Primarni sifilis

Nakon razdoblja inkubacije od 3–4 tj. (raspon od 1–13 tj.), na mjestu ulaska se razvija primarna lezija (tvrdi čankir, ulcus durum, op.prev.). Od početne crvene papule brzo se stvara čankir, obično bezbolni ulkus sa čvrstim dnom; kada se protrlja, secernira bistru tekućinu koja sadrži brojne spirohete. Regionalni limfni čvorovi mogu biti uvećani, čvrsti, bezbolni na palpaciju.

Čankir se može pojaviti bilo gdje, ali je najčešći na sljedećim lokalizacijama:

• Penis, anus i rektum kod muškaraca

• Vulva, cerviks, rektum, i perineum kod žena

• Usne ili usta u oba spola

Oko polovica zaraženih žena i trećina zaraženih muškaraca nisu svjesni čankira jer uzrokuje ne uzrokuje izražene tegobe Čankiri u rektumu ili u ustima, koji obično nastaju kod muškaraca, često prođu nezapaženi.

Čankir najčešće zacijeli za 3 do 12 tjedana. Nakon toga su bolesnici naizgled potpuno zdravi.

Sekundarni sifilis

Spirohete se šire krvlju, stvarajući rasprostranjene mukokutane lezije, uvećane limfne čvorove i, rjeđe, simptome u drugim organima. Simptomi obično počinju od 6 do 12 tjedana nakon pojave čankira; kod oko 25% pacijenata je i dalje prisutan čankir. Vrućica, gubitak apetita, mučninu i umor su učestali. Mogu se javiti i glavobolja (zbog meningitisa), gubitak sluha (zbog otitisa), problemi s ravnotežom (zbog labirintitisa), smetnje vida (zbog retinitisa ili uveitisa) te bolovi u kostima (zbog periostitisa).

Oko 80% pacijenata ima mukokutane lezije; javljaju se vrlo različiti oblici osipa i kožnih promjena i može biti zahvaćen bilo koji površinski dio tijela. Kod neliječenih bolesnika promjene mogu nestati za nekoliko dana do tjedana, trajati mjesecima ili se vratiti nakon zacjeljenja, ali konačno sve zacjeljuju, najčešće bez ožiljaka.

Sifilitički dermatitis je obično simetričan i izraženiji na dlanovima i tabanima. Pojedinačne lezije su okrugle, često deskvamiraju i mogu konfluirati u veće areale oštećenja, ali uglavnom ne svrbe ili bole. Nakon razrješenja lezija, zahvaćeni dijelovi kože i sluznica mogu biti tamniji ili svjetliji nego što je normalno. Kod zahvaćanja vlasišta često nastaje alopecia areata.

Conydlomata lata su hipertrofične, pljosnate, blijedoružičaste ili sive papule na mukokutanim granicama i na vlažnim područjima kože (npr. perianalno područje, ispod dojki); ove su lezije izrazito zarazne. Lezije usta, grla, grkljana, penisa, vulve ili rektuma su obično kružnog oblika, iznad razine kože, često bijele do sive boje s crvenim rubom.

Sekundarni sifilis može zahvaćati brojne druge organe:

• Oko polovice bolesnika ima limfadenopatiju, najčešće generaliziranu, s bezbolnim, čvrstim, neuočljivim čvorićima, a često i hepatosplenomegaliju.

• Oko 10% bolesnika ima promjene na ostalim organima kao što su oči (uveitis), kosti (periostitis), zglobovi, moždane ovojnice, bubrezi (glomerulitis), jetra (hepatitis) ili slezena.

• Oko 10–30% bolesnika ima blagu pleocitozu likvora, no <1% ima simptome meningitisa u koje se ubraja glavobolja, ukočenost vrata, ispadi moždanih živaca, gluhoća i upale oka (npr. optički neuritis, retinitis).

Akutni ili subakutni meningitis je češći kod pacijenata s HIV infekcijom i može se manifestirati meningitičkim simptomima ili moždanim udarom zbog intrakranijskog vaskulitisa.

