Plućna hipertenzija

Autori: Mark T. Gladwin, MD
Andrea R. Levine, MD
Urednik sekcije: Željko Ivančević, dr. med.
Prijevod: Željko Ivančević, dr. med.

Plućna hipertenzija je povišeni tlak u plućnoj cirkulaciji. Sekundarni uzroci su brojni; neki su slučajevi idiopatski. Kod plućne hipertenzije, plućne žile postaju sužene, podsjećaju na obrezane grane, nestaju i/ili su začepljene. Teška plućna hipertenzija dovodi do preopterećenja desne klijetke i popuštanja desnog srca. Simptomi su umor, dispneja u naporu i, povremeno, osjećaj pritiska u prsima i sinkopa. Dijagnoza se postavlja nalazom povišenog tlaka u plućnoj arteriji (procjenjuje se ehokardiografijom, a potvrđuje kateterizacijom desnog srca). Liječi se plućnim vazodilatatorima i diureticima. U nekim uznapredovalim slučajevima, jedna od mogućnosti je transplantacija pluća. Prognoza je općenito loša, pogotovu ako se sekundarni uzroka ne pronađe i ako nije izlječiv.

Postoje tri različita hemodinamska profila plućne hipertenzije (vidi također tablicu Hemodinamski profili plućne hipertenzije):

  • prekapilarna plućna hipertenzija

  • postkapilarna plućna hipertenzija

  • kombinirana pre- i postkapilarna plućna hipertenzija

Etiologija

Etiologija plućne hipertenzije

Brojna stanja i lijekovi uzrokuju plućnu hipertenziju. Najčešći uzroci plućne hipertenzije su:

Nekoliko drugih uzroka plućne hipertenzije su: apneja u snu, bolesti vezivnog tkiva (kolagenoze) i recidivirajuće plućne embolije.

Plućna hipertenzija trenutno se klasificira u 5 skupina (vidi tablicu Klasifikacija plućne hipertenzije) na temelju niza patoloških, fizioloških i kliničkih čimbenika. U prvoj skupini (plućna arterijska hipertenzija [PAH]) primarni poremećaj zahvaća male plućne arteriole.

Mali broj slučajeva arterijske hipertenzije javlja se sporadično, nevezano za bilo koji prepoznatljivi poremećaj; ti se slučajevi nazivaju idiopatska PAH (plućna arterijska hipertenzija).

Identificirani su nasljedni oblici PAH-a (autosomno dominantni s nepotpunom penetracijom); pronađene su mutacije sljedećih gena:

  • ALK-1 (activin-like kinase type 1 receptor)

  • BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2)

  • CAV1 (caveolin 1)

  • ENG (endoglin)

  • GDF2 (growth differentiation factor 2)

  • KCNK3 (potassium channel subfamily K member 3)

  • SMAD9 (mothers against decapentaplegic homologue 9)

  • TBX4 (T-box transcription factor 4)

Mutacije u BMPR2 uzrokuju 75% slučajeva. Ostale su mutacije mnogo rjeđe, javljaju se u oko 1% slučajeva.

U oko 20% slučajeva nasljedne plućne arterijske hipertenzije (PAH) uzročne mutacije nisu identificirane.

Mutacije u genu EIF2AK4 (eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4) povezana je s venookluzivnom bolešću pluća, oblikom PAH-a grupe 1' (1, 2).

Neki lijekovi i toksini su čimbenici rizika za PAH. Oni koju su definitivno povezani s PAH-om su sredstva za smanjivanje apetita (fenfluramin, deksfenfluramin, aminoreks), toksično ulje uljane repice, benfluoreks, amfetamini, metamfetamini i dasatinib. Slično, drugi inhibitori protein kinaze također su povezani s plućnom hipertenzijom izazvanom lijekovima (3). Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) koje uzimaju trudnice predstavljaju rizik za razvoj perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčeta. Lijekovi koji su vjerojatno ili moguće povezani s PAH-om su lijekovi slični amfetaminu, kokain, fenilpropanolamin, gospina trava, interferon-alfa, interferon-beta, alkilirajući agensi, bosutinib (samo moguće povezan s PAH-om), antivirusni lijekovi s izravnim djelovanjem protiv virusa hepatitisa C, leflunomid, indirubin i L-triptofan (4).

