Autoimuni miozitis karakteriziraju upalne i degenerativne promjene u mišićima (polimiozitis), odnosno u koži i mišićima (dermatomiozitis). Manifestira se simetričnom slabošću, povremeno bolnošću, i fibrozom mišića, ponekad uz atrofiju, uglavnom mišića ramenog obruča. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkih nalaza i promjena u mišićnim pretragama, što uključuje mišićne enzime (aldolaza i kreatin fosfokinaza), MR, elektromiografiju i biopsiju mišića. Nekoliko vrsta miozitisa ima plućne i srčane manifestacije. Liječi se kortikosteroidima, obično u kombinaciji s imunosupresivima i/ili IV imunoglobulinom.
Omjer učestalosti između žena i muškaraca je 2:1. Ove bolesti se mogu javiti u svakoj dobi, najčešće između 40. i 60. godine, a u djece između 5. i 15. godine života. Incidencija je tri do četiri puta veća u crnaca u odnosu na bijelce.
Etiologija
Etiologija autoimunog miozitisa
Čini se da je uzrok autoimunog miozitisa u autoimunoj reakciji na mišićno tkivo u genetski predisponiranih ljudi. Česta je obiteljska pojavnost, a određeni podtipovi sustava humanog leukocitnog antigena (HLA) su povezani s miozitisom. Na primjer, aleli haplotipa predaka 8.1 (HLA-DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02) povećavaju rizik od polimiozitisa, dermatomiozitisa i intersticijska bolest pluća. Mogući okidači su virusni miozitis ili maligna bolest. Veza između karcinoma i dermatomiozitisa (rjeđe polimiozitisa) sugerira da bi tumor mogao potaknuti razvoj miozitisa u sklopu autoimune reakcije protiv zajedničkog antigena.
Patofiziologija
Patofiziologija autoimunog miozitisa
Osnovne histološke promjene su oštećenje i atrofija stanica s različitim stupnjem upale. Mišići šaka, stopala i lica manje su zahvaćeni u odnosu na druge skeletne mišiće. Zahvaćenost visceralne muskulature ždrijela i gornjeg dijela jednjaka, a ponekad i srca, uzrokuju funkcijske ispade tih organa. Upalne promjene se mogu javiti u zglobovima i u plućima, naročito u bolesnika s protutijelima na sintetazu.
Dermatomiozitis karakterizira odlaganje imunokompleksa u krvnim žilama i smatra se vaskulopatijom posredovanom komplementom. Nasuprot tome, glavna patofiziološka abnormalnost u polimiozitisu je izravno oštećenje mišićnih stanica posredovano limfocitima T.
Klasifikacija
Klasifikacija autoimunog miozitisa
Autoimuni miozitis može se podijeliti u četiri skupine, uglavnom na temelju histopatologije i kliničke slike:
Dermatomiozitis se razlikuje od polimiozitisa po karakterističnim kožnim promjenama (vidi Simptomi i znakovi). Histopatologija mišića se također razlikuje. Dermatomiozitis i polimiozitis mogu se manifestirati kao mišićne bolesti ili kao dio sindroma antisintetaze kada su povezani s artritisom (obično neerozivnim), vrućicom, intersticijskom bolesti pluća, hiperkeratozom radijalnog dijela prstiju (mehaničarske ruke), i Raynaudovim sindromom.
Nekrotizirajuće imunološki-posredovane miopatije uključuju miozitis vezan uz anti-SRP protutijela (prema engl. signal recognition particle SRP) i miozitis uzrokovan statinima, obično se agresivno prezentiraju, imaju vrlo povišene razine kreatin kinaze (CK) i ne zahvaćaju ekstramuskularne organe.
Miozitis inkluzijskih tjelešaca je zasebna bolest koja ima kliničke manifestacije slične kroničnom idiopatskom polimiozitisu; međutim, javlja se u starijoj dobi, često uključuje distalne mišiće (npr. mišiće šaka i stopala) često uz propadanje mišića, ima sporiju progresiju, i rezistentan je na terapiju (imunosupresivna terapija).
