Peroksisomi su unutarstanične organele koje sadrže enzime za β–oksidaciju. Funkcija tih enzima se preklapa s funkcijom enzima u mitohondrijima, uz razliku što mitohondriji ne sadrže enzime za metabolizam masnih kiselina vrlo dugih lanaca (VLCFA), onih s 20 do 26 ugljikovih atoma. Zbog toga se poremećaji peroksisoma obično očituju povišenjem koncentracija VLCFA (s iznimkom rizomelične hondrodisplazije i Refsumove bolesti). Premda koncentracije VLCFA mogu poslužiti za probir na ovu skupinu bolesti, potrebne su i druge pretrage (koncentracije fitanične, pristanične i pipekolične kiseline; plazmalogeni u eritrocitima). Za više informacija o drugim poremećajima koji utječu na metabolizam masnih kiselina, vidi Pregled poremećaja metabolizma masnih kiselina i glicerola. Također pogledajte Pristup pacijentu sa sumnjom na nasljedni metabolički poremećaj i Obrada zbog sumnje na nasljedni metabolički poremećaj.
Postoje 2 vrste peroksisomalnih poremećaja:
X-vezana adrenoleukodistrofija je najčešći peroksisomski poremećaj (incidencija 1/17.000 rođenih); svi ostali poremećaji se nasljeđuju autosomno recesivno, a ukupna incidencija im je od oko 1/50.000 rođenih.
Za više informacija, pogledajte Tablicu.
Poremećaji biogeneze peroksisoma i poremećaj metabolizma masnih kiselina vrlo dugih lanaca
|
Bolest (OMIM broj)
|
Neispravan protein ili enzim
|
Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)
|
Opaske
|
|
* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.
OMIM = online mendelian inheritence in man (vidi OMIM bazu podataka OMIM database).
|
|
Cerebrohepatorenalni sindrom (sindrom Zellweger; 214100)
|
Peroksin-1
|
PEX1 (7q21-q22) *
|
Biokemijski profil: Smanjena aktivnost dihidroksiaceton fosfat aciltransferaze i plazmalogeni; povišene koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanaca, fitanske kiseline, pipekolata, željeza i ukupnog kapaciteta vezanja željeza
Kliničke značajke: Smanjen rast, uvećane fontanele, makrocefalija, turibrahicefalija, dismorfija, očna mrena, nistagmus, prirođene srčane greške, hepatomegalija, disgeneza žuči, hipospadija, ciste bubrega, hipotonija, malformacije mozga
Liječenje: simptomatsko, nema specifičnog liječenja, procjenjuje se učinak kolne kiseline
|
|
Peroksin-2
|
PEX2 (8q21.1) *
|
|
Peroksin-3
|
PEX3 (6q23-P24) *
|
|
Peroksin-5
|
PEX5 (12p13.3) *
|
|
Peroksin-6
|
PEX6 (6p21.1) *
|
|
Peroksin-12
|
PEX12 (17) *
|
|
Peroksin-14
|
PEX14 (1p36.2) *
|
|
Peroksin-26
|
PEX26 (22q11.21) *
|
|
Neonatalna adrenoleukodistrofija (202370)
|
Peroksin-1
|
PEX1 (7q21-q22) *
|
Biokemijski profil: Povišene koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanaca
Kliničke značajke: Dolihocefalija, dismorfija lica, očna mrena, hiperpigmentacije, epileptički napadaji, razvojno zaostajanje, insuficijencija nadbubrežne žlijezde
Nema specifičnog liječenja .
|
|
Peroksin-5
|
PEX5 (12p13.3) *
|
|
Peroksin-10
|
PEX10 (1) *
|
|
Peroksin-13
|
PEX13 (2p15) *
|
|
Peroksin-26
|
PEX26 (22q11.21) *
|
|
Infantilni oblik Refsumove bolesti (266510)
|
Peroksin-1
|
PEX1 (7q21-q22) *
|
Biokemijski profil: Povišena fitanska kiselina u plazmi, kolesterol, masne kiseline vrlo dugih lanaca, dihidroksikolestanoična kiselina, trihidroksikolestanoična kiselina i pipekolična kiselina
Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu i razvojno zaostajanje, periferna neuropatija, hipotonija, gluhoća, dismorfija lica, retinopatija, osteoporoza, steatoreja, povremeno krvarenje, hepatomegalija
Nema specifičnog liječenja .
