Antipsihotici

Autor: Carol Tamminga, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Tomislav Franić, dr. med.
Prijevod: Ćulum Marin, dr. med.

Antipsihotici se dijele na tipične i antipsihotike druge generacije (ADG) prema njihovom specifičnom neurotransmitorskom afinitetu i aktivnosti. ADG mogu pružiti određene prednosti, kako u smislu nešto veće učinkovitosti (premda je za ADG kao skupinu ta učinkovitost upitna) i smanjene vjerojatnosti diskinezija i srodnih nepoželjnih učinaka. Trenutno, ADG obuhvaćaju oko 95% antipsihotika propisanih u SAD-u. Međutim, rizik od metaboličnog sindroma (višak abdominalne masti, otpornosti na inzulin, dislipidemija i hipertenzija) je veći od ADG nego kod tipičnih antipsihotika. Nekoliko antipsihotika iz obje skupine mogu uzrokovati "Long QT" sindrom te time povećati rizik od smrtonosnih aritmija; u tu skupinu spadaju lijekovi kao tioridazin, haloperidol, risperidon, olanzapin, i ziprasidon.

Tipični antipsihotici

Ovi lijekovi (vidi tablicu TIpični Antipsihotici) djeluju ponajprije blokirajući dopaminske D2 receptore (D2 blokatori).

Tipični antipsihotici se mogu podijeliti na one visoko, umjereno ili slabo potentne. Visokopotentni antipsihotici imaju veći afinitet ka dopaminskim receptorima a manji prema α–adrenergičnim i muskarinskim receptorima. Niskopotentni antipsihotici, koji se rijetko rabe, imaju manji afinitet ka dopaminskim receptorima i relativno veći prema α–adrenergičnim, muskarinskim i histaminskim receptorima.

Različiti lijekovi su dostupni u obliku tableta, otopine ili u obliku kratkotrajnih i dugotrajnih pripravaka za i.m. primjenu. Specifičan lijek se prvenstveno bira prema:

  • Profilu štetnih učinaka

  • Potrebnom načinu primjene

  • Bolesnikov prethodni odgovor na lijek

Tipični antipsihotici mogu uzrokovati značajne štetne učinke, osobito na kognitivne funkcije i ekstrapiramidne poremećaje (npr. distonija, tremor, tardivna diskinezija).

Oko 30% bolesnika sa shizofrenijom ne postiže terapijski odgovar na tipične antipsihotike. Terapijski odgovor se tada može dobiti antipsihotikom druge generacije, klozapinom.

Tipični antipsihotici:

Lijek

Dnevna doza (raspon) *

Uobičajena doza za odrasle

komentari

* Trenutna preporuka doziranja tipičnih antipsihotika je započeti sa niskom dozama te postepono titrirati sve veće doze, po mogućnosti prije spavanja. Nema dokaza da je brza primjena većih doza učinkovitija.

†Ovi lijekovi su dostupni u obliku IM preparata za akutno liječenje.

‡Ovi lijekovi su dostupni kao oralni koncentrat.

QTc = QT interval korigiran prema broj otkucaja srca.

Klorpromazin†,‡

30-800 mg

400 mg per os prije spavanja

Prototip niskopotentnog tipičnog antipsihotika, prvi antipsihotik

Također dostupan kao rektalni supozitorij

Tioridazin‡

150-800 mg

400 mg prije spavanja

Jedini lijek s apsolutno maksimalnom dozom (800mg/dan) jer pri većim dozama uzrokuje pigmentni retinitis i ima značajan antikolinergični učinak.

Produljuje QTc interval

Trifluoperazin†,‡

2-40 mg

10 mg per os prije spavanja

—

Flufenazin†,‡

0.5-40 mg

7,5 mg prije spavanja

Dostupan i kao IM depo oblik flufenazin dekanoat i flufenazin enantat (ekvivalentne doze nisu dostupne)

Perfenazin†,‡

12-64 mg

16 mg per os prije spavanja

—

Loksapin

20-250 mg

60 mg per os prije spavanja

Ima afinitet za D2 i 5-HT2A (serotoninske) receptore

Molindon

15-225 mg

60 mg per os prije spavanja

Moguća povezanost sa gubitkom tjelesne mase

Tiotiksen†,‡

8-60 mg

10 mg per os prije spavanja

Ima visoku učestalost akatizije

Haloperidol†,‡

1-15 mg

8 mg per os prije spavanja

Prototipi visokopotentnog antipsihotika

Haloperidol dekanoat dostupan kao i IM depo

Uobičajena akatizija

Pimozid

1-10 mg

3 mg per os prije spavanja

Odobren samo za Touretteov sindrom

Antipsihotici druge generacije:

Oko 95% svih propisanih antipsihotika u SAD-u su ADG.