Autoimuni miozitis se može preklapati s drugim autoimunim reumatskim bolestima, npr. sistemski lupus eritematodes, sistemska skleroza, miješana bolest vezivnog tkiva. Ti bolesnici imaju simptome i znakove preklapajućih poremećaja uz miozitis (koji se manifestira ili kao dermatomiozitis ili polimiozitis).
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi autoimunog miozitisa
Početak autoimunog polimiozitisa može biti akutan (posebno kod djece) ili podmukao (osobito kod odraslih osoba). Mogu se javiti poliartralgije, Raynaudov sindrom, disfagija, plućni (poput kašlja, dispneje) te opći simptomi (poput vrućice, malaksalosti i mršavljenja). Tešku bolest karakteriziraju disfagija, disfonija i / ili slabost dijafragme.
Mišićna slabost može progredirati mjesecima pa i godinama. Međutim, da bi se javila simptomatska slabost treba doći do razaranja 50% mišićnih vlakana (tj. mišićna slabost upućuje na uznapredovali miozitis). Bolesnici otežano podižu ruke iznad razine ramena, otežano se penju stubama i teško ustaju iz sjedećeg položaja. Ponekad se razvija bolnost mišića i atrofija. Zbog slabosti mišića zdjelice i ramenog obruča pacijenti mogu postati ovisni o invalidskim kolicima ili prikovani za krevet. Vratni fleksori mogu biti teško zahvaćeni, uzrokujući nemogućnost podizanja glave s jastuka. Zahvaćenost mišića ždrijela i gornjeg dijela jednjaka može otežati gutanje i stvoriti sklonost aspiraciji. Mišići šaka, stopala i lica nisu uključeni osim u slučaju miozitisa inkluzijskih tjelešaca, kod kojeg je karakteristično distalno zahvaćanje, osobito ruku. Na posljetku se mogu razviti kontrakture ekstremiteta.
Zahvaćenost zglobova uključuje poliartralgije ili poliartritis, često uz otečenost, izljeve i ostale karakteristike nedeformirajućeg artritisa. One se javljaju češće u podskupini s Jo-1 ili drugim antisintetaza protutijelima.
Visceralne promjene (osim onih u ždrijelu i gornjem dijelu jednjaka) su manje učestale kod autoimunog polimiozitisa nego u nekih drugih reumatskih bolesti (npr. sistemskog eritematoznog lupusa ili sistemske skleroze). Ponekad je intersticijska bolest pluća (koja se manifestira dispnejom i kašljem) dominantna manifestacija bolesti, pogotovo u bolesnika s antisintetaza protutijelima. Može se javiti i zahvaćenost srca, pogotovo smetnje provodnje i ventrikularna disfunkcija. Gastrointestinalni simptomi, češće u djece, su vezani uz pridruženi vaskulitis i mogu uključivati bol u trbuhu, hematemezu, melenu i ishemične perforacije crijeva.
Kožne promjene, koje se javljaju kod dermatomiozitisa, obično su zagasite i eritematozne. Mogu se javiti fotosenzitivnost i ulceracije kože. Periorbitalni edem ljubičaste boje (heliotropni osip) relativno je specifičan za dermatomiozitis. Ponegdje, eflorescencije mogu biti neznatno uzdignute, glatke i sklone ljuštenju; mogu se javiti po čelu, prednjoj strani vrata i ramenima te po prsima, leđima, podlakticama i potkoljenicama, koljenima, laktovima, medijalnim maleolima i radiodorzalnim stranama proksimalnih interfalangealnih i metakarpofalangealnih zglobova (Gottronove papule—također relativno specifičan nalaz). Korjenovi i rubovi noktiju mogu biti hiperemični ili zadebljani. Dermatitis s ljuštenjem i pucanjem kože opaža se na radijalnim stranama prstiju. Dolazi i do potkožnih i mišićnih kalcifikacija, osobito u djece. Primarne kožne lezije se često potpuno povlače, ali ih mogu slijediti sekundarne promjene (smeđe pigmentacije, atrofija, perzistentna neovaskularizacija, ožiljkavanje). Osip na vlasištu može biti psorijatičan i popraćen jakim svrbežom. Karakteristične kožne promjene se mogu pojaviti u odsutnosti mišićne bolesti, te se tada bolest naziva amiopatski dermatomiozitis.
