnih porfirija, nasljedne koproporfirije i varijegatne porfirije. Liječenje uključuje smanjenje razine željeza pomoću venepunkcija i poticanje izlučivanja porfirina niskim dozama klorokina i hidroksiklorokina. Sprječavanje uključuje izbjegavanje sunčeve svjetlosti, alkohola, pušenja, estrogena i lijekova koji sadrže željezo, te uspješnim liječenjem konkomitantne infekcije virusom hepatitisa C i HIV-a.
(Vidjeti i Pregled porfirija i Pregled kožnih porfirija.)
Patofiziologija
Porfirija cutanea tarda
Porphyria cutanea tarda (PCT) nastaje uslijed jetrenog nedostatka uroporfirinogen-dekarboksilaze (UROD—vidjeti tablicu Supstrati i enzimi biosintetskog puta hema). Porfirini se nakupljaju u jetri i prenose do kože, gdje uzrokuju fotosenzitivnost.
Lijekovi koji obično izazivaju akutnu porfiriju (vidjeti Drug Database for Acute Porphyria ili American Porphyria Foundation drug database) ne provociraju PCT.
Jetrena bolest česta je u PCT-u i može je uzrokovati nakupljanje porfirina, kronična infekcija hepatitisom C, konkomitantna hemosideroza ili pojačan unos alkohola. Ciroza se javlja u ≤ 35 % bolesnika, a hepatocelularni karcinom javlja se u 7 do 24 % (češće u muškaraca srednje životne dobi).
Dva su glavna oblika porfirije cutanee tarde:
Postoji i tip 3, koji je rijedak i javlja se u < 1 % slučajeva.
U tipu 1 porfirije cutanee tarde, manjak dekarboksilaze ograničen je na jetru i nema genetsku predispoziciju. Obično se manifestira u srednjoj ili starijoj životnoj dobi.
U tipu 2 porfirije cutanee tarde, manjak dekarboksilaze nasljeđuje se autosomno dominantno uz ograničenu penetraciju. Manjak se javlja u svim stanicama, uključujući eritrocite. Javlja se ranije od tipa 1, prilikom djetinjstva. Djelomični (~ 50 %) manjak aktivnosti UROD-a u heterozigotnih bolesnika sam po sebi nije dovoljan da uzrokuje biokemijske ili kliničke značajke PCT; dodatni čimbenici potrebni su kako bi se uzrokovao manjak jetrene aktivnosti UROD-a za > 75 % koji je potreban za manifestaciju kliničkih značajki PCT-a. Takvi čimbenici uključuju povišene razine jetrenog željeza, konzumaciju alkohola, izlaganje halogeniranim ugljikovodicima, infekciju virusom hepatitisa C ili HIV-a, estrogene i pušenje. Ti čimbenici povećavaju oksidaciju uroporfirinogena i drugih porfirinogena u odgovarajuće porfirine, a pomažu i stvaranju inhibitora UROD-a.
Hematoeritropoetska porfirija (HEP—vidjeti tablicu Neke rjeđe porfirije), koju karakterizira značajni manjak UROD-a, izrazito je rijetka i često se smatra autosomno recesivnim oblikom PCT-a tipa 2.
Tip 3 PCT-a, koji je vrlo rijedak, nasljedan je, no bez ikakvih mana u genu UROD; uzrok je promjena u nekom drugom genu, za sada neidentificiranom.
Tipovi 1 i 2 glavni su oblici porfirije cutanee tarde. Oni imaju iste precipitirajuće čimbenike, simptome i liječenje. Ukupna prevalencija može biti reda veličine 1/10.000, ali je vjerojatno veća u ljudi koji su izloženi halogeniranim aromatskim ugljikovodicima ili drugim precipitirajućim čimbenicima ove bolesti.
Pseudoporfirija
Bubrežna bolest završnog stadija, ultraljubičasto zračenje (UVA) i određeni lijekovi mogu izazvati simptome slične PCT-u bez povišenih razina porfirina (pseudoporfirija). Lijekovi koji su obično povezani s psuedoporfirijom su furosemid, tetraciklini, sulfonamidi i naproksen te drugi nesteroidni protuupalni lijekovi.
Budući da se porfirini slabo dijaliziraju, neki bolesnici u programu trajne hemodijalize mogu razviti kožne promjene slične onima u PCT-u; ovo stanje zove se pseudoporfirija bubrežne bolesti završnog stadija.
Simptomi i znakovi
Porfirija cutanea tarda
Bolesnici s porfirijom cutaneom tardom prezentiraju se osjetljivom kožom, uglavnom na područjima izloženim sunčevoj svjetlosti. Fototoksičnost je odgođena pa bolesnici često ne povezuju simptome s izlaganjem suncu.
