Plućna hipertenzija je povećani tlak u plućnoj cirkulaciji. Ima mnogo sekundarnih uzroka; neki su slučajevi idiopatski. Kod plućne hipertenzije plućne žile postaju sužene i/ili začepljene. Plućna hipertenzija dovodi do opterećenja desne klijetke i popuštanja desnog srca. Simptomi su umor, dispneja u naporu i, povremeno, osjećaj pritiska u prsima i sinkopa. Dijagnoza se postavlja nalazom povišenog tlaka u plućnoj arteriji (procjenjuje se ehokardiografijom, a potvrđuje kateterizacijom desnog srca). Liječi se plućnim vazodilatatorima i diureticima. U nekim uznapredovalim slučajevima, jedna od mogućnosti je transplantacija pluća. Prognoza je općenito loša, pogotovu ako se sekundarni uzroka ne pronađe i ako nije izlječiv.

Plućna hipertenzija po definiciji nastaje kad je srednji tlak u plućnoj arteriji ≥ 25 mm Hg u mirovanju, a okluzijski tlak plućne arterije (okluzijski tlak plućnih kapilara) normalan (≤ 15 mm Hg). Tlakovi su izmjereni prilikom kateterizacije desnog srca.

• Zatajenje lijeve srčane klijetke (kardijalna dekompenzacija lijevog srca), uključujući dijastoličku disfunkciju

• Bolest plućnog parenhima s hipoksijom

• Ostalo: apneja u snu, bolesti vezivnog tkiva (kolagenoze) i recidivirajuća plućna embolija

Plućna hipertenzija trenutno je razvrstana u 5 skupina (vidi tablicu) na temelju niza patoloških, fizioloških i kliničkih faktora. U prvoj skupini (plućna arterijska hipertenzija) primarni poremećaj zahvaća na male plućne arteriole.

Mali broj slučajeva plućne arterijske hipertenzije (PAH) javlja se sporadično, nevezano za bilo koji prepoznatljivi poremećaj; ti se slučajevi nazivaju idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom. Identificirani su nasljedni oblici PAH (autosomni dominantni s nepotpunom penetracijom); 75% slučajeva posljedica je mutacija koštanog receptora za morfogenetski protein tipa 2 (BMPR2). (BMPR2). Druge identificirane mutacije su aktivinu sličan receptor za kinazu tipa 1 (ALK-1), kaveolin 1 (CAV1), endoglin (ENG), član 3 podobitelji K kalijevih kanala (KCNK3) i majčine protiv dekapentaplegičnog homologa 9 (SMAD9), ali su mnogo rjeđe, te se javljaju u ~ 1% slučajeva. U oko 20% slučajeva nasljedne plućne arterijske hipertenzije uzročne mutacije nisu identificirane. Novootkrivena mutacija gena EIF2AK4 povezana je s plućnom veno-okluzivnom bolešću, oblikom iz PAH skupine 1' (1).

Određeni lijekovi i toksini faktori su rizika za PAH. Oni svakako povezani s PAH-om su sredstva za smanjivanje apetita (fenfluramin, deksfenfluramin, aminoreks), toksično ulje uljane repice i benfluoreks. SSRI koje uzimaju trudnice rizik su za razvoj perzistentne plućne hipertenzije novorođenčeta (PPHN). Lijekovi koji su vjerovatno povezani s PAH-om su amfetamin, metamfetamin, L-triptofan i dasatinib (2).

Bolesnici s nasljednim uzrocima hemolitičke anemije, kao što je bolest srpastih stanica (drepanocitoza), izloženi su visokom riziku od razvoja plućne hipertenzije (10% slučajeva od onih koji zadovoljavaju kriterije kateterizacije desnog srca). Mehanizam je povezan s intravaskularnom hemolizom i oslobađanjem stanica bez hemoglobina u plazmu, koja čisti dušični oksid, stvara reaktivne vrste kisika i aktivira hemostatski sustav. Ostali faktori rizika za plućnu hipertenziju kod drepanocitoze su preopterećenje željezom, disfunkcija jetre, trombotski poremećaji i kronična bolest bubrega.