ADG selektivnije blokiraju dopaminske receptore nego tipični antipishotici, smanjujući učestalost ekstrapiramidalnih nuspojava. Pojačani afinitet prema serotonergičnim receptorima može doprinijeti antipsihitičnom učinku na pozitivne simptome i smanjenu učestalost nuspojava.

ADG ujedno i:

  • Ublažavaju pozitivne simptome

  • Mogu umanjiti negativne simptome u većoj mjeri nego tipični antipsihotici (premda su te razlike upitne);

  • Smanjuju kognitivni deficit

  • Imaju manju vjerojatnost ekstrapiramidalnih nuspojava

  • Imaju manju vjerojatnost nastanka tardivne diskinezije

  • Nikakav ili blagi utjecaj na prolaktin (osim risperidona, koji na prolaktin djeluje kao i tipični antipsihotici)

  • Mogu izazvati metabolički sindrom, s inzulinskom rezistencijom, debljanjem i hipertenzijom.

ADG naočigled smanjuju negativne simptome jer slabije izazivaju parkinsonizam od tipičnih antipsihotika.

Klozapin, prvi ADG, je jedini ADG dokazano učinkovit i kod do 50% bolesnika rezistentnih na tipične antipsihotike. Klozapin smanjuje negativne simptome, smanjuje sucidalni rizik, ima malen rizik motoričkih nuspojava, ima minimalni rizik izazivanja tardivne diskinezije, ali izaziva druge nuspojave uključujući sedaciju, hipotenziju, tahikardiju, debljanje, dijabetes tipa 2 i pojačanu salivaciju. Ovisno o dozi, može izazvati konvulzije. Najteža nuspojava je agranulocitoza, koja se javlja u oko 1% bolesnika. Stoga, potrebna je redovna kontrola diferencialne krvne slike (prvih 6 mjeseci svaki tjedan, drugih 6 mjeseci svako dva tjedna, a nakon godinu dana jednom mjesečno), a klozapin generalno služi kao rezervni antipsihotik kod pacijenata koji neadekvatno reagiraju na drugu terapiju.

Noviji ADG (vidi tablicu Antipsihotici druge generacije *) pružaju benefite klozapina bez rizika za nastanak agranulocitoze i imaju prednost pred tipičnim antipsihoticima pri liječenju akutne psihoze ili pri prevenciji relapsa bolesti. Međutim, u velikim, dugoročnim, kontroliranim kliničkm ispitivanjima, ublažavanje simptoma olanzapinom, risperidonom, kvetiapinom ili ziprasidonom nije učinkovitije od perfenazina, tipičnog antipsihotika s antikolinergičkim učinkom. U prospektivnoj studiji, bolesnici koji su odustali od istraživanja raspoređeni su u jednu od tri studije koje uspoređuju učinak ADG s klozapinom gdje je jasno pokazana prednost klozapina nad ostalim ADG. Dakle, klozapin je jedini učinkoviti lijek kod pacijenata koji nisu postigli adekvatni terapijski odgovor tipičnim antipihoticima ili ADG. Međutim, klozapin ostaje nedovoljno iskorišten, vjerojatno zbog niže podnošljivosti i potrebe za stalnim praćenjem krvne slike.

Antipsihotici druge generacije:

Lijek

Raspon doze

Uobičajena doza za odrasle

Komentar†

* Praćenje metaboličkog sindroma i dijabetesa tipa 2 preporuča se za ovu klasu antipsihotika.

††Svi antipsihotici 2. generacije su povezani s povećanom smrtnosti u starijih osoba s demencijom.