Bolesnici s nasljednim uzrocima hemolitičke anemije, kao što je anemija srpastih stanica (drepanocitoza), izloženi su visokom riziku od razvoja plućne hipertenzije (10% slučajeva od onih koji zadovoljavaju kriterije za kateterizaciju desnog srca). Mehanizam je povezan s intravaskularnom hemolizom i oslobađanjem stanica bez hemoglobina u plazmu, koji čisti dušikov oksid, stvara reaktivne vrste kisika i aktivira hemostatski sustav. Drugi čimbenici rizika za plućnu hipertenziju kod anemije srpastih stanica su preopterećenje željezom, disfunkcija jetre, trombotski poremećaji i kronična bolest bubrega.

Klasifikacija plućne hipertenzije

Skupina

Tip

Specifične bolesti

ALK-1 = receptor tipa 1 kinaze sličan aktivinu (engl. activin-like kinase type 1 receptor); BMPR2 = koštani morfogenetski proteinski receptor tipa 2 (engl. bone morphogenetic protein receptor type 2); CAV1 = kaveolin 1; EIF2AK4 = eukariotski faktor inicijacije translacije 2 alfa kinaza 4 (engl. eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4); ENG = endoglin; GDF2 = faktor diferencijacije rasta 2 (engl. growth differentiation factor 2); KCNK3 = potfamilija K kalijevih kanala član 3 (engl. potassium channel subfamily K member 3); SMAD9 = majke protiv dekapentaplegičnog homologa 9 (engl. mothers against decapentaplegic homologue 9); TBX4 = T-box transkripcijski faktor 4 (engl. T-box transcription factor 4).

Adapted from the Fifth World Symposium on PAH, Nice, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 62 (dodatak D):D34–D41, 2013.

1

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Bolesti povezane s PAH-om:

PAH izazvana lijekovima i toksinima

Nasljedna PAH:

  • BMPR2

  • ALK-1, CAV-1, ENG, GDF2 , KCNK3, SMAD9, TBX4

  • nepoznato

Idiopatska PAH

PAH s dugotrajnim odgovorom na blokatore kalcijevih kanala

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Plućna venookluzivna bolest (PVOB) i/ili hemangiomatoza plućnih kapilara (engl. pulmonary capillary hemangiomatosis = PCH)

2

Plućna hipertenzija s bolešću lijevog srca

Kongenitalna ili stečena opstrukcija ulaznog ili izlaznog trakta lijevog srca i kongenitalne kardiomiopatije

Dijastolička disfunkcija lijevog srca, uključujući zatajenje lijevog srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom

Sistolička disfunkcija lijevog srca

Bolesti srčanih zalistaka

3

Plućna hipertenzija povezana s plućnim bolestima, hipoksemijom ili oboje

Bolesti s alveolarnom hipoventilacijom

Kronični boravak na velikoj nadmorskoj visini

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

Razvojne abnormalnosti

Intersticijska bolest pluća

Limfangioleiomiomatoza

Poremećaj disanja u snu

Druge bolesti pluća s miješanim restriktivno-opstruktivnim poremećajem ventilacije

4

Plućna hipertenzija zbog opstrukcije plućne arterije

Netrombotska plućna embolija (npr. zbog tumora, parazita ili stranog tijela)

Tromboembolijska opstrukcija distalnih ili proksimalnih plućnih arterija

5

Ostale (nejasni ili multifaktorski mehanizmi)

Hematološke bolesti:

Sistemske bolesti:

Metabolički otkloni:

Druge bolesti:

Literatura

  • 1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844

  • 2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017

  • 3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018

  • 4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018

Patofiziologija

Patofiziologija plućne hipertenzije

Patofiziološki mehanizmi koji uzrokuju plućnu hipertenziju su:

  • porast žilne rezistencije u plućima

  • povećani tlak u plućnim venama

  • povećani protok u plućnim venama zbog kongenitalne bolesti srca

Porast žilne rezistencije u plućima nastaje zbog obliteracije plućne vaskularne mreže i/ili patološke vazokonstrikcije. Za plućnu hipertenziju karakteristična je promjenljiva, a ponekad i patološka vazokonstrikcija te proliferacija endotela i glatkih mišićnih stanica, hipertrofija i kronična upala, što dovodi do remodeliranja stijenke krvne žile. Smatra se da je vazokonstrikcija djelomično posljedica povećane aktivnosti tromboksana i endotelina–1 (snažnih vazokonstriktora) i smanjene aktivnosti prostaciklina i dušičnog oksida (snažnih vazodilatatora) u endotelu plućnih arterija. Povećani tlak u krvnim žilama pluća uslijed vaskularne opstrukcije dodatno oštećuje endotel. Nastalo oštećenje aktivira koagulaciju (nakupljanje trombocita) na površini intime, što može pogoršati hipertenziju. Trombotička koagulopatija uslijed disfunkcije trombocita, porasta aktivnosti inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 i fibrinopeptida A, kao i smanjenje aktivnosti tPA (tkivnog aktivatora plazminogena) mogu također pogodovati razvoju PPH. Trombociti, kada se stimuliraju, također mogu igrati ključnu ulogu zbog sekrecije spojeva koji povećavaju proliferaciju fibroblasta i glatkih mišićnih stanica kao što su faktor rasta koji potiče iz trombocita (PDGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i transformirajući faktor rasta beta (TGF-β). Fokalna koagulacija na površini endotela ne smije se pogrešno zamijeniti za plućnu hipertenziju u sklopu kronične tromboembolijske bolesti, koja je posljedica organizacije embolusa u plućnoj arteriji. Mutacije u genu BMPR2 odgovorne su za većinu slučajeva nasljednog PAH-a, a javljaju se i kod idiopatskog PAH-a. Aberantno signaliziranje iz BMPR2 remeti ravnotežu TGF-β/BMP, pogodujući pro-proliferativnom i anti-apoptotskom odgovoru u glatkim mišićima plućne arterije i endotelnim stanicama. Stoga je signalizacija iz BMPR2 postala sve više proučavana meta lijekova za plućnu hipertenziju.

Povećani tlak u plućnim venama obično je posljedica poremećaja koji utječu na lijevu stranu srca i podižu tlak u lijevoj klijetki, što u konačnici dovodi do povišenog tlaka u plućnim venama. Povišeni tlak u plućnim venama može izazvati akutno oštećenje alveolarno-kapilarne membrane i naknadni edem. Stalno visoki tlak s vremenom može dovesti do nepovratnog zadebljanja stijenki alveolarno-kapilarne membrane, smanjujući difuzijski kapacitet pluća. Stanje koje najčešće dovodi do plućne venske hipertenzije je zatajenje lijevog srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF), tipično kod starijih žena koje imaju hipertenziju i metabolički sindrom.

Kod plućne hipertenzije s posljedičnom HFpEF, određeni hemodinamski parametri predviđaju povećan rizik od smrti. U takve parametre spadaju:

  • transpulmonalni gradijent (TPG, definiran kao srednji tlak u plućnoj arteriji do gradijenta okluzijskog tlaka u plućnoj arteriji) > 12 mm Hg

  • plućna vaskularna rezistencija (PVR, definirana kao TPG podijeljen s minutnim volumenom srca) ≥ 3 Woodsove jedinice

  • dijastolički plućni gradijent (DPG, definiran kao dijastolički tlak u plućnoj arteriji do gradijenta okluzijskog tlaka u plućnoj arteriji) ≥ 7 mm Hg

Kod većine bolesnika plućna hipertenzija na kraju dovodi do hipertrofije desne klijetke, a zatim do dilatacije i zatajenja desne klijetke. Zatajenje desnog ventrikula ograničava minutni volumen srca u naporu (opterećenju).

Povećan protok krvi kroz plućne vene zbog prirođene bolesti srca može uzrokovati plućnu hipertenziju. To se može dogoditi u stanjima kao što su defekt atrijskog septuma (ASD), defekt ventrikulskog septuma (VSD) i otvoreni ductus arteriosus, vjerojatno uslijed razvoja karakterističnih plućnih vaskularnih lezija. Međutim, pravi učinak povećanog plućnog krvotoka slabo je definiran, a povećani protok može dovesti do vaskularne opstrukcije samo uz popratnu plućnu vaskularnu rezistenciju ili neki drugi podražaj.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi plućne hipertenzije

Progresivna dispneja u naporu i lako zamaranje javljaju se u gotovo svim slučajevima. Atipični osjećaj pritiska u prsima, ošamućenost ili povremene presinkope prilikom tjelesne aktivnosti mogu biti pratioci dispneje i ukazivati na ozbiljniju bolest. Ovi simptomi nastaju prije svega zbog nedovoljnog (insuficijentnog) minutnog volumena srca uzrokovanog zatajenjem desnog srca. Raynaudov sindrom javlja se u oko 10% bolesnika s idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom; većina su žene. Hemoptiza je rijetka, ali može biti fatalna. Promuklost je rijetka, a nastaje zbog pritiska proširene plućne arterije na granu laringealnog živca, lijevi n. recurens (Ortnerov sindrom).

