Na ovom području postoji niz aktivnih i pasivnih imunoloških intervencija.
Pasivna stanična imunoterapija
Tu se bolesniku izravno infundiraju specifične efektorske stanice, koje nisu ni potaknute niti umnožene u njegovom tijelu.
Limfokinima aktivirane stanice ubojice (LAK) proizvode se iz izdvojenih, endogenih T limfocita bolesnika, koji su rasli u staničnoj kulturi izloženi limfokinu IL-2. Umnožene LAK stanice se potom vraćaju u krvotok bolesnika. Pokusi na životinjama pokazuju da su LAK stanice učinkovitije na stanice raka od izvornih endogenih T limfocita, moguće zbog njihove brojnosti. Klinički pokusi s LAK stanicama u ljudi su još u tijeku.
Limfociti koji prožimlju tumor (eng. tumor–infiltrating lymphocytes = TILs) mogu imati veću tumoricidnu aktivnost od LAK stanica. Ove stanice uzgojene su u kulturi na način sličan LAK stanicama. Matične stanice su im T limfociti izolirani iz reseciranog tumora. Taj postupak teorijski osigurava liniju T stanica s većom specifičnošću za tumor od onih iz krvotoka. Nedavna klinička ispitivanja pokazala su vrlo obećavajuće rezultate.
Genetski modificirane T stanice mogu izraziti
-
T-stanične receptore (TCR) koji prepoznaju tumorske antigene s visokom specifičnošću za tumorske stanice. Rezultati početnih ispitivanja su ohrabrujući.
-
Himerne antigenske receptore (eng. chimeric antigen receptors=CAR) koji prepoznaju specifične proteine na površini tumorskih stanica. Ovaj pristup je pokazao veliki potencijal u prvim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s B-staničnom leukemijom.
Za razliku od T-staničnog receptora T stanica, himerni antigenski receptori T stanica prepoznaju samo relativno velike proteine na površini tumorskih stanica. Stoga obje vrste receptora T stanica mogu predstavljati komplementarne pristupe liječenju raka.
Istodobna primjena interferona pojačava ekspresiju antigena glavnog sustava tkivne podudarnosti (MHC) i s tumorom povezanih antigena na tumorskim stanicama, povećavajući na taj način ubijanje tumorskih stanica infudiranim efektorskim stanicama.
Pasivna humoralna imunoterapija
Primjena egzogenih protutijela predstavlja pasivnu humoralnu imunoterapiju. Antilimfocitni serum se davao u terapiji KLL te T– i B–staničnih limfoma s privremenim sniženjem broja limfocita i smanjenjem limfnih čvorova.
Monoklonska antitumorska protutijela mogu se također konjugirati s toksinima (npr. ricin, toksin difterije) ili s radioizotopima tako da protutijela dopremaju te agense specifično do tumorskih stanica. Drugi način uključuje bispecifična protutijela ili vezanje jednog protutijela koje reagira s tumorskom stanicom na drugo protutijelo koje reagira sa citotoksičnom efektorskom stanicom. Tako se efektorske stanice dovode u bliski kontakt s tumorskim stanicama, čime se povećava tumoricidni učinak. Međutim, ove su tehnike u ranim fazama ispitivanja; stoga je potencijalna klinička korist neizvjesna.
Aktivna specifična imunoterapija
Obično se nastoji povećati predočavanje tumorskih antigena efektornim stanicama domaćina koji sam nije uspio razviti djelotvoran odgovor. Danas se preko CTL može izazvati stanična imunost, usmjerena na specifične, usko definirane antigene. Nekoliko tehnika može se koristiti za poticanje odgovora domaćina; ove tehnike mogu uključivati davanje peptida, DNA ili tumorskih stanica (od domaćina ili drugog pacijenta). Peptidi i DNA često se daju pomoću antigen prezentirajućih stanica (dendritičke stanice). Te dendritičke stanice također mogu biti genetski modificirane da izlučuju dodatne stimulanse za imunološkii odgovor (npr, faktor stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija [GM-CSF]).
Cjepiva na bazi peptida koriste peptide iz definiranih tumorom povezanih antigena. Sve veći broj TAAs je identificiran kao ciljno mjesto T stanica u oboljelih od karcinoma i testira se u kliničkim ispitivanjima. Nedavni podaci pokazuju da su odgovori najpotentniji ako se tumorski antigeni isporučuju pomoću dendritičkih stanica. Ove se stanice dobivaju od bolesnika, ubaci im se željeni tumorski antigen i potom se vraćaju intradermalnim putem, kako bi se endogeni T limfociti potakli na željeni odgovor. Peptidi mogu biti uneseni istodobnim davanjem s imunogenim adjuvansima.
DNA cjepiva koriste rekombinantnu DNA koja kodira specifični (definirani) antigeni protein. DNA je ugrađen u viruse koji se direktno ubrizgavaju pacijentima, ili se češće uvodi u dendritičke stanice dobivene od pacijenata, koje se tada ubrizgavaju natrag u njih. DNA izražava ciljni antigen koji pokreće ili pojačava imunološki odgovor pacijenata.
Autohtone tumorske stanice (stanice uzete od pacijenta) vraćaju mu se nakon ex vivo postupaka (npr. ozračivanje, liječenje neuroaminidazom, vezanje uz haptene, hibridizacija s drugim vrstama stanica) kako bi se smanjio njhov maligni potencijal i povećalo njihovo antigeno djelovanje. Genetsko poticanje tumorskih stanica na proizvodnju imunostimulacijskih molekula (uključujući citokine poput GM–CSF ili IL–2, kostimulanse poput B7–1 i alogenemolekule MHC klase I) može privući efektorske stanice i pojačati imuni odgovor. Klinička ispitivanja s GM–CSF modificiranim tumorskim stanicama dala su ohrabrujuće preliminarne rezultate.