|
|
Peroksin-2
|
PEX2 (8q21.1) *
|
|
Peroksin-26
|
PEX26 (22q11.21) *
|
|
Rizomelična hondrodisplazija punktata
|
|
|
Biokemijski profil: U tipu 1, nedostatak plazmalogena, povišene koncentracije fitanske kiseline i neprerađene 3-oksoacil CoA tiolaze, nedostatak acil-CoA dihidroacetonfosfat aciltransferaze
U tipu 2, normalni plazmalogeni, fitanska kiselina, alkil dihidroacetonfosfat sintaza i peroksisomalna tiolaza; manjak dihidroacetonfosfat aciltransferaze
U tipu 3, abnormalni peroksisomi, manjak alkil dihidroksiacetonfosfat sintaze
Kliničke značajke: Patuljast rast s rizomelijom udova, punktiformne kalcifikacije epifiza i proširenje metafiza; teško somatsko i razvojno zaostajanje; mikrocefalija; hipoplazija srednjeg dijela lica; mikrognatija; zamjedbena gluhoća; katarakta; rascjep nepca; ihtioza; respiratorne poteškoće; kifoskolioza; rascijepljeni kralješci; spastičnost; kortikalna atrofija; epileptički napadaji; smrt prije 2. god
Terapija : simptomatska. Nema specifičnog liječenja.
|
|
Tip 1 (215100)
|
Peroksin-7
|
PEX7 (6q22-P24) *
|
|
Tip 2 (222765)
|
Dihidroksiacetonfosfat aciltransferaza
|
GNPAT (1) *
|
|
Tip 3 (600121)
|
Alkildihidroksiacetonfosfat sintaza
|
AGPS (2q31) *
|
|
Hiperpipekolacidemija (239400)
|
Pipekolat oksidaza
|
|
Biokemijski profil: Povišena koncentracija pipekolične kiseline u plazmi, blaga generalizirana aminoacidurija
Kliničke značajke: Hepatomegalija, demijelinizacija, propadanje središnjeg živčanog sustava, teško duševno i razvojno zaostajanje, retinopatija
Nema specifičnog liječenja
|
|
X–vezana adrenoleukodistrofija:
|
ABC (od engl. ATP-binding cassete) transporter
|
ABCD1 (Xq28) *
|
Biokemijski profil: Povišene koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanca, manjak peroksisomne lignoceroil-CoA ligaze
Kliničke značajke: Hiperpigmentacija, sljepoća, gubitak sluha, spastična paraplegija, impotencija, inkontinencija, ataksija, dizartrija, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipogonadizam, atrofija ponsa i malog mozga
Liječenje: Nadomještanje hormona nadbubrežne žlijezde, transplantacija koštane srži
4:1 smjesa gliceril trioleat i glicerol trierukat (Lorenzovo ulje), doima se da nema učinka u bolesnika s kliničkim izraženom bolesti, ali može usporiti progresiju ako se primjeni prije pojave simptoma
Određeni uspjesi genske terapije koja je u fazi kliničkih ispitivanja
|
|
Nedostatak acil-CoA oksidaze 1 (pseudoneonatalna adrenoleukodistrofija; 264470)
|
Peroksisomna acil-CoA oksidaza ravnih lanaca
|
ACOX (17q25) *
|
Biokemijski profil: Povišene koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanca; normalni peroksisomni fitanat, pipekolat, dihidroksikolestanoična kiselina i trihidroksikolestanoična kiselina
Kliničke značajke: Novorođenačka hipotonija, razvojno zaostajanje, senzorineuralna gluhoća, retinopatija, nema dismorfije, leukodistrofija u dobi od 2 do 3 god
Liječenje: nema
|
|
Nedostatak D-bifunkcionalnog proteina (261515)
|
D-bifunkcionalni enzim
|
HSD17B4 (5q2) *
|
Biokemijski profil: Povišene koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanca i pipekolata, povišena trihidroksikolestanoična kiselina u aspiratu dvanaesnika, manjak peroksisomne 3-oksoacil-CoA tiolaze