Razdoblje latencije

Latentni sifilis dijeli se na rani (<1 god. nakon infekcije) i kasni (≥ 1 god. nakon infekcije).

Simptomi i znakovi su odsutni, ali i dalje su prisutna protutijela koja se dokazuju serološkim testovima na sifilis (STS). Budući da su simptomi primarnog i sekundarnog sifilisa često neznatni ili se previde, bolesnicima se dijagnoza redovito postavlja u latentnom stadiju putem rutinskih testiranja na sifilis.

Sifilis može trajno ostati latentan, ali u ranom stadiju ponovno može doći do relapsa zaraznih kožnih ili sluzničkih lezija.

Bolesnici često primaju antibiotike zbog drugih bolesti, a time se može izliječiti i latentni sifilis, čime bi se mogla objasniti rijetka pojava kasnog stadija sifilisa u razvijenim zemljama.

Kasni ili tercijarni sifilis:

U otprilike jedne trećine neliječenih osoba razvija se kasni sifilis, premda tek više godina ili čak desetljeća nakon prvotne infekcije. Oblici bolesti mogu se klinički podijeliti na

• Benigni tercijarni sifilis

• Kardiovaskularni sifilis

• Neurosifilis

Benigni tercijarni gumatozni sifilis obično se razvija u prvih 3–10 god. nakon infekcije, a može zahvatiti kožu, kosti i unutarnje organe. Gume su meke, destruktivne upalne mase koje su najčešće lokalizirane, ali mogu difuzno infiltrirati organ ili tkivo; rastu i cijele sporo te ostavljaju ožiljke.

Benigni tercijarni sifilis kostiju dovodi ili do upale ili do destruktivnih lezija koje uzrokuju duboku, svrdlajuću bol koja se karakteristično pogoršava noću.

Kardiovaskularni sifilis obično se manifestira 10 do 25 god nakon inicijalne infekcije kao jedno od sljedećeg:

• Aneurizmatsko proširenje uzlazne aorte

• Insuficijencija aortalnog zaliska

• Suženje koronarnih arterija

Pulzacije dilatirane aorte mogu izazivati simptome kompresijom ili erodiranjem priležećih struktura u prsištu. Simptomi uključuju kašalj poput laveža ili otežano disanje zbog pritiska na dušnik, promuklost zbog paralize glasnica uslijed kompresije lijevog povratnog laringealnog živca te bolne erozije sternuma, rebara ili kralješaka.

Neurosifilis ima nekoliko oblika:

• Asimptomatski neurosifilis

• Meningovaskularni neurosifilis

• Parenhimatozni neurosifilis

• Tabes dorsalis

Asimptomatski neurosifilis predstavlja blagi meningitis u oko 15% bolesnika kojima je inicijalno postavljena dijagnoza latentnog sifilisa, 25 do 40% bolesnika sa sekundarnim sifilisom, 12% onih s kardiovaskularnim sifilisom i 5% onih s benignim tercijarnim sifilisom. Bez liječenja se razvija u simptomatski neurosifilis u 5% slučajeva. Ako pretraga likvora ispit ne pokazuje znakove meningitisa 2 god. nakon inicijalne infekcije, malo je vjerojatno da će se razviti neurosifilis.

Meningovaskularni neurosifilis posljedica je upale velikih do srednje velikih arterija mozga ili kralješnične moždine; simptomi se najčešće javljaju 5 do 10 god. nakon inicijalne infekcije, a raspona su od odsutnosti simptoma do moždanog udara. Inicijalni simptomi mogu obuhvaćati glavobolju, ukočen vrat, omaglice, neobično ponašanje, narušenu koncentraciju, gubitak pamćenja, iscrpljenost, nesanicu ili zamagljen vid. Zahvaćanje kralježnične moždine može izazvati slabost i atrofiju mišića ramenog obruča i ruku, sporo progresivnu slabost nogu s inkontinencijom mokraće i/ili stolice te, u rijetkim slučajevima, iznenadnu paralizu nogu uslijed tromboze spinalnih arterija.