ADG = Antipsihotik druge generacije

Aripiprazol

10-30 mg per os

15 mg per os

Parcijalni D2 agonist

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Asenapin

5-10 mg sublingvalno

10 mg sublingvalno

Daje se sublingvalno bez hrane koja se konzumira 10 minuta poslije toga (tablete ne gutati)

Breksipiprazole

2-4 mg per os

2-4 mg per os

Parcijalni D2 agonist

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Pomaže kod velike depresije

Titrirati dozu

  • Prva četiri dana davati 1mg

  • Od 5. do 7. dana 2 mg

  • Od 8. dana davati 4mg (maksimalna doza)

Kariprazin

1,5-6 mg per os

3-6 mg per os

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Najčešće nuspojave: somnolencija, nadražen želudac

Titrirati dozu

  • Prvi dan 1.5mg

  • Drugi dan 3mg

Klozapin

150-450 mg per os

400 mg per os prije spavanja

Prvi ADG

Jedini s dokazanim učinkom kod pacijenta otpornih na druge antipsihotike

Potrebne su česte kontrole krvne slike zbog opasnosti od agranulocitoze;

Povećan rizik od konvulzija i metaboličkog sindroma

Iloperidon

1-12mg per os

12 mg per os jednom na dan

Zbog moguće ortostatske hipotenzije prva 4 dana titrirati dozu od početka uvođenja terapije

Lurasidon

40-160 mg per os jednom na dan

80 mg per os jednom na dan

Daje se jednom dnevno uz hranu

Niže doze koriste se kod bolesnika s oštećenjem jetre

Olanzapin

10-20 mg per os prije spavanja

15 mg per os prije spavanja

Najčešće nuspojave: somnolencija, metabolički sindrom i vrtoglavica

Paliperidon

3–12 mg per os prije spavanja

6 mg per os prije spavanja

Metabolit risperidona

Slično risperidonu

Pimavanserin

34 mg na dan

34 mg per os prije spavanja

5-HT2A antagonist; testiran i odobren za liječenje psihoze Parkinsonove bolesti

Kvetiapin

150-375 mg per os

S produljenim oslobađanjem: 400-800 mg per os prije spavanja

200 mg per os

Niska potentnost omogućuje široki raspon doziranja

Može izazvati metabolički sindrom

Nema antikolinergičkog učinka

Prilagodba doze potrebna zbog blokiranja alpha-2 receptori

Doziranje tableta potrebna za formulaciju s trenutnim oslobađanjem; s produljenim oslobađanjem daje se jednom prije spavanja

Risperidon

4-10 mg per os prije spavanja

4 mg per os prije spavanja

Može izazvati ekstrapiramidalne nuspojave u dozama > 6 mg, ovisno o dozi povećati razinu prolaktina ili izazvati metabolički sindrom

Ziprasidon

40-80 mg per os

80 mg per os

Inhibicija ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, vjerojatno s antidepresivnim učincima

Najkraće poluvrijeme od svih novih lijekova;

Potrebno doziranje uz obrok

IM oblik dostupan za akutno liječenje

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Noviji ADG su međusobno vrlo slični po učinkovitosti, ali se razlikuju po nuspojavama, tako da se izbor lijeka zasniva na individualnom odgovoru i na drugim osobinama lijeka. Primjerice, olanzapin, koji ima relativno visoku učestalost sedacije, se može propisati bolesnicima s izraženom agitacijom ili nesanicom; dok kod letargičnih pacijenata su bolji izbor lijekovi koji rjeđe izazivaju sedaciju. Za utvrđivanje učinkovitostii nuspojava obično je potreban probni rok od 4 do 8 tjedana. Nakon povlačenja akutnih simptoma, započinje se s liječenjem održavanja, kod kojeg se primjenjuje najniža doza koja sprječava relaps simptoma. Aripiprazol, olanzapin i risperidon su dostupni u obliku dugodjelujuće IM formulacije.

Povećanje tjelesne težine, hiperlipidemija i povećani rizik od dijabetesa tipa 2 glavni su negativni učinci ADG. Stoga, prije početka liječenja s ADG, svim pacijentima je potrebno odrediti rizične faktore uključujući osobnu i obiteljsku anamnezu o dijabetesu, tjelesnu masu, opseg struka, krvni tlak, šećer u krvi pri gladovanju i profil lipida u krvi. Osobe kod kojih je potvrđen značajan rizik od metaboličkog sindroma bolje liječiti ziprasidonom i aripiprazolom nego drugim ADG. Potrebno je educirati pacijenta i obitelji o simptomima i znakovima dijabetesa, uključujući poliuriju, polidipsiju, gubitak težine i dijabetičnu ketoacidozu (mučnina, povraćanje, dehidracija, brzo disanje, zamagljivanje osjetila). Osim toga, sve bolesnike koji započinju liječenje sa ADG treba savjetovati o režimu prehrane i tjelesne aktivnosti. Svim pacijentima koji se liječe sa ADG treba nadzirati težinu, BMI i razinu glukoze u krvi natašte, a bolesnike koji razviju hiperlipidemiju ili dijabetes tipa 2 treba uputiti odgovarajućem specijalistu.