Kožne promjene u dermatomiozitisuHeliotrope Rash
This photo shows violaceous rash around the eyes and in the nasolabial folds and chin in a patient with dermatomyositis.
© Springer Science+Business Media
Gottron Papules
Gottron papules are scaly, erythematous to violaceous papules on extensor surfaces of proximal interphalangeal and metacarpophalangeal joints.
© Springer Science+Business Media
Dermatomyositis (Hand Findings)
Ova fotografija prikazuje Gottronove papule (metokarpofalangealni zglobovi), subkutane kalcifikacije (metokarpofalangealni, proksimalni interfalangealni, i distalni interfalangealni zglobovi), i periungvalni eritem i zadebljanje.
© Springer Science+Business Media
Dermatomiozitis (Vrat)
Ova slika prikazuje tamne, eritematozne promjene na koži koje su rezultat dermatomiozitisa.
Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.
Mehaničarske ruke
Ova fotografija prikazuje hiperkeratozu i fisure prstiju u bolesnika s antisintetaza sindromom.
© Springer Science+Business Media
Dijagnoza
Dijagnosticiranje autoimunog miozitisa
Na polimiozitis valja posumnjati u bolesnika s bolnom ili bezbolnom slabosti proksimalnih mišića. Na dermatomiozitis treba posumnjati u bolesnika sa simptomima miozitisa i kožnim promjenama svojstvenim dermatomiozitisu. Postavljanje dijagnoze autoimunog miozitisa je pouzdanije ako je ispunjeno što više od sljedećih 5 kriterija:
Slabost proksimalnih mišića
Karakterističan osip
Povišeni mišićni enzimi u serumu (ako CK nije povišen, aminotransferaze ili aldolaze [manje specifične u odnosu na CK])
Karakteristične elektromiografske ili MR promjene u mišićima
Histološke promjene bioptiranog mišića (patognomonične promjene).
Biopsija nalazi se razlikuju, međutim, tipična je kronična upala uz degeneraciju i nešto regeneracije mišića. Polimiozitis i dermatomiozitis se često mogu razlikovati po nalazu biopsije mišića. Preporučuje se postavljanje definitivne dijagnoze biopsijom mišića prije početka liječenja polimiozitisa kako bi se isključile druge bolesti mišića, kao što su enzimopatije, nekrotizirajući miozitis i postvirusna rabdomioliza. Biopsija mišića obično nije potrebna kada su nalazi kože karakteristični za dermatomiozitis. Ne postoji patognomski kožni nalaz za dermatomiozitis na biopsiji, ali odsutnost izravne imunofluorescencije pomaže razlikovati osip od osipa u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom.
Kako bi se povećala osjetljivost rezultata biopsije, bioptički uzorak treba dobiti iz mišića koji ima jednu ili više sljedećih karakteristika:
Slabost na kliničkom pregledu
Edem mišića potvrđen na MR
Abnormalan nalaz elektromiografije kontralateralnog mišića
Laboratorijske pretrage potkrepljuju ili smanjuju kliničku sumnju, pomažu u procjeni težine stanja, otkrivaju preklapanja i ukazuju na komplikacije. Potrebno je ispitati prisustvo protutijela. Antinuklearna protutijela (ANA) su pozitivna u do 80% bolesnika s dermatomiozitisom i polimiozitisom. Ako je ANA test pozitivan, daljnje testiranje na specifične vrste antitijela važno je za povećanje sumnje na sindrom preklapanja.
Test na ANA (antinuklearna protutijela)
Klinički tijek i manifestacije povezani su s određenim protutijelima kao što je opisano u tablici Protutijela u autoimunom miozitisu. Veza između tih protutijela i patogeneze bolesti nije jasna, premda protutijela na Jo–1 značajno koreliraju s fibrozirajućim alveolitisom, plućnom fibrozom, artritisom i Raynaudovim sindromom. Protutijela specifičnih za polimiozitis nema.