Parenhimatozni neurosifilis (paresis generalisata ili dementia paralytica) nastaje oštećenjem kortikalnog parenhima uslijed kroničnog meningoencefalitisa. Najčešće se razvija 15–20 god. nakon prvotne infekcije i obično ne zahvaća bolesnike prije 40–ih ili 50–ih godina života. Izaziva progresivne promjene ponašanja te može oponašati mentalnu bolest ili demenciju. Česti su razdražljivost, teškoće pri koncentriranju, pogoršanje pamćenja, loše prosuđivanje, glavobolja, nesanica, umor i letargija; a moguće su konvulzije, afazija i prolazna hemipareza. Smanjuje se sposobnost održavanja osobne higijene i uređivanja. Bolesnici mogu postati emocionalno nestabilni i depresivni te imati deluzije veličine uz nedostatak uvida; može se javiti sindrom propadanja. Može se razviti podrhtavanje usta, jezika, ispruženih ruku i cijelog tijela; ostali mogući znakovi su abnormalnosti zjenica, dizartrija, hiperrefleksija te, u nekih bolesnika, ekstenzorni plantarni odgovor. Rukopis je najčešće drhtav i nečitak.

Tabes dorsalis (lokomotorna ataksija) je spora, progresivna degeneracija stražnjih rogova i korjenova živaca. Najčešće se razvija 20–30 god. nakon prvotne infekcije; mehanizam razvoja nije poznat. Najraniji i najkarakterističniji simptom je obično jaka, probadajuća (sijevajuća) bol u leđima i nogama koja se ponavlja u nepravilnim razmacima. Ataksija hoda, hiperestezije i parestezije mogu izazvati osjećaj hodanja po pjenastoj gumi. Gubitak osjeta u mokraćnom mjehuru dovodi do retencije mokraće, inkontinencije i učestalih infekcija mokraćnog trakta. Česta je i erektilna disfunkcija.

Većina bolesnika s tabes dorsalisom je mršava, ima karakteristično tužan izraz lica i Argyll Robertsonove zjenice (zjenice koje akomodiraju, ali ne reagiraju na svjetlost). Može doći do atrofije vidnog živca. Pregled nogu otkriva hipotoniju, hiporefleksiju, poremećen osjet za vibracije i položaj zglobova, ataksiju prilikom pokusa peta–stopalo, nedostatak dubokog osjeta boli i Rombergov znak. Tabes dorsalis je čak i uz liječenje najčešće tvrdokoran.

Visceralne krize (epizodna bol) su inačica tabes dorsalis; predstavljaju napadaje boli koji zahvaćaju razne organe, najčešće želudac (pri čemu uzrokuju povraćanje), ali mogući su i u rektumu, mokraćnom mjehuru ili grkljanu.

Ostale promjene:

Očne i otičke manifestacije sifilisa mogu se javiti u bilo kojoj fazi bolesti.

Očni sindromi mogu zahvatiti gotovo bilo koji dio oka; tu spadaju intersticijski keratitis, uveitis (prednji, srednji i stražnji), korioretinitis, retinitis, vaskulitis mrežnice te neuropatije kranijalnih živaca i optičke neuropatije. Slučajevi očnog sifilisa zabilježeni su kod HIV-pozitivnih muškaraca koji imaju spolne odnose s muškarcima. Nekoliko je slučajeva dovelo do značajnog morbiditeta, uključujući sljepoću. Pacijenti s očnim sifilisom su u opasnosti od neurosifilisa.

Otosifilis može zahvaćati na pužnicu (što uzrokuje gubitak sluha i tinitus) ili vestibularni sustav (što uzrokuje vrtoglavice i nistagmus).

Uslijed hipoestezije kože i periartikularnih tkiva u kasnijim se stadijima mogu razviti trofičke promjene kože. Na tabanima se mogu razviti trofički vrijedovi koji prodiru jako duboko, čak do kosti.

