Na ovom području postoji niz aktivnih i pasivnih imunoloških intervencija. (Vidi također Imunoterapeutici.)
Pasivna stanična imunoterapija
Tu se bolesniku izravno infundiraju specifične efektorske stanice, koje nisu ni potaknute u njegovom tijelu.
Limfokinima aktivirane stanice ubojice (LAK) proizvode se iz izdvojenih, endogenih T limfocita bolesnika, koji su rasli u staničnoj kulturi izloženi limfokinu IL-2. Umnožene LAK stanice se potom vraćaju u krvotok bolesnika. Pokusi na životinjama pokazuju da su LAK stanice učinkovitije na stanice raka od izvornih endogenih T limfocita, moguće zbog njihove brojnosti. Klinički pokusi s LAK stanicama u ljudi su još u tijeku.
Limfociti koji prožimlju tumor (eng. tumor–infiltrating lymphocytes = TILs) mogu imati veću tumoricidnu aktivnost od LAK stanica. Ove stanice uzgojene su u kulturi na način sličan LAK stanicama. Matične stanice su im T limfociti izolirani iz reseciranog tumora. Taj postupak teorijski osigurava liniju T stanica s većom specifičnošću za tumor od onih iz krvotoka. Kliničke studije su pokazale vrlo obećavajuće rezultate (1).
Genetski modificirane T stanice mogu izraziti
-
T-stanični receptori (TCR) koji prepoznaju s tumorima povezane antigene (TAAs) s visokom specifičnosti za tumorske stanice: ovaj pristup je se još istražuje i mogao bi pružiti značajan klinički benefit. Rezultati početnih ispitivanja su ohrabrujući.
-
Kimerični antigen receptori (CAR) koji prepoznaju specifične proteine na tumorskim stanicama. CAR T stanice se trenutno koriste za pacijente s difuznim velikim B-stanicama limfoma, B-stanični limfom visokog stupnja i recidiv ili refraktorni akutna limfoblastna leukemija.
Za razliku od T-staničnog receptora T stanica, himerni antigenski receptori T stanica prepoznaju samo relativno velike proteine na površini tumorskih stanica. Stoga obje vrste receptora T stanica mogu predstavljati komplementarne pristupe liječenju raka.
Istodobna primjena interferona pojačava ekspresiju antigena glavnog sustava tkivne podudarnosti (MHC) i s tumorom povezanih antigena na tumorskim stanicama, povećavajući na taj način ubijanje tumorskih stanica infudiranim efektorskim stanicama.
Reference pasivne stanične imunoterapije
-
1. Wang S, Sun J, Chen K, et al: Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Med 19, 140 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4
Pasivna humoralna imunoterapija
Primjena egzogenih protutijela predstavlja pasivnu humoralnu imunoterapiju. Antilimfocitni serum se davao u terapiji KLL te T– i B–staničnih limfoma s privremenim sniženjem broja limfocita i smanjenjem limfnih čvorova.
Uključivači T-stanica su bispecifična antitijela koja regrutiraju citotoksične T stanice da ubiju tumorske stanice. Najčešće se koriste protutijela koja ciljaju jedan tumorski antigen i jednu molekulu na T stanice (uglavnom CD3). Testiraju se antitijela usmjerena na dva tumorska antigena i CD3. Uključivanje T-stanica pokazalo je kliničku korist kod pacijenata s prekursorom B-stanica akutna limfoblastna leukemija i neke druge hematološke zloćudne bolesti. Klinička efikasnost u solidnim tumorima je je trenutno u fazi istraživanja.
Konjugati protutijelo-lijek (ADC) može se koristiti. Monoklonska antitumorska protutijela mogu se također konjugirati različitim lijekovima koji su toksični za stanice ili s radioizotopima tako da protutijela dopremaju te agense specifično do tumorskih stanica. Na primjer, faza III ispitivanja humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2)–ciljnog protutijela konjugiranog s inhibitorom topoizomeraze I pokazala je kliničku korist kod pacijenata s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke (1).