Povećani tlak u plućnim venama obično je posljedica poremećaja koji utječu na lijevu stranu srca i podižu tlak u lijevoj klijetki, što u konačnici dovodi do povišenog tlaka u plućnim venama. Povišeni tlak u plućnim venama može izazvati akutno oštećenje alveolarno-kapilarne membrane i naknadni edem. Stalno visoki tlak s vremenom može dovesti do nepovratnog zadebljanja stijenki alveolarno-kapilarne membrane, smanjujući difuzijski kapacitet pluća. Stanje koje najčešće dovodi do plućne venske hipertenzije je zatajenje lijevog srca sa očuvanom ejekcijskom frakcijom (HF-PEF), tipično kod starijih žena koje imaju hipertenziju i metabolički sindrom. Prognoza je loša kada je transpulmonalni gradijent (srednji tlak plućne arterije u odnosu na gradijent okluzijskog tlaka plućne arterije) > 12 mm Hg ili dijastolički tlak plućne arterije u odnosu na gradijent okluzijskog tlaka plućne arterije > 6 mm Hg.

Kod većine bolesnika, plućna hipertenzija na kraju dovodi do hipertrofije desne klijetke, a zatim do dilatacije i zatajenja desne klijetke. Zatajenje desnog ventrikula ograničava minutni volumen srca u naporu (opterećenju).

Progresivna dispneja u naporu i lako zamaranje javljaju se u gotovo svim slučajevima. Atipični osjećaj pritiska u prsima, ošamućenost ili povremene presinkope prilikom tjelesne aktivnosti mogu biti pratioci dispneje i ukazivati na ozbiljniju bolest. Ovi simptomi nastaju prije svega zbog nedovoljnog (insuficijentnog) minutnog volumena srca uzrokovanog zatajenjem desnog srca. Raynaudov sindrom javlja se u oko 10% bolesnika s idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom; većina su žene. Hemoptiza je rijetka, ali može biti fatalna. Promuklost je rijetka, a nastaje zbog pritiska proširene plućne arterije na granu laringealnog živca, lijevi n. recurens (Ortnerov sindrom).

Kod uznapredovale bolesti, mogu se vidjeti znakovi zatajenja desnog srca, tj. ispupčenost i odizanje desne strane prsnog koša, može se čuti naglašen i pocijepan drugi srčani ton (S₂), naglašena plućna komponenta (P₂) od S₂ tona, pulmonalni ejekcijski klik, treći srčani ton (S₃) nad desnom klijetkom, šum trikuspidalne regurgitacije (insuficijencije) i proširene jugularne vene. Kongestija jetre i periferni edemi su obično kasne manifestacije. Auskultacijski nalaz na plućima je obično normalan. Pacijenti također mogu imati manifestacije uzročnih ili posljedičnih poremećaja.

Pacijenti se najprije upućuju na rendgensko snimanje pluća, spirometriju i EKG radi utvrđivanja češćih uzroka dispneje, a zatim na transtorakalnu doplersku ehokardiografiju radi procjene funkcije desnog ventrikula i sistoličkog tlaka u plućnoj arteriji kao i zbog otkrivanja strukturalne (anatomske) promjene u lijevom srcu koja može uzrokovati plućnu hipertenziju. KKS služi za otkrivanje ili isključivanje eritrocitoze, anemije i trombocitopenije.

Najčešći rendgenski nalaz kod plućne hipertenzije su proširene krvne žile hilusa koje na periferiji naglo nestaju (obrezane) i desna klijetka koja ispunjava prednji zračni prostor na profilnoj (postraničnoj) RTG slici. Spirometrija i plućni volumeni mogu biti normalni ili otkriti blagu restrikciju, a difuzijski kapacitet za ugljični monoksid (DLco) obično je smanjen. Uobičajene promjene na EKG-u su devijacija srčane osi u desno, R > S u V₁, S₁Q₃T₃ (što ukazuje na hipertrofiju desne klijetke) i visoki šiljasti P valovi (koji upućuju na dilataciju desnog atrija).

