Autoimuni miozitis uključuje sistemske reumatske poremećaje karakterizirane upalnim i degenerativnim promjenama u mišićima (polimiozitis), odnosno u koži i mišićima (dermatomiozitis). Manifestira se simetričnom slabošću, povremeno bolnošću, i fibrozom mišića, ponekad uz atrofiju, uglavnom mišića ramenog obruča. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkih nalaza i promjena u mišićnim pretragama, što uključuje mišićne enzime, MR, elektromiografiju i biopsiju mišića. Liječi se kortikosteroidima, obično u kombinaciji s imunosupresivima i/ili IV imunoglobulinom.
Omjer učestalosti između žena i muškaraca je 2:1. Ove bolesti se mogu javiti u svakoj dobi, najčešće između 40. i 60. godine, a u djece između 5. i 15. godine života.
Etiologija
Čini se da je uzrok autoimunog miozitisa u autoimunoj reakciji na mišićno tkivo u genetski predisponiranih ljudi. Opažena je uvećana učestalost unutar obitelji, a genetski predisponirani su nositelji HLA podtipova -DR3, -DR52 i -DR6. Mogući okidači su virusni miozitis ili maligna bolest. Strukture poput picornavirusa su nađene u miocitima, iako njihova uloga nije jasna, a virusi mogu pokrenuti slične procese kod pokusnih životinja. Veza između karcinoma i dermatomiozitisa (rjeđe polimiozitisa) sugerira da bi tumor mogao potaknuti razvoj miozitisa u sklopu autoimune reakcije protiv zajedničkog antigena.
Patofiziologija
Osnovne histološke promjene su oštećenje i atrofija stanica s različitim stupnjem upale. Mišići šaka, stopala i lica manje su zahvaćeni u odnosu na druge skeletne mišiće. Zahvaćenost visceralne muskulature ždrijela i gornjeg dijela jednjaka, a ponekad i srca, uzrokuju funkcijske ispade tih organa. Upalne promjene se mogu javiti u zglobovima i u plućima, naročito u bolesnika s protutijelima na sintetazu.
Dermatomiozitis karakterizira odlaganje imunokompleksa u krvnim žilama i smatra se vaskulopatijom posredovanom komplementom. Nasuprot tome, glavna patofiziološka abnormalnost u polimiozitisu je izravno oštećenje mišićnih stanica posredovano limfocitima T.
Klasifikacija
Autoimuni miozitis može se podijeliti u četiri skupine, uglavnom na temelju histopatologije i kliničke slike:
Dermatomiozitis se razlikuje od polimiozitisa po kožnim promjenama u sklopu dermatomiozitisa (vidi Simptomi i znakovi). Histopatologija se također razlikuje. Dermatomiozitis i polimiozitis mogu se manifestirati kao mišićne bolesti ili kao dio sindroma antisintetaze kada su povezani s artritisom (obično neerozivnim), vrućicom, intersticijskom bolesti pluća, hiperkeratozom radijalnog dijela prstiju (mehaničarske ruke), i Raynaudovim sindromom.
Nekrotizirajuće imunološki-posredovane miopatije uključuju miozitis vezan uz anti-SRP protutijela (prema engl. signal recognition particle SRP) i miozitis uzrokovan statinima, obično se agresivno prezentiraju, imaju vrlo povišene razine CK i ne zahvaćaju ekstramuskularne organe.
Miozitis inkluzijskih tjelešaca je zasebna bolest koja ima kliničke manifestacije slične kroničnom idiopatskom polimiozitisu; međutim, javlja se u starijoj dobi, često uključuje distalne mišiće (npr. mišiće šaka i stopala), ima dulje trajanje, slabo reagira na terapiju.
Autoimuni miozitis se može preklapati s drugim autoimunim reumatskim bolestima, npr. sistemski lupus eritematodes, sistemska skleroza, miješana bolest vezivnog tkiva. Ti bolesnici imaju simptome i znakove preklapajućih poremećaja uz miozitis (koji se manifestira ili kao dermatomiozitis ili polimiozitis).