Kliničke značajke: Hipotonija, hiperekpleksija, diplegija mišića lica, epileptički napadaji, visokofrekventni i slab plač, razvojno zaostajanje, miopatski izraz lica, visoko nepce, abdukcija udova, prirođene greške klijetki srca
Liječenje: nema
|
|
Nedostatak 2-metilacil-CoA racemaze
|
2-metilacil-CoA racemaza
|
AMACR (5p13.2-q11.1) *
|
Biokemijski profil: Povišena pristanska kiselina u plazmi
Kliničke značajke: Senzomotorna neuropatija i retinopatija u odrasloj dobi
Liječenje: nema
|
|
Primarna oksalurija
|
|
|
Biokemijski profil: Pojačano izlučivanje oksalata mokraćom, glikolna acidurija
Kliničke značajke: Kalcij oksalatni kamenci mokraćnog sustava, nefrokalcinoza, zatajenje bubrega, srčani blok, periferna vaskularna bolest, okluzije arterija, povremene klaudikacije, optička neuropatija, lomovi kostiju, smrt u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi
Tip 2 blaži od tipa 1
Liječenje: Transplantacija jetre i bubrega
|
|
Hiperoksalurija tipa 1 (259900)
|
Peroksisomna alanin-glikoksilat aminotransferaza
|
AGXT (2q36-q37) *
|
|
Hiperoksalurija tipa 2 (260000)
|
D-glicerate dehidrogenaza glikoksilat reduktaza
|
GRHPR (9cen) *
|
|
Refsumova bolest (266500)
|
Fitanoil-CoA hidroksilaza
|
PAHX (10pter-p11.2) *
|
Biokemijski profil: Povišena fitanska kiselina u plazmi i tkivima
Kliničke značajke: Pigmentni retinitis, ataksija, ptoza, mioza, periferna neuropatija, anosmija, zatajenje srca, gluhoća, ihtioza, kratke 4. metakarpalne kosti
Liječenje: Prehrana s ograničenim unosom fitanske kiseline, plazmafereza
|
|
|
Peroksin-7
|
PEX7 (6q22-P24) *
|
|
Glutarna acidurija tipa 3 (231690)
|
Peroksisomna glutaril CoA oksidaza
|
C7orf10 (7p14.1) *
|
Biokemijski profil: Glutarna acidurija nakon opterećenja lizinom
Kliničke značajke: Slabo napredovanje, postprandijalno povraćanje
Liječenje: Nije utvrđeno, moguća korist od terapije riboflavinom
|
|
Mevalonička acidurija
|
Vidjeti Tablicu Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatih lanaca
|
—
|
—
|
|
Akatalazemija (115500)
|
Katalaza
|
CAT (11p13) *
|
Biokemijski profil: Nemogućnost tkiva da razgrade vodikov peroksid
Kliničke značajke: Ulcerirajuće lezije usne šupljine u japanskih, no nisu opisane u švicarskih pacijenata
Liječenje je simptomatsko
|
Zellwegerov sindrom (ZS), novorođenačka adrenoleukodistrofija i dojenačka Refsumova bolest (IRD):
Ovi poremećaji čine spektar bolesti, od najteže (ZS) do blažeg oblika (IRD). Bolest nastaje zbog poremećaja jednog od barem 11 gena uključenih u stvaranje peroksisoma ili prijenos bjelančevina (obitelj PEX gena).
Klinička obilježja uključuju dismorfiju lica, malformacije SŽS–a, demijelinizaciju, novorođenačke konvulzije, hipotoniju, hepatomegaliju, ciste bubrega, kratke udove s točkastim kalcifikacijama epifiza (hondrodisplazija punktata), kataraktu, retinopatiju, oštećenje sluha, usporen psihomotorički razvoj i perifernu neuropatiju.
Dijagnoza se postavlja na temelju nalaza povišenih koncentracija VLCFA, fitanske kiseline, metabolita žučnih kiselina i pipekolične kiseline u krvi.