Kod uznapredovale bolesti mogu se vidjeti znakovi zatajenja desnog srca, tj. ispupčenost i odizanje desne strane prsnog koša, može se čuti naglašen i pocijepan 2. srčani ton (S2), naglašena plućna komponenta (P2) od S2 tona, pulmonalni ejekcijski klik, 3. srčani ton (S3) nad desnom klijetkom, šum trikuspidalne regurgitacije (insuficijencije) i proširene jugularne vene, moguće s v-valovima. Kongestija jetre i periferni edemi obično su kasne manifestacije. Auskultacijski nalaz na plućima obično je normalan. Pacijenti također mogu imati manifestacije uzročnih ili posljedičnih poremećaja.

Dijagnoza

Dijagnoza plućne hipertenzije
  • Dispneja u naporu (opterećenju)

  • Početna potvrda: rendgenska snimka prsnog koša, EKG i ehokardiografija (UZ srca)

  • Identifikacija osnovnog poremećaja: spirometrija, ventilacijsko/perfuzijska scintigrafija ili CT angiografija (CAT), CT toraksa visoke rezolucije (HRCT), testovi za ispitivanje plućne funkcije, polisomnografija, testiranje na HIV, kompletna krvna slika (KKS), testovi za ispitivanje jetrene funkcije i testovi za određivanje autoantitijela

  • Potvrda dijagnoze i određivanje težine PAH: kateterizacija plućne arterije (desnog srca)

  • Dodatne pretrage za određivanje težine PAH-a: 6-minutni test hodanja i određivanje razine N-terminalnog pro-moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) ili BNP-a u plazmi

Na plućnu hipertenziju treba posumnjati u pacijenata s jakom dispnejom pri naporu koji su inače relativno zdravi i bez anamnestičkih podataka ili znakova drugih bolesti koje mogu izazvati plućnu simptomatologiju.

Pacijenti se najprije upućuju na rendgensko snimanje pluća, spirometriju i EKG radi utvrđivanja češćih uzroka dispneje, a zatim na transtorakalnu doplersku ehokardiografiju radi procjene funkcije desnog ventrikula i sistoličkog tlaka u plućnoj arteriji kao i zbog otkrivanja strukturalne (anatomske) promjene u lijevom srcu koja može uzrokovati plućnu hipertenziju. Kompletna krvna slika (KKS) služi za otkrivanje ili isključivanje eritrocitoze, anemije i trombocitopenije.

Najčešći rendgenski nalaz kod plućne hipertenzije su proširene krvne žile hilusa koje na periferiji naglo nestaju (obrezane) i desna klijetka koja ispunjava prednji zračni prostor na profilnoj (postraničnoj) RTG slici. Spirometrija i plućni volumeni mogu biti normalni ili pokazivati blagu restrikciju, a difuzijski kapacitet za ugljični monoksid (DLCO) obično je smanjen. Druge promjene na EKG-u su devijacija srčane osi u desno, R > S u V1, S1Q3T3 (što ukazuje na hipertrofiju desne klijetke) i visoki šiljasti P valovi (koji upućuju na dilataciju desnog atrija) u II odvodu.

Vrše se dodatne pretrage koje ukazuju na sekundarne uzroke PPH, a koji nisu klinički manifestni. U takve pretrage spadaju:

  • ventilacijsko/perfuzijska scintigrafija ili CT angiografija (CTA) za otkrivanje tromboembolijske bolesti

  • HRCT za detaljniji prikaz bolesti plućnog parenhima kod pacijenata kojima nije urađena CT angiografija

  • testovi za ispitivanje plućne funkcije kako bi se otkrila opstruktivna ili restriktivna bolest pluća

  • testovi za dokazivanje autoantitijela u serumu (npr. antinuklearnih antitijela [ANA], reumatoidnog faktora [RF], Scl-70 [topoizomeraze I], anti-Ro (anti-SSA), antiribonukleoproteina [anti-RNP] i antitijela protiv centromera) kako bi se priskrbili dokazi za ili protiv popratnih autoimunih bolesti

Na kroničnu tromboembolijsku plućnu hipertenziju može ukazati CT angiografija ili scintigrafija pluća (VQ), a dijagnozu potvrđuje arteriografija. CT angiografija je korisna za procjenu proksimalnog tromba i fibroznih promjena u lumenu krvne žile. Druge pretrage, kao što su testiranje na infekciju HIV-om, testovi jetrene funkcije i polisomnografija, izvode se u određenim kliničkim situacijama.