Kožne manifestacije porfirije cutanee tardePorfirija cutanea tarda (uška)
Porfirija cutanea tarda prvenstveno zahvaća područja izložena sunčevoj svjetlosti, uključujući uške ovog bolesnika.
© Springer Science+Business Media
Porfirija cutanea tarda (prst)
Ova fotografija prikazuje eritem i rupturirane bule na prstima bolesnika s porfirijom cutaneom tardom.
Fotografiju je ustupila Karen McKoy, dr. med.
Porfirija cutanea tarda
Eritem, bule i milije na dorzumu šake bolesnika s porfirijom cutaneom tardom.
Uz dopuštenje izdavača. Iz: White K, Soter N. U: Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Urednici: I Freedberg, IM Freedberg, MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Porfirija cutanea tarda s ožiljkavanjem
Atrofični ožiljci razvili su se nakon rupture bula. Neke su bule hemoragijske.
© Springer Science+Business Media
Na koži se stvaraju napete bule spontano ili nakon neznate ozljede. Neke su bule hemoragijske. Uz prateće erozije i ulceracije mogu se razviti sekundarne infekcije; one sporo cijele, ostavljajući atrofične ožiljke. Izlaganje sunčevoj svjetlosti povremeno može dovesti do eritema, edema i svrbeža.
Može se razviti i hiperemični konjunktivitis, ali druge sluznice nisu zahvaćene.
Mogu se stvoriti i područja hipo- ili hiperpigmentacije, kao i hipertrihoza lica i pseudosklerodermoidne promjene.
Dijagnoza
Dijagnoza porfirije cutanee tarde
U inače zdravih osoba, osjetljiva koža i stvaranje mjehurića ukazuje na porfiriju cutaneu tardu. Razlikovanje akutnih porfirija s kožnim simptomima (varijegatne porfirije [VP] i nasljedne koproporfirije [HCP]) izrazito je važno zbog toga što pogrešna primjena porfirogenih lijekova u bolesnika s VP-om i HCP-om može biti okidač teških neurovisceralnih simptoma akutnih porfirija. Ranije neobjašnjeni neurološki simptomi ili abdominalni bolovi mogu govoriti u prilog akutnoj porfiriji. Treba provjeriti i anamnestičke podatke o izlaganju kemijskim agensima koje mogu uzrokovati pseudoporfiriju.
Premda su sve porfirije koje uzrokuju kožne lezije popraćene povišenim razinama porfirina u plazmi, uroporfirin i heptakarboksil-porfirin u urinu te izokoproporfirin u stolici ukazuju na PCT. Razine porfirinskog prekursora porfobilinogena (PBG-a) u urinu uredne su u PCT-u. Urinarna delta-aminolevulinska kiselina može biti blago povišena (< 3 puta iznad gornje granice referentnog raspona). Aktivnost UROD-a u eritrocitima uredna je u tipu 1 i tipu 3 PCT-a, ali je snižena (do ~ 50 %) u tipu 2.
Sve bolesnke s PCT-om treba testirati na hepatitis C i HIV. Treba ih testirati i na preopterećenje željezom mjerenjem serumskog željeza i feritina te ukupnog kapaciteta vezanja željeza (TIBC-a). Ako nalazi ukažu na preopterećenje željezom, treba učiniti testiranje mutacije gena HFE za nasljednu hemokromatozu.
Liječenje
Liječenje porfirije cutanee tarde
Tri su različita terapijska pristupa:
Smanjenje zaliha željeza u tijelu
Povećanje izlučivanja porfirina
Liječenje kroničnog hepatitisa C, kad je prisutan
Te strategije mogu se kombinirati u cilju postizanja brže remisije, premda njihovo kombiniranje često nije nužno. Liječenje se prati određivanjem serumskog feritina (ako se koristi terapijski pristup smanjenja željeza u tijelu), odnosno prati se urinarno izlučivanje porfirina svaki drugi ili treći mjesec sve do postizanja potpune remisije bolesti.
Uklanjanje željeza venepunkcijama obično je djelotvorno. Doza krvi uklanja se svaki tjedan ili dva. Venepunkcije se zaustavljaju kada se vrijednosti serumskog feritina snize tik ispod urednih vrijednosti. Obično je potrebno šest do deset intervencija. Liječenjem se razine porfirina u urinu i plazmi postupno snižavaju, zaostajući za padom feritina, ali ga prate. Koža u konačnici postaje normalna. Daljnje venepunkcije nakon postignute remisije potrebne su samo u slučaju recidiva.
Niske doze klorokina ili hidroksiklorokina (100–125 mg na usta dvaput tjedno) uklanjaju suvišak porfirina iz jetre te vjerojatno i drugih tkiva povećanjem izlučivanja. Više doze mogu biti uzrokovati prolazna oštećenja jetre i pogoršati porfiriju. Takav se režim prekida čim se postigne remisija.