Protutijela u autoimunom miozitisuProtutijela | Kliničke značajke |
|---|
* Sva ova protutijela mogu biti prisutna u bolesnika s potpunim ili nepotpunim oblicima sindroma antisintetaze. Karakteristike sindroma antisintetaze uključuju groznicu, neerozivni artritis, intersticijsku bolest pluća, hiperkeratozu radijalne strane prstiju (mehaničarske ruke) i Raynaudov sindrom. Osip svojstven dermatomiozitisu može i ne mora biti prisutan. Bolesnici s protutijelima sindroma antisintetaze i bolestima mišića mogu imati značajke dermatomiozitisa ili polimiozitisa. †Ova značajka je istaknutija od drugih. Modificirano od Mammen A: Autoimuna bolest mišića. U Priručnik za kliničku neurologiju, uredio SJ Pittock i A Vincent. Elsevier BV, 2016, str. 467–484. |
Sindrom antisintetaze * |
|---|
Anti-Jo-1 | Miozitis† Intersticijska bolest pluća |
Anti-PL-7 | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-PL12 | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-EJ | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-OJ | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-KS | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-ZO | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-HA | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Dermatomiozitis |
|---|
Anti-Mi-2 | Teška kožna bolest Reagira dobro na liječenje |
Anti-MDA5 | Kardiopulmonalni sindrom Amiopatski dermatomiozitis, palmarne papule |
Anti-TIF1g | Povećan rizik razvoja karcinoma |
Anti-NXP-2 | Subkutana kalcinoza Povećan rizik razvoja karcinoma |
Nekrotizirajuća imunološki-posredovana miopatija |
|---|
Anti-SRP | Težak oblik bolesti, teška za liječenje |
Anti-HMGCR | Imunološki-posredovana miopatija povezana sa statinima (rijetko može biti prisutna bez prethodnog izlaganja statinima) |
Miozitis inkluzijskih tjelešaca |
|---|
Citosolna 5'-nukleotidaza 1A | Miozitis inkluzijskih tjelešaca |
Postoje relativno jaki dokazi koji upućuju na povećani rizik za karcinoma kod dermatomiozitisa dok su manje jaki za polimiozitis. Stoga se preporučuje učiniti skrining na maligne bolesti za pacijente s dermatomiozitisom starije od 40 godina ili za pacijente s polimiozitisom ≥60 godina, obzirom da ti pacijenti često imaju neočekivani karcinom. Skrining treba uključivati fizikalni pregled prsa, zdjelice i rektuma (s testom stolice na okultno krvarenje); kompletnu krvnu sliku (KKS); biokemijski profil; mamografiju; analizu urina; RTG grudnih organa; i sve ostale odgovarajuće testove ovisno o dobi pacijenta. Dodatne pretrage trebale bi se temeljiti na povijesti bolesti i nalazima fizikalnog pregleda. Neki stručnjaci preporučuju CT grudnih organa, abdomena i zdjelice te kolonoskopiju, pogotovo u bolesnika s dermatomiozitisom. Mlađi bolesnici bez simptoma karcinoma ne zahtijevaju skrining.
Prognoza
Prognoza kod autoimunog miozitisa
Dugotrajne remisije (čak i očigledan oporavak) javlja se u do 50% liječenih bolesnika unutar 5 godina, češće u djece. Relapsi se, međutim, još uvijek mogu pojaviti u bilo koje vrijeme. Prosječno 5–godišnje preživljenje iznosi oko 75%, u djece i više. Smrtnom ishodu u odraslih prethodi teška, progresivna slabost mišića, disfagija, pothranjenost, aspiracijska pneumonija ili zatajenje disanja sa superponiranom infekcijom pluća. Smrtan ishod u djece s dermatomiozitisom može biti posljedica vaskulitisa crijeva. Dermatomiozitis i polimiozitis povezani su s povećanim rizikom od karcinoma. Prisustvo eventualne maligne bolesti općenito određuje cjelokupnu prognozu.