Kada početna dijagnostička obrada ukaže na plućnu hipertenziju, potrebno je uraditi kateterizaciju plućne arterije kako bi izmjerili:

  • tlak u desnom atriju

  • tlak u desnom ventrikulu

  • tlak u plućnoj arteriji

  • okluzijski (zaglavni) tlak plućne arterije

  • minutni volumen srca

  • dijastolički tlak u lijevom ventrikulu

Zasićenost kisikom desnog srca treba izmjeriti kako bi se isključio lijevo-desni šant kroz atrijski septumski defekt (ASD). Iako vrijednost srednjeg plućnog arterijskog tlaka > 25 mm Hg i okluzijskog tlaka plućne arterije ≤ 15 mm Hg bez dokazane uzročne (podležeće) bolesti zadovoljava dijagnostički kriterij za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), kod većine bolesnika s PAH-om izmjeren je znatno viši tlak (npr. srednja vrijednost 60 mm Hg).

Za vrijeme kateterizacije često se daju lijekovi koji akutno šire plućne krvne žile, kao što su inhalacijski dušikov oksid, IV epoprostenol ili adenozin. Smanjenje tlaka u desnom srcu postignuto ovim lijekovima pomaže u odabiru farmakoterapije. Biopsija pluća, ranije često primjenjivana, nije potrebna niti se preporučuje zbog visokog morbiditeta i mortaliteta.

Ehokardiografski dokazana sistolička disfunkcija desnog srca (npr. ekskurzije anularnog trikuspidalnog zalistka u sistoli) i određeni rezultati kateterizacije desnog srca (npr. nizak minutni volumen srca, vrlo visoki srednji tlakovi u plućnoj arteriji i visoki tlakovi u desnom atriju) ukazuju na tešku plućnu hipertenziju.

Ostali pokazatelji težine plućne hipertenzije procjenjuju se zbog prognoze i praćenja terapijskog odgovora. U takve pokazatelje spadaju 6-minutni test hoda i visoka razina N-terminalnog pro-moždanog natriuretskog peptida (NT-pro-BNP) ili moždanog natriuretskog peptida (BNP) u plazmi.

Čim se plućna hipertenzija dijagnosticira, treba proučiti bolesnikovu obiteljsku anamnezu kako bi se otkrilo moguće genetsko prenošenje (npr. prerana smrt naizgled zdravih članova šire obitelji). Kod obiteljskog PAH-a preporučuje se genetsko savjetovanje kako bi se obitelj upoznala s rizikom od bolesti (nositelji mutacije) za ostale članove (oko 20%), te da im se naglasi važnost višekratnih kontrolnih ehokardiografija. Testiranje na mutacije gena BMPR2 kod idiopatske PAH može otkriti članove obitelji s rizikom. Ako su pacijenti negativni na BMPR2, testiranje gena za SMAD9, KCN3, i CAV1 može dodatno pomoći u prepoznavanju rizičnih članova obitelji.

Prognoza

Prognoza za plućnu hipertenziju

Petogodišnje preživljenje liječenih bolesnika iznosi oko 50%. Međutim, neki registri bolesnika ukazuju na manji mortalitet (npr. 20 do 30% u 3 do 5 godina u francuskom registru i 10 do 30% u 1 do 3 godine u registru REVEAL), vjerojatno zato što su trenutno dostupni tretmani bolji. Pokazatelji lošije prognoze su:

  • slab ili nikakav odgovor na vazodilatore

  • hipoksemija

  • smanjenje ukupne tjelesne aktivnosti

  • kratka hodna pruga na 6-minutnom testu

  • visoka razina NT-pro-BNP ili BNP u plazmi

  • ehokardiografski pokazatelji sistoličke disfunkcije desnog srca (npr. ekskurzija trikuspidalnog zaliska u sistoli < 1,6 cm, proširena desna klijetka, spljošten interventrikularni septum s paradoksalnim pomicanjem septuma i perikardijalni izljev)

  • kateterizacija desnog srca koja pokazuje mali minutni volumen srca, vrlo visok srednji tlak u plućnoj arteriji i/ili visok tlak u desnom atriju

Bolesnici sa sistemskom sklerozom, anemijom srpastih stanica (drepanocitozom) ili oni inficirani HIV-om koji imaju plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) imaju lošiju prognozu od onih bez PAH-a. Na primjer, kod bolesnika s drepanocitozom i plućnom hipertenzijom 4-godišnja stopa mortaliteta iznosi 40%.