Ponekad je kombiniranje antipsihotika s drugim lijekom korisno (1) . Ovi lijekovi uključuju

  • Antidepresivi / SNRI

  • Drugi antipsihotik

  • litij

  • benzodiazepini

Trenutno su u razvoju novi lijekovi koji antagoniziraju dopaminske receptore, uključujući ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 i drugi (2).

Dugodjelujući antipsihotici

Neki od tipičnih antipsihotika i antipsihotika druge generacije su dostupni i kao dugodjelujući preparati. Ovi pripravci su korisni za onemogućavanje nesuradljivosti. Također omogućuju bolesnicima koji uslijed dezorganizacije, ravnodušnosti ili poricanja bolesti ne mogu pouzdano svakodnevno peroralno uzimati lijekove.

Antipsihotici u depo obliku

Lijek*

doza

najviša razina†

* Lijekovi se daju IM "Z-track" tehnikom.

†† Razdoblje do postizanja vršne koncentracije nakon jednokratne doze.

‡Olanzapin pamoat može uzrokovati rijetku, ali značajnu sedaciju tako da se pacijenta mora opservirati do 3 sata nakon injekcije.

§‡ Zbog razmaka od 3 tjedna između 1. injekcije i postizanja odgovarajuće razine u krvi, bolesnici bi trebali nastaviti uzimati antipsihotik peroralno 3 tj. nakon 1. injekcije. Prije početka liječenja IM terapijom preporučuje se procjena podnošljivosti peroralno primijenjenog risperidona.

Aripiprazol, dugodjelujući, injekcija

300-400 mg /mj

5-7 dana

Flufenazin dekanoat

12,5-50 mg / 2-4 tjedana

1 dan

Flufenazin enantat

12,5-50 mg /1-2 tjedana

2 dana

Haloperidol dekanoat

25-150 mg / 28 dana (raspon od 3-5 tjedana je prihvatljiv)

7 dana

Olanzapin pamoat‡

210-300 mg /2 tjedna ili 300-405 mg /4 tjedana

7 dana

Risperidon mikrosfere §

12,5-50 mg /2 tjedna

35 dana

Nuspojave antipsihotika:

Tipični antipsihotici izazivaju nekoliko neželjenih učinaka poput sedacije, kognitivne otupljelosti, distonije i mišićne ukočenosti, tremora, povišenja razina prolaktina (izazivajući galaktoreju), debljanja i snižavanja epileptogenog praga kod pacijenata sa epilepsijom ili sklonih epilepsiji (za liječenje nepoželjnih učinaka vidi TBL. ). Akatizija (psihomotorni nemir) je osobito neugodna te može izazvati nesuradljivost, a može se liječiti propranololom.

Antipsihotici druge generacije rjeđe uzrokuju ekstrapiramidalne (motoričke) nuspojave ili tardivnu diskineziju, ali se mogu pojaviti. Međutim, rizik od metabolični sindrom (višak abdominalne masti, inzulinska rezistencija, dislipidemija i hipertenzija) je značajno veći kod ADG nego kod konvencionalnih antipsihotika.

Liječenje akutnih neželjenih učinaka antipsihotika

Simptomi

Liječenje

komentari

Akutne distonične reakcije (npr. okulogirična kriza, tortikolis)

Benztropin 2 mg IV ili IM (može se ponoviti svako 20 minuta)

Difenhidramin 50 mg IV ili IM / 20 min za 2 doze

Benztropin 2 mg peroralno može spriječiti distoniju kada se daje s antipsihotikom.

Laringealna distonija

Lorazepam 4 mg IV tijekom 10 minuta, zatim 1-2 mg IV polako

Možda će biti potrebna intubacija.

Akinezija, teški parkinsonski tremor, bradikinezija

Benztropin 1-2 mg per os

Difenhidramin 25-50 mg per os

Kod pacijenata s akinezijom vjerojatno će biti potrebno ukinuto trenutni antipsihotik i zamijeniti ga sa slabije potentnim ekvivalentom.

