Nuspojava lijeka (štetan učinak lijeka, adverse drug reaction, ADR) je širok pojam koji se odnosi na neželjene, nelagodne ili opasne učinke koje lijek može izazvati.

Nuspojave lijekova se mogu smatrati i vrstom toksičnosti, premda se izraz “toksičnost” najčešće odnosi na posljedice prekomjernog unosa (slučajnog ili namjernog) lijeka, povišene razine lijeka u krvi ili pojačani učinak lijeka kod ispravne upotrebe (npr. kad je metabolizam lijeka privremeno inhibiran nekim poremećajem ili drugim lijekom). Za informacije o toksičnosti specifičnih lijekova, vidjeti tablicu Simptomi i liječenje specifičnih otrovanja. Nuspojava je općenit pojam koji se odnosi na neželjene učinke lijeka koji se javljaju u njegovom terapijskom rasponu.

Kako svi lijekovi imaju potencijal uzrokovanja nuspojava, procjena rizika i koristi (sagledavanje vjerojatne koristi u odnosu na rizik nuspojava) je nužna prilikom svakog propisivanja.

Procjenjuje se da je 3–7 % svih hospitalizacija u SAD-u uzrokovano nuspojavama lijekova. Štetni učinci lijekova se javljaju tijekom 10-20 % hospitalizacija; oko 10-20 % od tih štetnih učinaka su teški. Ta statistička procjena ne uključuje štetne učinke koje se javljaju u ambulantnih pacijenata i pacijenata u staračkim domovima. Iako je točan broj štetnih učinaka lijekova nepoznat, oni predstavljaju značajan javnozdravstveni problem koji se, u većini slučajeva, može spriječiti (1, 2).

Učestalost i težina štetnih učinaka lijekova ovise o osobinama bolesnika (npr. dob, spol, etnička pripadnost, prateće bolesti, genetski i zemljopisni čimbenici), kao i o čimbenicima lijeka (npr. vrsta lijeka, put primjene, trajanje liječenja, doziranje, bioraspoloživost). Učestalost je veća u poodmakloj dobi i uz polipragmaziju. Štetni učinci lijekova su izraženiji među starijim pacijentima (vidjeti Problemi s lijekovima u starijih osoba), iako dob sama po sebi ne mora biti primarni uzrok. Utjecaj preskripcijskih grešaka i neadherencije na pojavu štetnih učinaka nije potpuno jasna

Literatura

• 1. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al: Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. Pristupljeno 31. ožujka 2021.

• 2. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality: Medication Errors and Adverse Drug Events. Pristupljeno 31. ožujka 2021.

Etiologija

Etiologija nuspojava

Većina nuspojava ovisi o dozi; ostale uključuju alergijske ili idiosinkratične reakcije. Nuspojave ovisne o dozi su većinom predvidive; one koje nisu ovisne o dozi su većinom nepredvidive.

Nuspojave ovisne o dozi osobito su opasne kod lijekova s uskom terapijskom širinom (npr. krvarenje uz oralne antikoagulanse). Nuspojave mogu biti posljedica smanjenog klirensa lijeka zbog poremećene bubrežne ili jetrene funkcije ili rezultat interakcija među lijekovima.

Reakcije preosjetljivosti ne ovise o dozi i uvjetovane su prethodnom izloženošću. Alergije se razvijaju kad lijek djeluje kao antigen ili alergen. Kad je pacijent senzibiliziran, svaka iduća izloženost lijeku može rezultirati nekom vrstom alergijske reakcije. Anamneza i odgovarajući kožni testovi ponekad mogu pomoći u predviđanju alergijskih nuspojava.

Izraz "idiosinkratična reakcija na lijek" predstavlja neočekivanu nuspojavu koja nije ovisna o dozi ni alergijska reakcija. One se javljaju kod malog broja izloženih pacijenata. Idiosinkrazija je neodređen pojam koji se definira kao genetski uvjetovan poremećeni odgovor na lijek, ali nemaju sve idiosinkratične reakcije farmakogenetsku podlogu. Izraz će vjerojatno zastarjeti kad se bolje upoznaju specifični mehanizmi tih nuspojava.

Simptomi i znakovi

Klasifikacija nuspojava

Nuspojave se obično dijele na blage, umjerene, teške i letalne (vidi tabicu "Klasifikacija nuspojava". U SAD-u teške ili potencijalno smrtonosne nuspojave mogu biti navedene kao "uokvireno upozorenje" (tzv. "black box warning"). S druge strane, u Europskoj Uniji se u Sažetku opisa svojstava lijeka u odjeljku 4.4 nalaze podaci o posebnim upozorenjima i mjerama opreza pri upotrebi lijeka, a u odjeljku 4.8. su navedene sve nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja.

Simptomi i znakovi nuspojava se mogu javiti nakon prve doze ili tek nakon dugotrajne primjene. Može se raditi o očitoj posljedici korištenja lijeka ili mogu biti vrlo diskretne i teško povezive s korištenjem lijeka. Kod starijih osoba takve pritajene nuspojave mogu uzrokovati funkcijske ispade, promjene mentalnog statusa, gubitak apetita, smetenost i depresiju.