Liječenje

Liječenje plućne hipertenzije

Plućna arterijska hipertenzija, 1. skupina

Terapija za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) brzo se razvija. Lijekovi ciljano djeluju na 4 aberantna puta koji su uključeni u razvoj PAH-a:

  • endotelinski put

  • put dušikovog oksida

  • prostaciklinski put

  • put BMPR2

Endotelinski put je meta koju napadaju bosentan, ambrisentan i macitentan, tj. peroralni antagonisti endotelinskih receptora (ERA).

Put dušikovog oksida napadaju sildenafil, tadalafil i vardenafil, koji su peroralni inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5). Riocigvat, topljivi stimulator gvanilat ciklaze, također djeluje preko puta dušikovog oksida.

Prostaciklinski put napada IV epoprostenol, analog prostaciklina, koji poboljšava funkciju i produljuje preživljenje čak i kod pacijenata koji ne reagiraju na vazodilatator primijenjen prilikom kateterizacije (1). Nedostaci ovog lijeka vezani su za kontinuiranu infuziju kroz centralni venski kateter pomoću portabilne infuzijske pumpe, a tu su i česte nuspojave, uključujući navalu crvenila, dijareju i bakterijemiju zbog trajnog centralnog katetera. Dostupni su analozi prostaciklina koji se inhaliraju, uzimaju oralno ili daju supkutano ili IV (iloprost i treprostinil). Seleksipag je oralno bioraspoloživa mala molekula koja aktivira receptor prostaglandina I2 i snižava stopu mortaliteta i morbiditeta (2).

Put BMPR2 (koštanog morfogenog receptora tipa 2) je na meti sotatercepta, novog lijeka. BMPR2 je najčešća genska mutacija u bolesnika s nasljednim PAH-om i idiopatskim PAH-om. Sotatercept pomaže uspostaviti ravnotežu između signalnih putova protiv proliferacije i proliferacije koji su poremećeni u bolesnika s PAH-om povezanim s BMP signalizacijom. Kada se doda osnovnoj terapiji za plućnu hipertenziju, sotatercept smanji plućni vaskularni otpor ovisno o primijenjenoj dozi. Ova promjena bila je potaknuta smanjenjem srednjih tlakova u plućnoj arteriji, a ne okluzivnim tlakom u plućnoj arteriji ili minutnim volumenom srca. Ovaj je nalaz bio zabilježen u svim podskupinama na osnovnoj terapiji (uključujući one koji su prostaciklin primali u infuziji) (3).

Kombinirana terapija općenito ima prednost. Na primjer, studija iz 2015. godine uspoređivala je učinkovitost monoterapije s oralnim ambrisentanom od 10 mg i oralnim tadalafilom od 40 mg s fiksnom kombinacijom ista dva lijeka koja se je uzimala jednom dnevno (4). Kod kombinirane terapije zabilježen je manji broj nepovoljnih kliničkih ishoda (smrt, hospitalizacija, progresija bolesti ili loš dugoročni ishod) nego kod monoterapije. Kombinirana terapija također je značajno smanjila razinu NT-proBNP i produžila hodnu prugu na 6-minutnom testu i postotak zadovoljavajućih kliničkih odgovora. Ovaj primjer podržava terapiju koja djeluje na više putova, tj. od početka preporučuje liječenje plućne arterijske hipertenzije kombiniranom terapijom. Međutim, inhibitori fosfodiesteraze 5 ne mogu se kombinirati s riocigvatom jer obje skupine lijekova povećavaju razinu cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP), pa njihova kombinacija može dovesti do opasne hipotenzije. Bolesnicima s teškim zatajenjem desnog srca u kojih je rizik od iznenadne smrti visok može koristiti rano uvođenje intravenskog ili supkutanog analoga prostaciklina.