Akatizija (s drugim ekstrapiramidalnim simptomima)

Amantadin 100-150 mg per os

Benztropin 1-2 mg per os

Biperiden 1-4 mg per os

Prociklidin 2,5-10 mg per os

Propranolol 10-30 mg per os

Triheksifenidil 2-7 mg per os ili 1-5 mg per os (ili oblik sa produljenim otpuštanjem, 2-7 mg)

Uzročni lijek treba prekinuti ili upotrijebiti nižu dozu.

Akatizija povezana s ekstremnom tjeskobom

Lorazepam 1 mg per os

Klonazepam 0,5 mg per os

—

Tardivna diskinezija je poremećaj pokreta karakteriziran nevoljnim plaženjem usana i jezika te uvijanjem ruku i nogu. Rizik od tardivne diskinezije raste oko 5% sa svakom godinom korištenja tipičnih antipsihotika. Oko 2% tardivnih diskinezija značajno izobličuju pacijenta. Tardivna diskinezija je rjeđa kod ADG. U nekih bolesnika tardivna diskinezija traje čak i nakon prestanka primjene lijeka. Zbog toga, bolesnike na dugotrajnoj terapiji održavanja treba kontrolirati barem svako 6 mjeseci. Mjerni instrumenti poput Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) se mogu koristiti pri praćenju promjena. Pacijenti koji boluju od shizofrenije i zahtjevaju liječenje antipsihoticima mogu se liječiti klozapinom ili kvetiapinom, lijekovima druge generacije.

Maligni neuroleptički sindrom, rijetka, no potencijalno smrtonosna nuspojava, je obilježena ukočenošću, vrućicom, nestabilnošću autonomnog sustava i povišenjem kreatin kinaze.

Skala abnormalnih nevoljnih kretnji

Prilagođeno iz Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), Nacionalni institut za zdravstvo, Odjel za psihofarmakološka istraživanja, 1976. Autorska prava 1976 by US Ministarstvo zdravstva, obrazovanja i socijalne skrbi.

Prije ili poslije završenog bodovanja, kliničari trebaju učiniti sljedeće:

  • Obratiti pažnju na pacijentovu hod.

  • Reći pacijentima da uklone žvakaće gume ili proteze.

  • Odrediti je li pacijent svjestan bilo kakvih pokreta.

  • Sjesti pacijenta na čvrstu stolicu bez naslona za ruke tako da im ruke diraju koljena, noge su blago razmaknute, a stopala cjelom površinom dodiruju podlogu. Tijekom cijelog ispitivanja pratiti cjelokupne pokrete tijela.

  • Zamoliti pacijenta da podigne ruke iznad razine koljena.

  • Zamoliti pacijenta da 2 puta otvori usta. Pratiti pokrete jezika.

  • Zamoliti pacijenta da 2 puta isplazi jezik.

  • Zamoliti pacijenta da kroz 15 sekundi palcem dotiče vrškove susjednih prstiju. Obratiti pažnju na lice i noge.

  • Zamoliti pacijenta da ustane uspravno i ispruži ruke.

Svaku od stavki ocijeniti od 0 do 4 ovisno o razini oštećenja:

  • 0 = nema;

  • 1 = minimalno, može biti i normalno

  • 2 =blago

  • 3 = umjereno

  • 4 = ozbiljno

Kretnje koje se javljaju samo prilikom izvođenja se boduju sa 1 bodom manje od onih koje se javljaju spontano.

Kategorija

Artikal

Raspon mogućih ocjena

Facijalna i oralna kretnja

Mišići lica

0 1 2 3 4

Usne i perioralno područje

0 1 2 3 4

Čeljust

0 1 2 3 4

Jezik

0 1 2 3 4

Pokreti ekstremiteta

Ruke

0 1 2 3 4

Noge

0 1 2 3 4

Pokreti trupa

Vrat, ramena i kukovi

0 1 2 3 4

Sveukupna procjena

Ozbiljnost patoloških pokreta

0 1 2 3 4

Stupanj nesposobnosti zbog abnormalnih pokreta

0 1 2 3 4

Pacijentova svijest o abnormalnih pokreta (0 = nesvjestan; 4 = izrazito svjestan)

0 1 2 3 4

Reference antipsihotika
Politika privatnosti