Dijagnostičke pretrage na sifilis

U pretrage spadaju serološki testovi na sifilis (STS), koji se dijele na

• Testove probira (reaginski ili netreponemski) ispitivanja

• Potvrdne (treponemske) testove

• Mikroskopija u tamnom polju

T. pallidum ne može se uzgajati u laboratorijskim uvjetima. Tradicionalno bi se reaginski testovi učinili prvi, a pozitivan rezultat potvrdio bi se treponemskim testom. Neki su laboratoriji sada preokrenuli taj slijed; prvo se rade noviji, jeftiniji treponemski testovi, a pozitivan rezultat se potvrdi netreponemskim testom.

Pri reaginskim testovima se rabe lipidni antigeni (kardiolipin, odnosno lipidi goveđeg srca) kako bi se otkrili reagini (ljudska protutijela koja se vežu na lipide). Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) i brzi plazma reaginski (engl. rapid plasma reagin = RPR) testovi su osjetljivi, jednostavni i jeftini reaginski testovi koji se rabe za probir, ali nisu posve specifični za sifilis. Rezultati se mogu prikazati kvalitativno (npr. reaktivan, slabo reaktivan, granično reaktivan, nereaktivan) i kvantitativno u obliku titra (npr. pozitivan pri razrjeđenju 1:16).

Osim infekcija treponemama mnoge bolesti (npr. SLE, sindromi antifosfolipidnih protutijela) mogu izazvati pozitivni reaginski test (biološki lažno pozitivan). Reaginski testovi na likvoru su razumno osjetljivi kod rane bolesti, ali u kasnom neurosifilisu nisu. Reaginski testovi se na likvoru mogu upotrijebiti za postavljanje dijagnoze neurosifilisa ili za praćenje odgovora na liječenje mjerenjem titrova.

Treponemski testovi otkrivaju antitreponemska protutijela kvalitativno i vrlo su specifični za sifilis. Tu spada sljedeće:

• Fluorescentna apsorpcija protutijela na treponemu (FTA-ABS)

• Mikrohoemaglutinacijski test na test na protutijela za T. pallidum (MHA-TP)

• T. pallidum hemaglutinacijski esej (TPHA).

• T. pallidum enzimski imunoesej (TP-EIA)

• Kemoluminesencijski imunoesej (CLIA)

Ako se ne potvrdi infekcija treponemom nakon pozitivnog reaginskog testa, rezultat se smatra biološki lažno pozitivnim. Premda je primjena treponemskih testova na likvor kontroverzna, neki stručnjaci smatraju da je FTA–ABS test osjetljiv.

Ni reaginske niti treponemske pretrage ne postaju pozitivne sve dok od prvotne infekcije ne prođe 3–6 tj. Prema tome, negativni rezultat je čest u ranom primarnom sifilisu, a ne isključuje sifilis sve dok ne prođe barem 6 tjedana. Nakon uspješnog liječenja reaginski se titrovi smanjuju, postajući negativni nakon 1 god. kod primarnog, a nakon 2 god. kod sekundarnog sifilisa. Treponemske pretrage, usprkos uspješnom liječenju obično ostaju pozitivne nekoliko desetljeća i stoga se ne mogu koristiti za procjenu učinka liječenja.

Izbor pretrage i tumačenje rezultata pretraga ovisi o raznim čimbenicima, uključujući prethodno bolovanje od sifilisa, vjerojatnost izloženosti sifilisu i rezultate ispitivanja.

Ako su bolesnici ranije imali sifilis, rade se reaginski testovi. Četverostruki porast titra govori u prilog novoj infekciji ili neuspješnom liječenju.

Ako bolesnici nisu ranije imali sifilis rade se treponemski i reaginski testovi. Rezultati ispitivanja određuju daljnje korake:

• Pozitivan rezultat oba testa: Upućuje na novu infekciju.

• Pozitivan rezultat treponsmskog testa, ali negativan rezultat reaginskog testa: Učini se drugi treponemski test se kako bi se potvrdio pozitivan nalaz. Ako su reaginski testovi u više navrata negativni nije indicirano liječenje.

• Pozitivan rezultat treponemskog testa, negativan rezultat reaginskog testa, ali u anamnezi prisutno nedavno izlaganje: Reaginski test se ponavlja 2-4 tjedna nakon izlaganja kako bi se pouzdano otkrila nova infekcija.