Vrše se dodatne pretrage koje ukazuju na sekundarne uzroke PPH, a koji nisu klinički manifestni. U takve pretrage spadaju:

• Ventilacijsko/perfuzijska scintigrafija ili CT angiografija (CTA) za otkrivanje tromboembolijske bolesti

• HRCT za detaljniji prikaz bolesti plućnog parenhima

• Testovi plućne funkcije za otkrivanje opstruktivne ili restriktivne bolesti pluća

• Testovi za dokazivanje autoantitijela u serumu (npr. antinuklearnih antitijela [ANA], reumatoidnog faktora [RF], Scl-70 [topoizomeraze I], anti-Ro (anti-SSA), antiribonukleoproteina [anti-RNP] i antitijela protiv centromera) kako bi se priskrbili dokazi za ili protiv popratnih autoimunih bolesti

Na kroničnu tromboembolijsku plućnu hipertenziju može ukazati CT ili scintigrafija pluća, a dijagnozu potvrđuje arteriografija. CT angiografija je korisna za procjenu proksimalnog tromba i fibroznih promjena u lumenu krvne žile. Druge pretrage, kao što su testiranje na infekciju HIV-om, testovi jetrene funkcije i polisomnografija, izvode se u određenim kliničkim situacijama.

Kada početna dijagnostička obrada ukaže na plućnu hipertenziju, potrebna je kateterizacija plućne arterije kako bi se izmjerio tlak u desnom atriju, desnom ventrikulu, plućnoj arteriji i okluzijski (zaglavni) tlak plućne arterije; minutni volumen srca; i dijastolički tlak u lijevom ventrikulu. Važno je odrediti (izmjeriti) saturaciju kisikom u desnom srcu kako bi se isključio defekt atrijskog septuma (ASD). Iako vrijednost prosječnog plućnog arterijskog tlaka > 25 mm Hg i okluzijskog tlaka plućne arterije ≤ 15 mm Hg bez dokazane uzročne (podležeće) bolesti zadovoljava dijagnostički kriterij za plućnu arterijsku hipertenziju, kod većine bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom izmjeren je znatno viši tlak (npr. srednja vrijednost 60 mm Hg). Prilikom kateterizacije desnog srca često se daju vazodilatatori, npr. inhalacijski dušikov oksid, IV epoprostenol ili adenozin. Smanjenje tlaka u desnom srcu postignuto ovim lijekovima pomaže u odabiru farmakoterapije. Biopsija pluća, ranije često primjenjivana, nije potrebna niti se preporučuje zbog visokog morbiditeta i mortaliteta.

Ehokardiografski verificirana sistolička disfunkcija desnog srca (npr. Sistolni izlet trikuspidne prstenaste ravnine) i neki rezultati (izmjerene vrijednosti) dobiveni kateterizacijom desnog srca (npr. mali srčani volumen, visok srednji tlak u plućnoj arteriji i visok tlak u desnom atriju) pokazuju da se radi o teškoj plućnoj hipertenziji. Ostali pokazatelji težine plućne hipertenzije procjenjuju se zbog prognoze i praćenja terapijskog odgovora. Uključuju kratku 6-minutnu hodnu prugu i visoku razinu N-terminalnog moždanog natriuretičkog peptida (NT-pro-BNP) i moždanog natriuretičkog peptida (BNP).

Čim se plućna hipertenzija dijagnosticira, treba proučiti bolesnikovu obiteljsku anamnezu kako bi se otkrilo moguće genetsko prenošenje (npr. prerana smrt naizgled zdravih članova šire obitelji). Kod obiteljske PPH, preporučuje se genetsko savjetovanje kako bi se obitelj upoznala s rizikom od bolesti za ostale članove (oko 20%), te da im se naglasi važnost višekratnih kontrolnih ehokardiografija. Testiranje na mutacije gena BMPR2 kod idiopatske plućne arterijske hipertenzije može otkriti članove obitelji s rizikom.