Liječenje
Liječenje autoimunog miozitisa
Fizičke aktivnosti treba ograničiti sve dok se upala ne smanji.
Kortikosteroidi su u početku lijekovi izbora. Kod akutne bolesti, odrasli primaju prednizon oralno u dozi od 1 mg/kg (uobičajeno 40 do 60 mg) jednom dnevno. Kod teške bolesti s disfagijom ili slabosti respiratornih mišića, liječenje se obično započinje pulsnim dozama kortikosteroida (npr. metilprednizolonom 0,5 do 1 g IV jednom dnevno tijekom 3 do 5 dana).
Serijska mjerenja kreatin kinaze (CK) su najbolji rani vodič učinkovitosti terapije. Međutim, u bolesnika s uznapredovalom atrofijom mišića nalazi CK mogu povremeno biti uredni unatoč kroničnom, aktivnom miozitisu. MR nalazi edema mišića ili visoke razine CK generalno mogu razlikovati relaps miozitisa od miopatije uzrokovane kortikosteroidima. Aldolaza je alternativa koja je manje specifična za mišićna oštećenja nego CK, ali može biti pozitivna u bolesnika s miozitisom i normalnim razinama CK. Razine enzima opadaju ili dosežu normalu kod većine pacijenata u 6 do 12 tjedana, nakon čega slijedi poboljšanje mišićne snage. Po normalizaciji razine enzima, doza prednizona se može postepeno snižavati, Normalizacija CK obično prethodi povratku mišićne snage. a ako dođe do porasta razine enzima doza se povisuje.
Opći cilj je minimizirati izloženost kortikosteroidima, zbog čega se drugi lijek (tipično metotreksat, takrolimus ili azatioprin kao prva linija nekortikosteroidnih lijekova) propisuje istovremeno s kortikosteroidima ili ubrzo nakon njih, tako da se prednizon može sniziti na maksimalnu dozu od 5 mg/dan kroz otprilike 6 mjeseci. IV imunoglobulin je dobar izbor za pacijente koji ne odgovore brzo na terapiju, koji razviju infektivne komplikacije uz visoke doze kortikosteroida i druge imunosupresive ili koji su podvrgnuti kemoterapiji. Neki stručnjaci koristite kombinaciju sve tri terapije u teškim slučajevima ili kada je prisutna toksičnost kortikosteroida. Djeci su potrebne početne doze prednizona od 30 do 60 mg/m2 jednom dnevno.
Povremeno, pacijenti dugotrajno liječeni visokim dozama kortikosteroida razvijaju mišićnu slabost nakon početnog poboljšanja zbog razvoja preklapajuće, bezbolne kortikosteroidne miopatije. U tih bolesnika CK ostaje normalna iako su bolesnici slabiji.
Miozitis povezan s karcinomom je više refraktoran na liječenje kortikosteroidima. Miozitis povezan s karcinomom može ući u remisiju ako se tumor ukloni.
Osobe s autoimunom bolesti imaju veći rizik od ateroskleroze. te ih treba pratiti. Pacijenti koji dugoročno primaju kortikosteroidnu terapiju trebaju primati profilaksu za osteoporozu. Profilaksu za oportunističke infekcije, kao što je Pneumocystis jirovecii (vidi prevenciju pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii), treba dati ako se koristi kombinacija imunosupresivne terapije.
Ključne poruke
Slabost mišića uzrokovana miozitisom najčešće je proksimalna.
Heliotropni osip i Gottronove papule su specifične za dermatomiozitis,
Za postavljanje dijagnoze, treba tražiti karakteristični osip, slabost mišića, povišenu razinu kreatin kinaze, te mišićne promjene u nalazima elektromiografije ili MR.
Potrebno je učiniti biopsiju mišića radi potvrde dijagnoze osim u slučaju kada pacijent ima karakteristične kožne promjene.
Preporučuje se učiniti skrining na maligne bolesti u bolesnika starijih od 40 godina s dermatomiozitisom i bolesnika starijih od 60 godina s polimiozitisom.
Liječiti bolesnike kortikosteroidima i drugim imunosupresivima.