Mikroskopijom u tamnom polju se zrake svjetlosti usmjeravaju koso kroz preparat eksudata iz čankira ili aspirata limfnog čvora kako bi se vizualizirale spirohete. Premda je često nedostupna, mikroskopija u tamnom polju je najosjetljivija i najspecifičnija pretraga na rani primarni sifilis. Spirohete se na tamnoj podlozi prikazuju kao svijetle, pokretne uske zavojnice široke ~0,25 μm, a duge od 5–20 μm. Morfološki ih se mora razlikovati od nepatogenih spiroheta koje mogu biti dio normalne flore, osobito u usnoj šupljini. Dakle, mikroskopija u tamnom polju za sifilis ne radi se na uzorcima iz usne šupljine.

Primarni sifilis

Sekundarni sifilis

Budući da sifilis može oponašati mnoge bolesti, treba ga uzeti u obzir kod bilo kojeg kožnog osipa ili enantema kojem se ne može pronaći uzrok, pogotovo ako bolesnici imaju jedno od sljedećeg:

• Generalizirana limfadenopatija

• Lezije na dlanovima ili tabanima

• Condyloma lata

• Faktori rizika (npr. HIV, više spolnih partnera)

Latentni sifilis

Asimptomatski, latentni sifilis dijagnosticira se kad su reaginski i treponemski STS pozitivni, a bez prisutnosti simptoma ili znakova aktivnog sifilisa. Takve bolesnike trebalo bi temeljito pregledati s osobitom pažnjom na spolovilo, kožu, neurološki i kardiovaskularni pregled kako bi se isključio sekundarni i tercijarni sifilis.

Kriteriji za rani latentni sifilis su zabilježena konverzija iz negativnog u pozitivni treponemski test tijekom prethodne godine, novo pozitivan netreponemski test ili održan (> 2 tj.) porast titra na reaginskom testu 4 ili više puta uz bilo što od sljedećeg:

• Jasni simptomi primarnog ili sekundarnog sifilisa

• Spolni partner sa zabilježenim primarnim, sekundarnim ili ranim latentnim sifilisom

• Izloženost moguća samo u prethodnih 12 mjeseci

Bolesnike koji imaju latentni sifilis, ali ne ispunjavaju gore navedene kriterije imaju kasni latentni sifilis.

Kako bi se osigurao uspjeh liječenja, može biti potrebno liječenje i serološko praćenje u trajanju i do nekoliko godina, budući da reaginski titrovi sporo padaju.

Kasni ili tercijarni sifilis

Bolesnicima sa simptomima ili znakovima tercijarnog sifilisa (osobito neobjašnjenim neurološkim ispadima) treba učiniti STS. Ako je test reaktivan, dalje bi trebalo učiniti:

Primarni, sekundarni i latentni sifilis

Benzatin penicilin G 2,4 milijuna internacionalnih jedinica i.m. jednokratnom primjenom u krvi postiže koncentracije koje su dovoljne za 2 tj. liječenja primarnog, sekundarnog i ranog (< 1 god) latentnog sifilisa. Najčešće se daje kao doza od po 1,2 milijuna internacionalnih jedinica u svaki gluteus kako bi se smanjila lokalna reakcija.

Dodatne injekcije po 2,4 milijuna internacionalnih jedinica treba dati 7 i 14 dana kasnije kod kasnog (> 1 god) latentnog sifilisa ili latentnog sifilisa nepoznatog trajanja budući da nakon režima od jedne doze treponeme povremeno preživljavaju u likvoru. Liječenje je jednako neovisno o HIV statusu.

Kasni ili tercijarni sifilis

Benigni ili kardiovaskularni tercijarni sifilis može se liječiti na isti način kao i kasni latentni sifilis.

