Von Hippel-Lindauova bolest je rijetki nasljedni neurokutani poremećaj karakteriziran pojavom benignih i malignih tumora u različitim organima. Dijagnoza se postavlja pomoću kliničkih kriterija i/ili molekularnog genetskog testiranja. Liječenje je operativno ili ponekad terapija zračenjem te laserska koagulacija ili krioterapija za angiome mrežnice.

Von Hippel-Lindau (VHL) je neurokutani sindrom koji se javlja kod 1 od 36 000 ljudi i nasljeđuje se kao autosomno dominantno svojstvo s promjenjivom penetracijom. VHL gen je tumor-supresor gen smješten na kratkom kraku kromosoma 3 (3p25.3). Preko 1500 različitih mutacija u ovom genu identificirano je kod pacijenata s VHL. U 20% oboljelih, genska mutacija je de novo.

VHL najčešće uzrokuje

• Cerebelarne hemangioblastome

• Angiome mrežnice

Tumori, uključujući feokromocitome i ciste (bubrega, jetre, gušterače i genitalnog trakta), se mogu pojaviti u drugim organima. Oko 10% ljudi s VHL razvije endolimfatični tumor u unutarnjem uhu, ugrožavajući sluh. Rizik od razvoja renalnoga karcinoma raste s godinama i u dobi od 60 godina može biti i do 70%.

Klinička slika se pojavljuje u dobi od 10 do 30 godina ali se može pojaviti i ranije.

Simptomi i znakovi

Simptomi VHL ovise o veličini i mjestu tumora. Simptomi mogu uključivati glavobolju, vrtoglavicu, slabost, ataksiju, oslabljen vid i visoki krvni tlak.

Angiom mrežnice, otkriven izravnom oftalmoskopijom, pojavljuje se kao dilatirana arterija koja ide od diska prema perifernom tumoru s venama. Ovi angiomi su obično asimptomatski, ali ako su centralno smješteni i povećavaju se, mogu dovesti do značajnog gubitka vida. Ovi tumori povećavaju rizik odljuštenja retine, makularnog edema i glaukoma.

Neliječena, VHL može dovesti do sljepoće, oštećenja mozga ili smrti. Smrt je obično posljedica komplikacije cerebralnoga hemangioblastoma ili karcinoma bubrežnih stanica.

Dijagnoza

• Izravna oftalmoskopija

• Slikovna pretraga središnjeg živčanog sustava, obično MR

• Ponekad genetsko testiranje

Von Hippel-Lindauova bolest se dijagnosticira kada je ispunjen jedan od sljedećih kriterija:

• Obiteljska povijest VHL-a i prisutnost ≥ 1 VHL tumora (hemangioblastom mrežnice, mozga ili kralježnice; feokromocitom; karcinom bubrežnih stanica; ili endokrini tumor gušterače)

• Dva ili više karakterističnih VHL tumora u bolesnika bez poznate obiteljske povijesti VHL-a

Ako kliničke značajke nisu uvjerljive, dijagnoza se također može postaviti korištenjem molekularno genetskog testiranja za identifikaciju mutacije VHL gena.

Ako se kod pacijenta identificira specifična mutacija za VHL gen, potrebno je napraviti genetsko testiranje kako bi se utvrdilo imaju li tu mutaciju i članovi obitelji s povećanim rizikom.

Liječenje

• Kirurško ili ponekad terapija zračenjem

• Za angiome mrežnice laserska koagulacija ili krioterapija

• Redovito praćenje

Liječenje često uključuje kirurško uklanjanje tumora prije nego postanu štetni. Feokromocitomi se kirurški uklanjaju; ponekad je potrebno daljnje liječenje hipertenzije. Karcinomi bubrežnih stanica se liječe kirurški: napredni karcinomi mogu reagirati na farmakološko liječenje. Neki tumori mogu se liječiti fokusiranim zračenjem visokim dozama.

Belzutifan, oralni inhibitor faktora-2 alfa induciranog hipoksijom, je dostupan za upotrebu kod pacijenata s karcinomima bubrežnih stanica, hemangioblastomima središnjeg živčanog sustava ili endokrinim tumorima gušterače koji ne zahtijevaju trenutno kirurško uklanjanje. Preporučena doza je 120 mg oralno jednom dnevno. Ovaj lijek se može koristiti dok bolest ne napreduje ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Angiomi mrežnice se tretiraju laserskom koagulacijom ili krioterapijom kako bi se sačuvao vid.

Istražuje se uporaba propranolola za smanjenje veličine hemangioma.

Probir za moguće komplikacije i rano liječenje može poboljšati prognozu.

Probir za komplikacije

Ako su zadovoljeni dijagnostički kriteriji za VHL, bolesnike treba redovito nadzirati u potrazi za komplikacijama VHL jer je rano otkrivanje osnovno za sprječavanje ozbiljnih komplikacija.

Rutinski nadzor treba uključiti sljedeće (1):

• Godišnja anamneza i fizikalni pregled

• Godišnji pregled oka uz dilataciju od dojenačke dobi radi otkrivanja retinalnih hemangioblastoma

• Godišnje mjerenje krvnog tlaka koje počinje u dobi od 2 godine radi otkrivanja feokromocitoma

• Godišnje mjerenje frakcioniranih metanefrina u urinu ili plazmi počevši od 5. godine života radi probira na feokromocitome

• MR mozga i kralježnice svake 2 godine počevši od 11. godine kako bi se otkrili hemangioblastomi središnjeg živčanog sustava

• Audiografija svake 2 godine počevši od 11. godine kako bi se otkrili tumori endolimfne vrećice

• MR abdomena ili ultrazvuk svake 2 godine počevši od 15. godine kako bi se otkrili karcinomi bubrežnih stanica, feokromocitomi i tumori gušterače

Osobe koje ne ispunjavaju dijagnostičke kriterije za VHL, ali imaju mutaciju germinativne linije ili koje nisu testirane, ali su članovi obitelji 1. i 2. koljena bolesnika s VHL-om, također bi trebali sljedeće:

• Godišnju procjena neuroloških simptoma i problema s vidom i sluhom

• Godišnji pregled očiju radi traženja nistagmusa, strabizma i bijelih zjenica

• Godišnje mjerenje krvnog tlaka

Reference

• 1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827