Klorokin i hidroksiklorokin nisu učinkoviti u uznapredovalom stadiju bubrežne bolesti, a venepunkcija je obično kontraindicirana zbog podležeće anemije. Međutim, rekombinantni eritropoetin mobilizira višak željeza i poboljšava anemiju dovoljno da se provede venepunkcija. U završnom se stadiju bubrežne bolesti uz venepunkciju dodaje deferoksamin kako bi se smanjilo jetreno željezo, a spojevi željeza uklanjaju se tijekom dijalize. Potrebni su dijalizatori s ultrapermeabilnom membranom i vrlo visokim brzinama protoka.
Bolesnike s izraženim PCT-om i hepatitisom C treba evaluirati za liječenje izravno djelujućim antiviroticima. Prethodno smanjenje razine željeza povećava odgovor na antivirusnu terapiju temeljenu na interferonu, no čini se da takvo smanjenje nema značaj u današnje doba visoko učinkovitih, izravno djelujućih antivirusnih lijekova. Preliminarni podaci pokazuju remisiju kožnih lezija u PCT-u nakon antivirusnog liječenja, ali nedostaju dokazi potpunog poništenja metaboličkih manjaka i dugoročnog poboljšanja bolesti. Unatoč tomu, čini se opravdanim prvo izliječiti infekciju virusom hepatitisa C prije donošenja odluke o redukciji željeza ili terapiji hidroksiklorokinom kod takvih bolesnika (1).
Djeca sa simptomatskim PCT-om liječe se venepunkcijama maloga volumena ili oralnim klorokinom; doza se određuje prema tjelesnoj masi.
Kožni simptomi koji se pojavljuju u trudnoći liječe se venepunkcijom. U refraktornim slučajevima, mogu se dodati niske doze klorokina; dosad nisu primijećeni teratogeni učinci. Ovisno o stupnju hemodilucije i smanjenju željeza, kožni se simptomi uglavnom smanjuju s napredovanjem trudnoće.
Tijekom liječenja PCT-a zaustavlja se postmenopauzalna primjena estrogenskih suplemenata. Prekidanje primjene estrogena često dovodi do remisije. Zamjena sustavnih estrogena transdermalnim ponekad se radi ako su simptomi u postmenopauzi značajni, no i dalje može postojati rizik od sistemske apsorpcije.
Literatura
Prevencija
Prevencija porfirije cutanee tarde
Bolesnici trebaju izbjegavati izlaganje suncu; najbolju zaštitu pružaju šeširi i odgovarajuća odjeća, kao i kreme za sunčanje na bazi cinka i titanijeva oksida. Tipične kreme za sunčanje koje blokiraju samo UV zrake nisu djelotvorne, ali mogu donekle pomoći kreme koje apsorbiraju UVA zrake, poput onih s dibenzilmetanima. Konzumaciju alkohola treba trajno izbjegavati i prestati pušiti. Suplementacija estrogenom, posebno u malim dozama primijenjenima transdermalno, obično se može sigurno nastaviti nakon postizanja remisije bolesti.
Ključne točke
Porfirija cutanea tarda (PCT) obično je stečena, ali može biti i nasljedna.
Okidači su povišene razine željeza u jetri, konzumacija alkohola, izloženost halogeniranim ugljikovodicima i infekcija virusom hepatitisa C ili HIV-a.
Lijekovi koji obično izazivaju akutnu porfiriju ne izazivaju PCT.
Mjeri se razina uroporfirina i heptakarboksil-porfirina u urinu te izokoproporfirin u stolici.
Ispituje se nakupljanje željeza određivanjem razine serumskog željeza, feritina i TIBC-a.
Testirati bolesnike s povišenim serumskim feritinom ili povišenom saturacijom transferina na mutacije u genu HFE.
Smanjiti povišene razine željeza venepunkcijama.
Ukloniti višak porfirina primjenom niskih doza klorokina ili hidroksiklorokina.
Liječiti hepatitis C izravno djelujućim antiviroticima.
Više informacija
Mogu bit korisni sljedeći alati na engleskom jeziku za procjenu: Imajte na umu da The Manual nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.
American Porphyria Foundation: Nastoji educirati i podržati bolesnike i obitelji zahvaćene porfirijom te podržati istraživanje liječenja i prevencije porfirija
American Porphyria Foundation: Baza podataka o sigurnim i nesigurnim lijekovima: pruža ažuran popis lijekova dostupnih u SAD-u koji pomažu liječnicima u propisivanju lijekova bolesnicima s porfirijom
European Porphyria Network: Promiče klinička istraživanja porfirija
The Drug Database for Acute Porphyrias: Pruža ažuran popis lijekova dostupnih u Europi kao pomoć liječnicima pri propisivanju lijekova bolesnicima s porfirijom