• Izbjegavanje aktivnosti koje mogu pogoršati stanje (npr. pušenje, velika nadmorska visina, trudnoća, simpatomimetici)

• Idiopatska i obiteljska plućna arterijska hipertenzija: IV epoprostenol; inhalacijski, oralni, SC ili IV analozi prostaciklina; oralni antagonisti receptora za endotelin; oralni inhibitori fosfodiesteraze 5 i/ili topljivi stimulatori gvanilat ciklaze

• Sekundarna plućna arterijska hipertenzija: liječenje osnovnog (uzročnog) poremećaja

• Transplantacija pluća

• Dodatna (pomoćna) terapija: kisik, diuretici i/ili antikoagulansi

Epoprostenol IV, analog prostaciklina, poboljšava hemodinamske parametre i podnošenje napora, te produžuje preživljenje čak i bolesnicima koji ne reagiraju na vazodilatatore prilikom kateterizacije. Epoprostenol je trenutno najučinkovitija terapija za plućnu arterijsku hipertenziju. Nedostaci ovog lijeka vezani su za kontinuiranu infuziju kroz centralni venski kateter pomoću portabilne infuzijske pumpe, a tu su i značajne nuspojave, uključujući navalu crvenila, dijareju i bakterijemiju zbog trajnog centralnog katetera. Dostupni su analozi prostaciklina koji se inhaliraju, uzimaju oralno ili daju SC ili IV (iloprost i treprostinil). Seleksipag je postao dostupan 2015., a radi se o oralno bioraspoloživoj maloj molekuli koja aktivira receptor prostaglandina I2 i snižava stopu mortaliteta i morbiditeta (1).

Dostupna su tri oralna antagonista receptora endotelina, bosentan, ambrisentan i macitentan. Sildenafil, tadalafil i vardenafil, koji su oralni inhibitori fosfodiesteraze 5, također se mogu koristiti. Riocigvat je prvi dostupni topljivi stimulator gvanilat ciklaze. Studija iz 2015. godine uspoređivala je učinkovitost monoterapije s oralnim ambrisentanom 10 mg i oralnim tadalafilom 40 mg s kombiniranom terapijom tih dvaju lijekova koji se uzimaju jednom dnevno (2). Kod kombinirane terapije zabilježen je manji broj nepovoljnih kliničkih ishoda (smrt, hospitalizacija, progresija bolesti ili loš dugoročni ishod) nego kod monoterapije. Kombinirana terapija također je značajno smanjila razinu NT-proBNP i produžila hodnu prugu na 6-minutnom testu i postotak zadovoljavajućih kliničkih odgovora. Ova studija podržava terapiju koja djeluje na više putova, tj. od početka preporučuje liječenje plućne arterijske hipertenzije kombiniranom terapijom. Međutim, inhibitori fosfodiesteraze 5 ne mogu se kombinirati s riocigvatom jer obje skupine lijekova povećavaju razinu cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP), pa njihova kombinacija može dovesti do opasne hipotenzije. Bolesnicima s teškim zatajenjem desnog srca u kojih je rizik od iznenadne smrti visok može koristiti rano uvođenje intravenskog ili supkutanog analoga prostaciklina.

Sekvencijska kombinirana terapija je alternativa inicijalnoj kombiniranoj terapiji. Studije potvrđuju da su se morbiditet i mortalitet smanjili s macitentanom, bilo da se daje sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za PAH. Morbiditet i mortalitet su niži kad se daje seleksipaga nego placebo, bilo da se seleksipag daje sam ili kombinira s inhibitorom fosfodiesteraze 5, antagonistom endotelinskih receptora, ili s oboje (3, 4). Konačno, riocigvat je produžio hodnu prugu 6-minutnog testa, smanjio plućni vaskularni otpor i poboljšao funkcionalnu klasu, bilo da se koristi kao monoterapija ili kao sekvencijska kombinirana terapija kod bolesnika koji su primali antagonist recepta za endotelin ili prostanoid (5).