Alergijske nuspojave se obično javljaju ubrzo nakon što je lijek primijenjen, ali ne pojavljuju se nakon prve doze; tipično se javljaju nakon ponovnog izlaganja lijeku. Simptomi su svrbež, osip, kožne eflorescencije, edem gornjih ili donjih dišnih putova s otežanim disanjem i hipotenzijom.

Idiosinkratične nuspojave mogu se očitovati gotovo bilo kojim simptomom ili znakom i obično se ne mogu predvidjeti.

Dijagnoza

Dijagnoza nuspojava lijekova

• Razmatranje ponovnog izlaganja lijeku (engl. rechallenge)

• Prijavljivanje sumnji na nuspojave Hrvatskoj agenciji za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)

Simptomi koji se javljaju ubrzo nakon što je lijek primjenjen obično se lako povezuju s lijekom. Međutim, dijagnosticiranje simptoma kod kroničnog uzimanja lijeka zahtijeva visoku razinu sumnje i često je komplicirano. Ponekad je potreban prekid terapije, no teško je odlučiti se na to ukoliko je lijek neophodan i nema prihvatljivu zamjenu. Kada je važno utvrditi uzročnu povezanost lijeka i simptoma, treba razmotriti ponovno izlaganje lijeku, osim kada je slučaj o ozbiljnim alergijskim reakcijama.

Liječnici trebaju prijaviti sumnju na nuspojave HALMED-u. Svi se podaci o sumnjama na nuspojave objedinjuju u Eudravigilance bazi prijavljenih nuspojava te u bazi Centra za praćenje nuspojava Svjetske zdravstvene organizacije u Uppsali u Švedskoj (VigiAccess). Samo takvim izvještavanjem mogu se identificirati i istražiti neočekivane nuspojave. HALMED i Europska agencija za lijekove (EMA) preko svog povjerenstva za farmakovigilanciju (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) prate promjene u vrsti i učestalosti nuspojava. Potiče se prijava nuspojava putem interneta. Obrasci i informacije o prijavljivanju nuspojava u SAD-u su dostupne na Physicians’ Desk ReferenceFDA News Daily Drug Bulletin, kao i www.fda.govv (MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program). U Hrvatskoj se informacije i obrasci mogu naći na internetskim stranicama HALMED-a (https://www.halmed.hr/ i https://primaryreporting.who-umc.org/HR). Medicinske sestre, ljekarnici i ostali zdravstveni djelatnici također bi trebali prijavljivati sumnje na nuspojave. U SAD-u je FDA-ov sustav izvješćivanja o neželjenim događajima (FAERS) alat za pretraživanje koji poboljšava pristup podacima o nuspojavama (1).

Učestalost teških ili smrtonosnih nuspojava je vrlo niska (< 1 na 1000) i ne mora biti nužno uočljiva tijekom kliničkih ispitivanja jer ona obično nisu dizajnirana s ciljem da otkriju rijetke nuspojave. Ove nuspojave stoga ne mogu biti otkrivene dok se lijek ne počne široko upotrebljavati. Kliničari ne smiju pretpostavljati da su za lijekove na tržištu poznate sve nuspojave. Postmarketinško praćenje je izuzetno važno za praćenje nuspojava koje imaju nisku incidenciju.

Literatura

• 1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Pristupljeno 31. ožujka 2021.

Liječenje

Liječenje nuspojava

• Promjena doze

• Prekid terapije, ako je nužno

• Zamjena lijeka

Za nuspojave ovisne o dozi, promjena doze, uklanjanje ili smanjenje prisutnosti predisponirajućeg čimbenika može biti dovoljna. Povećanje brzine eliminacije lijeka rijetko je potrebno. Za alergijske i idiosinkratične nuspojave, lijek se obično treba ukinuti i ne smije ga se ponovno uvoditi. Prebacivanje na drugu skupinu lijekova često je potrebno kod alergijskih nuspojava, a povremeno i kod nuspojava ovisnih o dozi. Naprimjer, zatvor uzrokovan opioidima može se poboljšati upotrebom antagonista opioidnih receptora poput lubiprostona.

Prevencija

Prevencija nuspojava

Prevencija nuspojava zahtijeva dobro poznavanje lijeka i mogućih reakcija na njega. Kompjuterski vođena analiza trebala bi se koristiti za provjeru mogućih interakcija lijekova; analizu treba ponavljati kod svake promjene ili uvođenja novog lijeka. Kod starijih osoba je potrebo pažljivo odabrati lijek i dozu (vidjeti Razlozi problema povezanih s lijekovima). U slučaju razvoja nespecifičnih tegoba, uvijek se mora razmotirit mogućnost da se radi o nuspojavama prije započinajnja simptomatskog liječenja. Različiti geni su povezani s nuspojavama. Primjerice, okarakterizirano je više jetrenih enzima koji utječu na jetreni metabolizam citokroma P450, a na mnoge od njih utječu polimorfizmi jednog nukleotida, što dovodi do klinički značajnih učinaka na mnoge često propisivane lijekove. Farmakogenomika stoga može pomoći u predviđanju, smanjenju i minimiziranju nuspojava (1, 2). Međutim, samo ograničeni broj takvih testova koristi se u rutinskoj kliničkoj praksi (npr. genotipom vođena terapija varfarinom [3]).

Literatura

• 1. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs 75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0

• 2. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3

• 3. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163