Simptomi i znakovi
Početak autoimunog polimiozitisa može biti akutan (posebno kod djece) ili podmukao (osobito kod odraslih osoba). Mogu se javiti poliartralgije, Raynaudov sindrom, disfagija, plućni te opći simptomi (poput vrućice, malaksalosti i mršavljenja). Tešku bolest karakteriziraju disfagija, disfonija i / ili slabost dijafragme.
Mišićna slabost može progredirati mjesecima pa i godinama. Međutim, da bi se javila simptomatska slabost treba doći do razaranja 50% mišićnih vlakana (tj. mišićna slabost upućuje na uznapredovali miozitis). Bolesnici otežano podižu ruke iznad razine ramena, otežano se penju stubama i teško ustaju iz sjedećeg položaja. Ponekad se razvija bolnost mišića i atrofija. Zbog slabosti mišića zdjelice i ramenog obruča pacijenti mogu postati ovisni o invalidskim kolicima ili prikovani za krevet. Vratni fleksori mogu biti teško zahvaćeni, uzrokujući nemogućnost podizanja glave s jastuka. Zahvaćenost mišića ždrijela i gornjeg dijela jednjaka može otežati gutanje i stvoriti sklonost aspiraciji. Mišići šaka, stopala i lica nisu uključeni osim u slučaju miozitisa inkluzijskih tjelešaca, kod kojeg je karakteristično distalno zahvaćanje, osobito ruku. Na posljetku se mogu razviti kontrakture ekstremiteta.
Zahvaćenost zglobova uključuje poliartralgije ili poliartritis, često uz otečenost, izljeve i ostale karakteristike nedeformirajućeg artritisa. Međutim, zglobne manifestacije su blage. One se javljaju češće u podskupini s Jo-1 ili drugim antisintetaza protutijelima.
Visceralne promjene (osim onih u ždrijelu i gornjem dijelu jednjaka) su manje učestale kod autoimunog polimiozitisa nego u nekih drugih reumatskih bolesti (npr. SLE ili sistemske skleroze). Ponekad, osobito u bolesnika s antisintetaznim protutijelima, vodeće su tegobe posljedica intersticijskog pneumonitisa (manifestira se dispnejom i kašljem). Mogu se razviti srčane aritmije, posebno poremećaji provođenja ili disfunkcije klijetke. Gastrointestinalni simptomi, češće u djece, su vezani uz pridruženi vaskulitis i mogu uključivati hematemezu, melenu i ishemične perforacije crijeva.
Kožne promjene, koje se javljaju kod dermatomiozitisa, obično su zagasite i eritematozne. Periorbitalni edem ljubičaste boje (heliotropni osip) relativno je specifičan za dermatomiozitis. Ponegdje, eflorescencije mogu biti neznatno uzdignute, glatke i sklone ljuštenju; mogu se javiti po čelu, prednjoj strani vrata i ramenima te po prsima, leđima, podlakticama i potkoljenicama, koljenima, laktovima, medijalnim maleolima i radiodorzalnim stranama proksimalnih interfalangealnih i metakarpofalangealnih zglobova (Gottronove papule—također relativno specifičan nalaz). Korjenovi i rubovi noktiju mogu biti hiperemični ili zadebljani. Dermatitis s ljuštenjem i pucanjem kože opaža se na radijalnim stranama prstiju. Dolazi i do potkožnih kalcifikacija, osobito u djece. Fotosenzitivnost i ulceracije kože također su vidljivi u dermatomiozitisu. Primarne kožne lezije se često potpuno povlače, ali ih mogu slijediti sekundarne promjene (smeđe pigmentacije, atrofija, ožiljkavanje). Osip na vlasištu može biti psorijatičan i popraćen jakim svrbežom. Rijetko, karakteristične se promjene kože mogu pojaviti u odsutnosti mišićne bolesti, te se tada bolest naziva amiopatski dermatomiozitis.