Trenutno nema specifičnog liječenja. Liječenje je uglavnom simptomatsko.
Rizomelična hondrodisplazija punktata:
Ovaj poremećaj biogeneze peroksisoma je uzrokovan mutacijama gena PEX7 i obilježen je promjenama kostiju koje uključuju hipoplaziju srednjeg dijela lica, izraženo kratke proksimalne dijelove ekstremiteta, izbočenje čela, male nosnice, kataraktu, ihtiozu i teško zaostajanje u psihomotoričkom razvoju. Česti su i rascijepljeni kralješci.
Dijagnoza rizomelične hondrodisplazije punktate se temelji na rendgenskim snimkama, povišenju koncentracije fitanske kiseline u serumu i niskih plazmalogena u eritrocitima; koncentracije VLCFA su normalne. Dijagnoza se potvrđuje genetskim testiranjem.
Ne postoji učinkovito liječenje rizomelične hondrodisplazije punktate.
X–vezana adrenoleukodistrofija
Ova bolest je uzrokovana nedostatkom peroksisomskog membranskog prijenosnika ALDP, kojeg kodira gen ABCD1. To je X-vezani poremećaj i stoga se očituje prvenstveno kod muškaraca. Trenutno je poznato > 800 mutacija (vidi Adrenoleukodystrophy.info).
U 40% bolesnika je zahvaćen mozak. Početak bolesti je obično između 4. i 8. god života, sa simptoma manjka pažnje koji se s vremenom pogoršavaju do ozbiljnih problema u ponašanju, razvija se demencija, oštećenje vida i sluha, motorički problemi, uzrokujući potpunu invalidnost i smrt 2-3 godine nakon dijagnoze. Blaži adolescentni i adultni oblici bolesti su također opisani.
Oko 45% bolesnika ima blaži oblik bolesti adrenomijeloneuropatiju (AMN); bolest se očituje u 20-im ili 30-im godinama života s progresivnom paraparezom, inkontinencijom i seksualnom disfunkcijom. Oko 1/3 ovih bolesnika također razvija moždane simptome.
Bolesnici s bilo kojim oblikom bolesti mogu razviti insuficijenciju nadbubrežne žlijezde; oko 15% bolesnika ima izoliranu Addisonovu bolest bez neuroloških simptoma.
Dijagnoza X-vezane adrenoleukodistrofije se postavi nalazom izolirano povišene koncentracije VLCFA, a potvrđuje genskim testiranjem.
U odabranim slučajevima presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica može spriječiti progresiju bolesti središnjeg živčanog sustava. Bolesnicima s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde treba nadomjestiti hormone nadbubrežne žlijezde. Dodatak prehrani mješavinom gliceril trioleata i gliceril trierukata (Lorenzovo ulje) u omjeru 4:1 može normalizirati koncentracije VLCFA u plazmi, no doima se da nema utjecaja na progresiju neurološkog propadanja u simptomatskih bolesnika. Međutim, ako se daje dječacima prije početka simptoma, može usporiti napredovanje bolesti; no stvarni učinak nije poznat. Kliničke studije genske terapije su u tijeku, a preliminarni rezultati pokazuju učinkovitost.
Klasična Refsumova bolest
Genski nedostatak peroksisomskog enzima fitanoil–CoA–hidroksilaze, koji katalizira razgradnju fitanske kiseline (česte sastavnice biljne hrane), uzrokuje nakupljanje fitanske kiseline.
Kliničke značajke su progresivna periferna neuropatija, poremećaj vida uslijed pigmentnog retinitisa, poremećaj sluha, anosmija, kardiomiopatija i poremećaji provođenja te ihtioza. Simptomi i znakovi se javljaju u 20–tim godinama života.
Dijagnoza se potvrđuje nalazom povišene fitanske kiseline i smanjenom koncentracijom pristanične kiseline u serumu (povišenje fitanske kiseline je praćeno povišenjem pristanične kiseline u nekim drugim poremećajima peroksisoma).
Liječi se ograničenjem unosa fitanske kiseline hranom (<10 mg/dan), što može odgoditi ili spriječiti pojavu simptoma, ako se započne prije nego što se simptomi pojave.
Više informacija