Sekvencijska kombinirana terapija preporučuje se radije nego inicijalna kombinirana terapija. Studije potvrđuju da su se morbiditet i mortalitet smanjili s macitentanom, bilo da se daje sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za PAH. Riocigvat je produžio hodnu prugu 6-minutnog testa, smanjio plućni vaskularni otpor i poboljšao funkcionalnu klasu, bilo da se koristi kao sekvencijska kombinirana terapija kod bolesnika koji su primali antagonist endotelinskih receptora ili analog prostaciklina (kao i kada se koristi kao monoterapija) (5). Studija FREEDOM-EV otkrila je da je dodavanje oralnog treprostinila osnovnoj monoterapiji s inhibitorom ERA ili PDE5 bilo učinkovitije od placeba što se tiče redukcije kliničkog pogoršanja, smanjenja vrijednosti NT-proBNP, poboljšanja funkcionalne klase i produženja hodne pruge na 6-minutnom testu (6).

Morbiditet i mortalitet su niži kada se daje seleksipaga nego placebo ako se seleksipag daje u kombinaciji s inhibitorom fosfodiesteraze 5 (PDE 5), antagonistom endotelinskih receptora (ERA) ili zajedno s pripadnicima obadviju farmakoterapijskih skupina (7, 8). Međutim, studije sugeriraju da inicijalna trostruka terapija koja kombinira macitentan, tadalafil i seleksipag ne poboljšava plućni vaskularni otpor ni hemodinamiku više od inicijalne dvostruke terapije koju čine macitentan i tadalafil (9). U određenim kliničkim scenarijima kod bolesnika s idiopatskim, nasljednim, lijekovima ili toksinima izazvanim PAH-om ili PAH-om koji je povezan s bolešću vezivnog tkiva, preporučuje se dodavanje seleksipaga za bolesnike koji primaju dvostruku oralnu terapiju, tj. ERA/inhibitor PDE5 (10).

Smjernice za sekvencijske terapije možda su u razvoju. Trenutna preporuka je napraviti vazoaktivni test u laboratoriju za kateterizaciju. Ako su bolesnici vazoreaktivni, treba ih liječiti blokatorom kalcijevih kanala. Bolesnike koji nisu vazoreaktivni treba liječiti na temelju njihove klasifikacije Njujorškog udruženja za srce (NYHA). Bolesnici koji spadaju u NYHA klasu II do III trebali bi započeti uzimati ERA plus inhibitor PDE5. Kliničari mogu razmotriti dodavanje seleksipaga kombinaciji ERA/inhibitor PDE5. Bolesnici koji spadaju u NYHA klasu IV u trenutku uvođenja terapije trebali bi započeti s parenteralnim epoprostenolom plus inhibitorom ERA/PDE5, te bi trebalo rano razmotriti upućivanje u transplantacijski centar (11).

Odabrane podskupine ponekad se tretiraju drugačije. Analozi prostaciklina, antagonisti endotelinskih receptora i stimulatori gvanilat ciklaze proučavani su prvenstveno kod idiopatskog PAH-a; međutim, ti se lijekovi mogu koristiti uz dozu opreza (uzimajući u obzir metabolizam lijeka i interakcije s drugim lijekovima) kod bolesnika s PAH-om u sklopu bolesti vezivnog tkiva, HIV-a ili portopulmonalne hipertenzije. Vazodilatatore treba izbjegavati u bolesnika s PAH-om koji je posljedica veno-okluzivne bolesti pluća zbog opasnosti od katastrofalnog plućnog edema (12).

Transplantacija pluća nudi jedinu nadu za izlječenje, ali ima visok morbiditet zbog odbacivanja (sindrom bronhiolitisa obliteransa) i infekcije. Stopa 5–godišnjeg preživljenja je > 50%. Transplantacija pluća rezervirana je za bolesnike iz IV. klasifikacijske skupine (klase) za kardijalnu dekompenzaciju prema NYHA (dispneju izaziva minimalna aktivnost, pa bolesnik mora leći u krevet ili sjesti) ili za bolesnike koji imaju složenu kongenitalnu bolest srca i kod kojih su sve terapije bile bezuspješne te za one koji ispunjavaju druge kriterije propisane za kandidate za transplantaciju.

Dodatne terapije za liječenje kardijalne dekompnezacije, uključujući diuretike, potrebne su mnogim bolesnicima. Većina bolesnika treba primati varfarin osim ako nije kontraindiciran.

Plućna hipertenzija, od 2. do 5. skupine

Primarni zadatak je liječiti osnovnu (uzročnu) bolesti ili poremećaj. Pacijenti koji imaju bolest lijevog srca možda će trebati operaciju srčanih zalistaka. Niti jedna multicentrična studija nije pokazala da su specifične terapije za PAH od koristi za plućnu hipertenziju koja je posljedica bolesti lijevog srca. Stoga se primjena ovih lijekova ne preporučuje za bolesnike iz skupine 2. Pokazalo se da inhalacijski analog prostaciklina treprostinil poboljšava sposobnost podnošenja fizičkog opterećenja.