Kožne promjene u dermatomiozitisu
Dijagnoza
Na polimiozitis valja posumnjati u bolesnika s bolnom ili bezbolnom slabosti proksimalnih mišića. Na dermatomiozitis treba posumnjati u bolesnika sa simptomima miozitisa i kožnim promjenama svojstvenim dermatomiozitisu. Postavljanje dijagnoze autoimunog miozitisa je pouzdanije ako je ispunjeno što više od sljedećih 5 kriterija:
Slabost proksimalnih mišića
Karakterističan osip
Povišeni mišićni enzimi u serumu (ako CK nije povišen, aminotransferaze ili aldolaze [manje specifične u odnosu na CK])
Karakteristične elektromiografske ili MR promjene u mišićima
Histološke promjene bioptiranog mišića (patognomonične promjene).
Nalazi mišićne biopsije se razlikuju, međutim, tipična je kronična upala uz degeneraciju i regeneraciju mišića. Preporučuje se postavljanje definitivne dijagnoze biopsijom mišića prije početka liječenja polimiozitisa kako bi se isključile druge bolesti mišića, kao što su enzimopatije i postvirusna rabdomioliza. Biopsija mišića obično nije potrebna kada su nalazi kože karakteristični za dermatomiozitis.
Kako bi se povećala osjetljivost rezultata biopsije, bioptički uzorak treba dobiti iz mišića koji ima jednu ili više sljedećih karakteristika:
Slabost na kliničkom pregledu
Edem mišića potvrđen na MR
Abnormalan nalaz elektromiografije kontralateralnog mišića
Laboratorijske pretrage potkrepljuju ili smanjuju kliničku sumnju, pomažu u procjeni težine stanja, otkrivaju preklapanja i ukazuju na komplikacije. Potrebno je ispitati prisustvo protutijela. Antinuklearna protutijela (ANA) su pozitivna u do 80% bolesnika. Detaljno ispitivanje ANA, kada su prisutna, je važno u određivanju drugih sindroma preklapanja, najčešće onih s drugim autoimunim poremećajem. Klinički tijek i manifestacije povezani su s određenim protutijelima kao što je opisano u Tablici Protutijela u autoimunom miozitisu. Veza između tih protutijela i patogeneze bolesti nije jasna, premda protutijela na Jo–1 značajno koreliraju s fibrozirajućim alveolitisom, plućnom fibrozom, artritisom i Raynaudovim sindromom. Protutijela specifičnih za polimiozitis nema.
Protutijela u autoimunom miozitisuProtutijela | Kliničke značajke |
|---|
* Sva ova protutijela mogu biti prisutna u bolesnika s potpunim ili nepotpunim oblicima sindroma antisintetaze. Karakteristike sindroma antisintetaze uključuju groznicu, neerozivni artritis, intersticijsku bolest pluća, hiperkeratozu radijalne strane prstiju (mehaničarske ruke) i Raynaudov sindrom. Osip svojstven dermatomiozitisu može i ne mora biti prisutan. Bolesnici s protutijelima sindroma antisintetaze i bolestima mišića mogu imati značajke dermatomiozitisa ili polimiozitisa. †Ova značajka je istaknutija od drugih. Modificirano od Mammen A: Autoimuna bolest mišića. U Priručnik za kliničku neurologiju, uredio SJ Pittock i A Vincent. Elsevier BV, 2016, str. 467–484. |
Sindrom antisintetaze * |
|---|
Anti-Jo-1 | Miozitis† Intersticijska bolest pluća |
Anti-PL-7 | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-PL12 | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-EJ | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-OJ | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-KS | Intersticijska bolest pluća† Miozitis |