Reference pasivne humoralne imunoterapije
-
1. Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 386(12):1143–1154, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115022
Aktivna specifična imunoterapija
Poticanje stanične imunosti (uključujući citotoksične T-stanice) u domaćinu koji nije uspio spontano razviti učinkoviti odgovor generalno uključuje metode kojima se pojačava prezentacija tumorskih antigena efektorskim stanicama domaćina. Danas se preko CTL može izazvati stanična imunost, usmjerena na specifične, usko definirane antigene. Nekoliko tehnika može se koristiti za poticanje odgovora domaćina; ove tehnike mogu uključivati davanje peptida, DNA ili tumorskih stanica (od domaćina ili drugog pacijenta). Peptidi i DNA mogu se isporučiti izravno, transkutano u mijeloične ili dendritične stanice pomoću elektroporacije ili injekcije s adjuvansima, ili neizravno pomoću stanica koje predstavljaju antigen (dendritičke stanice). Te dendritičke stanice također mogu biti genetski modificirane da izlučuju dodatne stimulanse za imunološkii odgovor (npr, faktor stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija [GM-CSF]).
Cjepiva na bazi peptida koriste peptide iz definiranih tumorom povezanih antigena. Sve veći broj TAAs je identificiran kao ciljno mjesto T stanica u oboljelih od karcinoma i testira se u kliničkim ispitivanjima. Nedavni podaci pokazuju da su odgovori najpotentniji ako se tumorski antigeni isporučuju pomoću dendritičkih stanica. Ove se stanice dobivaju od bolesnika, ubaci im se željeni tumorski antigen i potom se vraćaju intradermalnim putem, kako bi se endogeni T limfociti potakli na željeni odgovor. Peptidi mogu biti uneseni istodobnim davanjem s imunogenim adjuvansima.
DNA cjepiva koriste rekombinantnu DNA koja kodira specifični (definirani) antigeni protein. DNA se direktno isporučuje preko transkutane elektroporacije, ugrađena u viruse koji se direktno ubrizgavaju pacijentima ili uvedene u dendritičke stanice dobivene od pacijenata, koje se tada ubrizgavaju natrag u njih. DNA izražava ciljni antigen koji pokreće ili pojačava imunološki odgovor pacijenata. Klinička ispitivanja DNK cjepiva pokazala su obećavajuće rezultate.
Alogene tumorske stanice (stanice uzete od drugih pacijenata) korištene su u bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom i akutnom mijeloičnom leukemijom. Remisija se postiže intenziviranom kemoradioterapijom. Zatim se u pacijenta ubrizgavaju ozračene alogene stanice tumora koje su prethodno genetski ili kemijski modificirane da im se poveća imunogeni potencijal. Neki pacijenti također dobiju bacil Calmette-Guérin (BCG) cjepivo ili druge adjuvante (terapijski postupak znan kao nespecifična imunoterapija) kako bi se pojačao imunosni odgovor protiv tumora. U nekim su izvještajima opisane produžene remisije ili više stope reindukcije, što većina drugih nije uspjela potvrditi.
Imunoterapija i ciljani inhibitori imunoloških odgovora
Blokatori imunološke kontrolne točke su protutijela koja ciljaju molekule uključene u prirodnu inhibiciju imunoloških odgovora. Ove ciljne molekule uključuju sljedeće:
S citotoksičnim T-limfocitima povezani protein 4 (CTLA-4) može smanjiti aktivaciju CD4 + i CD8 + T stanica koje se aktiviraju pomoću antigen prezentirajućih stanica (APC). Mehanizam može biti veći afinitet CTL4 za CD80 i CD86 (kostimulacijski receptori) od kostimulacijskog receptora CD28 na antigen prezentirajućim stanicama. CTLA-4 je reguliran aktivacijom T-staničnog receptora i citokinima kao što je interferon-gama i interleukin-12. CTLA-4 inhibitor ipilimumab produljuje preživljavanje u metastatskom melanomu i može se koristiti kao alternativa interferonu u adjuvantnom liječenju melanoma visokog rizika. Tremelimumab, drugi CTLA-4 inhibitor, proučava se u mezoteliomu i drugim tumorima.
Inhibitori PD-1 i PD liganda 1 i 2 mogu suzbiti određene imunološke inhibitorske učinke potaknute interakcijom PD-1 i PD-L1 ili PD-L2. PD-1 je izražen na T stanicama, B stanicama, prirodnoubilačkim NK stanicama i nekim drugim (npr. monociti, dendritičke stanice). Veže se na PD-L1 (izražen na mnogim tumorskim stanicama, hematopoetskim stanicama i nekim drugim stanicama) i PD-L2 (izražen uglavnom na hematopoetskim stanicama). Ovo vezanje inhibira apoptozu tumorskih stanica i olakšava iscrpljivanje T stanica i konverziju citotoksičnih i pomoćnih T-stanica u regulatorne T-stanice. PD-1 i PD-L1/2 se reguliraju pomoću citokina kao što su interleukin-12 i interferon-gama u mikrookolišu tumora i sprječavaju aktivaciju T-stanica i prepoznavanje tumorskih stanica.