Pacijentima s plućnim bolestima i hipoksijom koristi oksigenoterapija kao i liječenje primarnog poremećaja. Ne postoje uvjerljivi dokazi koji podupiru primjenu plućnih vazodilatatora kod KOPB-a (kronične opstruktivne plućne bolesti). Pokazalo se da inhalacijski treprostinil poboljšava sposobnost podnošenja fizičkog opterećenja kod bolesnika s plućnom hipertenzijom koja je posljedica intersticijske bolesti pluća (13). Primjena riocigvata i ERA općenito je kontraindicirana kod plućne hipertenzije koja je posljedica intersticijske bolesti pluća zbog porasta neželjenih događaja u kliničkim ispitivanjima (14, 15).

Liječenje prve linije za bolesnike s teškom plućnom hipertenzijom koja je posljedica kronične tromboembolijske bolesti uključuje kiruršku intervenciju s plućnom tromboendarterektomijom. Uspostavi se kardiopulmonalna premosnica, organizirani endotelizirani tromb se disecira duž glavnog plućnog stabla mnogo složenijim postupkom od akutne kirurške embolektomije. Ovaj postupak rješava plućnu hipertenziju kod znatnog postotka bolesnika i uspostavlja prvotnu kardiopulmonalnu funkciju; operativni mortalitet iznosi < 10% u centrima koji imaju veliko iskustvo. Balonska plućna angioplastika još je jedna intervencijska opcija. Ovaj postupak treba raditi samo u stručnim centrima za simptomatske pacijente koji ne ispunjavaju uvjete za plućnu endarterektomiju. Riocigvat je poboljšao sposobnost podnošenja fizičkog opterećenja i plućnu vaskularnu rezistenciju u bolesnika koji nisu kandidati za operaciju ili za koje je omjer rizika i koristi previsok (5). Macitentan je također doveo do poboljšanja plućnog vaskularnog otpora, rezultata testa 6-minutnog hoda i do sniženja razine NT-proBNP-a kod inoperabilnih bolesnika s kroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (16). Macitentan je također pokazao sigurnost kada se koristi u kombinaciji s drugim terapijama za PAH, uključujući riocigvat (17).

Bolesnici s anemijom srpastih stanica (drepanocitozom) koji imaju plućnu hipertenziju agresivno se liječe hidroksiurejom, kelatorima željeza i dodatnim kisikom ako je indicirano. Kod simptomatskih bolesnika s povišenom plućnom vaskularnom rezistencijom s normalnim okluzivnim tlakom plućne arterije potvrđenim kateterizacijom desnog srca (slično patofiziologiji PAH-a), može se razmotriti selektivna plućna vazodilatacijska terapija (s epoprostenolom ili antagonistom endotelinskih receptora). Sildenafil povećava incidenciju bolnih kriza u bolesnika s drepanocitozom pa ga treba primjenjivati samo ako bolesnici imaju ograničene vazookluzivne krize i liječe se hidroksiurejom ili transfuzijskom terapijom.

Literatura

  • 1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: Usporedba kontinuiranog intravenskog epoprostenola (prostaciklina) s konvencionalnom terapijom primarne plućne hipertenzije. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504

  • 2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Seleksipag za liječenje plućne arterijske hipertenzije. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184

  • 3. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277

  • 4. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Inicijalna primjena ambrisentana plus tadalafila kod plućne arterijske hipertenzije. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687

  • 5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riocigvat za liječenje plućne arterijske hipertenzije. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655

  • 6. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC

  • 7. Tamura Y, Channick RN: Nova paradigma za liječenje plućne arterijske hipertenzije. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308

  • 8. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Učinak seleksipaga na morbiditet/mortalitet kod plućne arterijske hipertenzije: rezultati studije GRIPHON. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.

  • 9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057

  • 10. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043

  • 11. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. Istraživanje F1000 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1

  • 12. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317

  • 13. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470

  • 14. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4

  • 15. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.

  • 16. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3

  • 17. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Liječenje kronične tromboembolične plućne hipertenzije (CTEPH): Iskustvo iz stvarnog svijeta s macitentanom. J Heart Lung Trans 38(4) [dodatak]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext

Ključne poruke