Alogene tumorske stanice (stanice uzete od drugih pacijenata) korištene su u bolesnika s akutnom limfocitnom leukemijom i akutnom mijeloičnom leukemijom. Remisija se postiže intenziviranom kemoradioterapijom. Zatim se u pacijenta ubrizgavaju ozračene alogene stanice tumora koje su prethodno genetski ili kemijski modificirane da im se poveća imunogeni potencijal. Ponekad se pacijentima daje BCG cjepivo ili drugi adjuvansi (vidi stranicu) za poboljšanje imunog odgovora na tumor. U nekim su izvještajima opisane produžene remisije ili više stope reindukcije, što većina drugih nije uspjela potvrditi.
Novi pristup liječenju raka kombinirajući imunoterapiju i konvencionalnu kemoterapiju pokazao je izvjestan uspjeh (nasuprot povijesnim kontrolama) u nerandomiziranim kliničkim ispitivanjima faze I i faze II koja uključuju različite vrste karcinoma, vrste cjepiva i kemoterapije.
Imunoterapija i ciljani inhibitori imunoloških odgovora
Blokatori imunološke kontrolne točke su protutijela koja ciljaju molekule uključene u prirodnu inhibiciju imunoloških odgovora. Ove ciljne molekule uključuju sljedeće:
S citotoksičnim T-limfocitima povezani protein 4 (CTLA-4) može smanjiti aktivaciju CD4 + i CD8 + T stanica koje se aktiviraju pomoću antigen prezentirajućih stanica (APC). Mehanizam može biti veći afinitet CTL4 za CD80 i CD86 (kostimulacijski receptori) od kostimulacijskog receptora CD28 na antigen prezentirajućim stanicama. CTLA-4 je reguliran aktivacijom T-staničnog receptora i citokinima kao što je interferon-gama i interleukin-12. CTLA-4 inhibitor ipilimumab produljuje preživljavanje u metastatskom melanomu i može se koristiti kao alternativa interferonu u adjuvantnom liječenju melanoma visokog rizika. Tremelimumab, drugi CTLA-4 inhibitor, proučava se u mezoteliomu i drugim tumorima.
Inhibitori PD-1 i PD liganda 1 i 2 mogu suzbiti određene imunološke inhibitorske učinke potaknute interakcijom PD-1 i PD-L1 ili PD-L2. PD-1 (izražen na T-stanicama, B-stanicama, NK stanicama i nekim drugim (npr. monocitima, dendritičkim stanicama) veže se na PD-L1 (izražen na mnogim tumorskim stanicama, hematopoetskim stanicama i nekim drugim stanicama) i PD-L2 (izražen uglavnom na hematopoetskim stanicama). Ovo vezanje inhibira apoptozu tumorskih stanica i olakšava iscrpljivanje T stanica i konverziju citotoksičnih i pomoćnih T-stanica u regulatorne T-stanice. PD-1 i PD-L1/2 se reguliraju pomoću citokina kao što su interleukin-12 i interferon-gama. Nivolumab i pembrolizumab su IgG4 PD-1 inhibitori koji produžuju preživljavanje u metastatskom melanomu i nemalostaničnom karcinomu pluća. Oni su također u III. fazi kliničkih ispitivanja za liječenje drugih vrsta raka (npr. limfomi, rak glave i vrata, karcinom bubrežnih stanica, određeni kolorektalni karcinomi).
Drugi lijekovi uglavnom su u ranijim fazama kliničkog razvoja. To uključuje, na primjer, atenuator limfocita B i T (BTLA, koji smanjuje proizvodnju citokina i proliferaciju CD4 stanica), limfocitni aktivatorski gen 3 (LAG3, koji povećava aktivnost regulatora T stanica), imunoglobulin T stanica i mucinsku domenu 3 (TIM -3, koji ubija pomočnićke Th1 stanice) i V-domenu Ig supresor aktivacije T stanica (VISTA, inhibicija koja povećava aktivnost T stanica u tumorima).
Nespecifična imunoterapija
Interferoni (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gama) su glikoproteini koji imaju antitumorsko i antivirusno djelovanje. Oni mogu, ovisno o dozi, pojačati ili smanjiti stanične i humoralne imunološke funkcije. Osim toga inhibiraju diobu i određene sintetske procese u različitim stanicama. Klinička ispitivanja pokazala su da interferoni imaju antitumorsko djelovanje kod različitih karcinoma, uključujući leukemiju vlasastih stanica, kroničnu mijeloičnu leukemiju, mijeloproliferativne neoplazme, Kaposijev sarkom, ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom i karcinom jajnika. Međutim, interferoni mogu imati značajne nuspojave, kao što su vrućica, malaksalost, leukopenija, alopecija i mijalgije.
Neki bakterijski adjuvansi (BCG i derivati, suspenzije ubijenih Corynebacterium parvum) imaju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez dodanih tumorskih antigena u terapiji mnogih maligniteta, obično uz intenzivnu kemo ili radioterapiju. Primjerice, izravno ubrizgavanje BCG u maligno tkivo rezultiralo je regresijom melanoma i produljenjem intervala bez bolesti kod površnog karcinoma mokraćnog mjehura, a može pomoći u produljenju kemoterapijom izazvane remisije akutne mijeloične leukemije, karcinoma jajnika i ne-Hodgkinovog limfoma.