Analozi prostaciklina, antagonisti receptora endotelina i stimulatori gvanilat ciklaze ispitani su u prvom redu za idiopatsku PAH; međutim, ovi se lijekovi mogu koristiti uz oprez (jer utječu na metabolizam lijekova i interakcije s drugim lijekovima) kod bolesnika s PAH-om nastalim zbog bolesti vezivnog tkiva, HIV-a ili portopulmonalne hipertenzije. Vazodilatatore treba izbjegavati u bolesnika s PAH-om koji je posljedica veno-okluzivne bolesti pluća zbog opasnosti od katastrofalnog plućnog edema (6).

Transplantacija pluća nudi jedinu nadu za izlječenje, ali ima visoku smrtnost zbog odbacivanja (sindrom bronhiolitis obliterans) i infekcije. Stopa 5–godišnjeg preživljenja je > 50%. Transplantacija pluća rezervirana je za bolesnike iz IV. klasifikacijske skupine (klase) za kardijalnu dekompenzaciju prema New York Heart Association (dispneju izaziva minimalna aktivnost, pa bolesnik mora leći u krevet ili sjesti) ili za bolesnike koji imaju složenu kongenitalnu bolest srca i kod kojih su sve terapije bile bezuspješne te za one koji ispunjavaju druge kriterije propisane za kandidate za transplantaciju.

Mnogim je bolesnicima potrebna dodatna terapija za liječenje kardijalne dekompenzacije, uključujući diuretike, a većini bi trebalo propisati varfarin, osim ako nema kontraindikacija.

Primarni zadatak je liječiti osnovnu (uzročnu) bolesti ili poremećaj. Pacijentima s bolešću lijevog srca možda će trebati operacija zalistaka. Pacijenti s plućnim bolestima i hipoksijom imaju koristi od dodatnog kisika kao i od liječenja primarnog poremećaja. Tradicionalne terapije za PAH treba primjenjivati oprezno jer mogu pogoršati nesrazmjer V/Q tako što djeluju obrnuto na hipoksičnu vazokonstrikciju (tj. izazivajku vazodilataciju). Bolesnici s teškim oblikom plućne hipertenzije koja je nastala sekundarno zbog kronične tromboembolijske bolesti moraju biti podvrgnuti kirurškoj intervenciji s plućnom tromboendarterektomijom (prvolinijska terapija). Uspostavi se kardiopulmonalna premosnica, organizirani endotelizirani tromb se disecira duž glavnog plućnog stabla mnogo složenijim postupkom od akutne kirurške embolektomije. Ovaj postupak rješava plućnu hipertenziju kod znatnog postotka bolesnika i uspostavlja prvotnu kardiopulmonalnu funkciju; operativni mortalitet iznosi < 10% u centrima koji imaju veliko iskustvo. Riocigvat je poboljšao sposobnost podnošenja opterećenja i plućnu vaskularnu rezistenciju u bolesnika koji nisu kirurški kandidati ili za koje je omjer rizika i koristi previsok (5).

Bolesnici s anemijom srpastih stanica (drepanocitozom) koji imaju plućnu hipertenziju agresivno se liječe hidroksiurejom, kelatorima željeza i dodatnim kisikom ako je indicirano. Kod bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom i povišenom plućnom vaskularnom rezistencijom potvrđenom kateterizacijom desnog srca može se razmotriti selektivna plućna vazodilatacijska terapija (s epoprostenolom ili antagonistom endotelinskih receptora). Sildenafil povećava incidenciju bolnih kriza u bolesnika s drepanocitozom, pa ga treba primjenjivati samo ako pacijenti imaju ograničene vazo-okluzivne krize i liječe se hidroksiurejom ili transfuzijskom terapijom.

• 1. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184.

• 2. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687.

• 3. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308.

• 4. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.

• 5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655.

• 6. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.