Za okularni sifilis ili neurosifilis preporuča se jedno od sljedećeg:

• Kristalni penicilin 3 do 4 milijuna internacionalnih jedinica i.v. svaka 4 h (najbolji prodor u CNS, ali može biti nepraktično)

• Prokain penicilin G 2,4 milijuna internacionalnih jedinica i.m. 1x1 uz probenecid 500 mg p.o. 4x1

Oba se lijeka uzimaju tijekom 10 do 14 dana, a zatim se daje 2,4 milijuna internacionalnih jedinica benzatin penicilina i.m. jednom tjedno kroz 3 tj. kako bi se postiglo ukupno trajanje liječenja kao za kasni latentni sifilis.

Jarisch–Herxheimerova reakcija (JHR)

Većina bolesnika s primarnim ili sekundarnim sifilisom, osobito onih sa sekundarnim sifilisom kroz 6–12 h od početka liječenja razvije JHR. Najčešće se očituje malaksalošću, vrućicom, znojenjem, ukočenjem, anksioznošću ili privremenom egzacerbacijom sifilitičnih promjena. Mehanizam JHR je nepoznat, a može se zabunom shvatiti kao alergijska reakcija.

JHR se obično smiruje za 24 h i bezopasna je. Međutim, bolesnici s općom parezom ili velikim brojem limfocita u likvoru mogu pokazati težu reakciju koja uključuje konvulzije ili moždani udar te ih sukladno tome treba upozoriti i nadzirati.

Neočekivana JHR može se pojaviti u bolesnika s nedijagnosticiranim sifilisom koji se liječe antitreponemskim antibioticima zbog drugih infekcija.

Praćenje nakon liječenja

Nakon završetka liječenja, bolesnici bi se trebali podvrgnuti

• Pregledu i reaginskim testovima nakon 3, 6 te 12 mj. te nadalje jednom godišnje sve dok test ne postane nereaktivan ili dok se ne postigne stabilno četverostruko sniženje titra

• Za neurosifilis testiranje likvora svakih 6 mj. do postizanja urednog broja stanica u likvoru

Prije početka liječenja bolesniku treba objasniti važnost ponavljanja pretraga. Pregledi i reaginski testovi trebali bi se učiniti 3, 6 i 12 mj. nakon završetka liječenja te nadalje jednom godišnje sve dok test ne postane nereaktivan. Izostanak četverostrukog sniženja titra nakon 6 mj. ukazuje na neuspjeh liječenja. Nakon uspješnog liječenja, primarne promjene brzo zacjeljuju, a reaginski titrovi padaju te obično postaju negativni za 9–12 mj.

U oko 15% bolesnika s primarnim ili sekundarnim sifilisom u kojih se postupa prema preporukama ne postigne se četverostruko sniženje reaginskog titra (kriterij kojim se definira odgovor na liječenje nakon godinu dana). Ove bolesnike je potrebno klinički i serološki pratiti; također ih je potrebno testirati na HIV infekciju. Ako se ne može osigurati praćenje, potrebno je iz likvora isključiti neurosifilis (budući da neprepoznati neurosifilis može biti uzrok neuspješnog liječenja), ili bolesnika treba ponovno liječiti s 2,4 milijuna internacionalnih jedinica benzatin penicilina i.m. jednom tjedno kroz 3 tj..

Treponemski testovi mogu ostati pozitivni desetljećima ili zauvijek i ne treba ih serijski kontrolirati. Nakon 6 do 9 mj. može se pojaviti serološki ili klinički recidiv, obično takav da utječe na živčani sustav, ali uzrok tome može biti i reinfekcija, a ne relaps.

Kod bolesnika s neurosifilisom potrebno je testiranje likvora u intervalima od 6 mj. dok broj stanica u likvoru ne bude uredan. Kod HIV pozitivnih bolesnika uporna pleocitoza može biti odraz same HIV infekcije, a ne rezidualnog neurosifilisa. Uredan broj stanica u likvoru, negativni reaginski testovi u likvoru i serumu te uredan neurološki pregled tijekom 2 god. ukazuju na vjerojatno izlječenje. Ako bilo što od sljedećeg prisutno, indicirano je ponovno liječenje s intenzivnijim režimom antibiotika:

• Pleocitoza u likvoru > 2 god.

• Reaginski test u serumu koji ostaje reaktivan > 2 god.

• Porast titra kod reaginskih testova

• Klinički relaps