Nivolumab i pembrolizumab su inhibitori IgG4 PD-1 koji povećavaju aktivaciju T-stanica i infiltraciju tumora i produžuju preživljenje u metastatskim melanoma, rak pluća nemalih stanica, planocelularni karcinom glave i vrata, rak bubrega, rak mjehura, i Hodgkinov limfom. Nastavljaju se klinička ispitivanja upotrebe ovih lijekova u liječenju drugih vrsta raka.
Gen 3 limfocitnog aktivatora (LAG-3) povećava aktivnost regulatora T stanica interakcijom s MHC na tumorskim stanicama. Blokada od LAG3 s monoklonskim protutijelima pokazala je jaku kliničku korist u bolesnika s neoperabilnim metastatskim melanomom (1).
Drugi ciljanih inhibitori uglavnom su u ranijim fazama kliničkog razvoja. To uključuje, na primjer, atenuator limfocita B i T (BTLA) koji smanjuje proizvodnju citokina i proliferaciju CD4 stanica, imunoglobulin T stanica i mucinsku domenu 3 (TIM -3) koji ubija pomočnićke Th1 stanice i V-domenu Ig supresor aktivacije T stanica (VISTA), inhibicija koja povećava aktivnost T stanica u tumorima). Posljednjih godina razvijena su bispecifična antitijela koja ciljaju nekoliko ovih molekula zajedno i trenutno se testiraju u kliničkim ispitivanjima.
Kombinacije blokatora imunoloških kontrolnih točaka (npr. blokada CTLA-4 i PD-1 za metastatski melanom ili uznapredovali karcinom bubrežnih stanica) su pod istragom. Klinička ispitivanja pokazala su značajne kliničke koristi, ali su povezana s višom toksičnošću od pojedinačne terapije.
Kombinacija imunoterapije i konvencionalne kemoterapije je novi pristup liječenju raka. Pokazao je određen uspjeh (nasuprot povijesnim kontrolama) u nerandomiziranim kliničkim ispitivanjima faze I i faze II koja uključuju različite vrste karcinoma, vrste cjepiva i kemoterapije. Kombinacija inhibitora kontrolne točke pembrolizumaba s kemoterapijom koristi se kao prva linija liječenja metastatskih skvamoznih nemalih stanica rak pluća (2). Kombinacija inhibitora kontrolne točke atezolizumaba s kemoterapijom može se koristiti za liječenje bolesnika s trostruko negativnim rak dojke (3). Inhibitor kontrolne točke PD-L1 durvalumab u kombinaciji s kemoterapijom pokazao je učinkovitost u bolesnika s rakom pluća malih stanica i nakon konvencionalne kemoterapije u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica (4).
Reference imunoterapije i imunoloških inhibitora
-
1. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al: Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970
-
2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005
-
3. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 379(22):2108–2121, 2018 . doi: 10.1056/NEJMoa1809615
-
4. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6
Nespecifična imunoterapija
Interferoni (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gama) su glikoproteini koji imaju antitumorsko i antivirusno djelovanje. Oni mogu, ovisno o dozi, pojačati ili smanjiti stanične i humoralne imunološke funkcije. Osim toga inhibiraju diobu i određene sintetske procese u različitim stanicama uključujući hematopoetske matične stanice.
Klinička ispitivanja su pokazala da interferoni imaju antitumorsku aktivnost u mnogim tumorima uključujući leukemiju vlasastih stanica, kroničnu mijeloičnu leukemiju, mijeloproilferativne neoplazme, AIDS-om povezanKaposijev sarkom, ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom irak jajnika. Međutim, interferoni mogu imati značajne nuspojave, kao što su vrućica, malaksalost, leukopenija, alopecija, mijalgija, kognitivne i depresivne učinke, srčane aritmije i hipotireozu.
Neki bakterijski adjuvansi (bacil Calmette-Guérin (BCG) i derivati, suspenzije ubijenih Corynebacterium parvum) imaju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez dodanih tumorskih antigena u terapiji mnogih maligniteta, obično uz intenzivnu kemo ili radioterapiju. Primjerice, izravno ubrizgavanje BCG u maligno tkivo rezultiralo je regresijom melanoma i produljenjem intervala bez bolesti kod površnog karcinoma mokraćnog mjehura, a može pomoći u produljenju kemoterapijom izazvane remisije akutne mijeloične leukemije, karcinoma jajnika i ne-Hodgkinovog limfoma.