Anti-ZO | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Anti-HA | Intersticijska bolest pluća Miozitis |
Dermatomiozitis |
|---|
Anti-Mi-2 | Teška kožna bolest Reagira dobro na liječenje |
Anti-MDA5 | Kardiopulmonalni sindrom Amiopatski dermatomiozitis, palmarne papule |
Anti-TIF1g | Povećan rizik razvoja karcinoma |
Anti-NXP-2 | Subkutana kalcinoza Povećan rizik razvoja karcinoma |
Nekrotizirajuća imunološki-posredovana miopatija |
|---|
Anti-SRP | Težak oblik bolesti, teška za liječenje |
Anti-HMGCR | Imunološki-posredovana miopatija povezana sa statinima (rijetko može biti prisutna bez prethodnog izlaganja statinima) |
Miozitis inkluzijskih tjelešaca |
|---|
Citosolna 5'-nukleotidaza 1A | Miozitis inkluzijskih tjelešaca |
Postoje snažni dokazi koji upućuju na povećani rizik za prisustvo karcinoma kod dermatomiozitisa dok su manje jaki za polimiozitis. Stoga se preporučuje učiniti skrining na maligne bolesti za pacijente starije od 40 godina koji imaju dermatomiozitis ili za pacijente ≥60 god koji imaju polimiozitis, obzirom da ti pacijenti često imaju karcinome. Skrining treba uključivati fizikalni pregled prsa, zdjelice i rektuma (s testom stolice na okultno krvarenje); kompletnu krvnu sliku; biokemijski profil; mamografiju; karcinoembrijski antigen; analizu urina; RTG grudnih organa; i sve ostale odgovarajuće testove ovisno o dobi pacijenta. Dodatne pretrage trebale bi se temeljiti na povijesti bolesti i nalazima fizikalnog pregleda. Neki stručnjaci preporučuju CT grudnih organa, abdomena i zdjelice te kolonoskopiju, pogotovo u bolesnika s dermatomiozitisom. Mlađi bolesnici bez simptoma karcinoma ne zahtijevaju skrining.
Prognoza
Dugotrajne remisije (čak i očigledan oporavak) javlja se u do 50% liječenih bolesnika unutar 5 god, češće u djece. Relapsi se, međutim, još uvijek mogu pojaviti u bilo koje vrijeme. Prosječno 5–godišnje preživljenje iznosi oko 75%, u djece i više. Smrtnom ishodu u odraslih prethodi teška, progresivna slabost mišića, disfagija, pothranjenost, aspiracijska pneumonija ili zatajenje disanja sa superponiranom infekcijom pluća. Smrtan ishod u djece s dermatomiozitisom može biti posljedica vaskulitisa crijeva. Dermatomiozitis i polimiozitis povezani su s povećanim rizikom od karcinoma. Prisustvo eventualne maligne bolesti općenito određuje cjelokupnu prognozu.
Liječenje
Fizičke aktivnosti treba ograničiti sve dok se upala ne smanji.
Kortikosteroidi su u početku lijekovi izbora. Kod akutne bolesti, odrasli primaju prednizon u dozi od 1 mg/kg (uobičajeno 40 do 60 mg) PO jednom dnevno. Kod teške bolesti s disfagijom ili slabosti respiratornih mišića, liječenje se započinje pulsnim dozama kortikosteroida (npr. metilprednizolonom 0,5 do 1 g IV jednom dnevno tijekom 3 do 5 dana).
Serijska mjerenja CK su najbolji rani vodič terapijske učinkovitosti. Međutim, u bolesnika s uznapredovalom atrofijom mišića nalazi CK mogu povremeno biti uredni unatoč kroničnom, aktivnom miozitisu. MR ili visoke razine CK često mogu razlikovati relaps miozitisa od miopatije uzrokovane kortikosteroidima. Aldolaza je alternativa koja je manje specifična za mišićna oštećenja nego CK, ali može biti pozitivna u bolesnika s miozitisom i normalnim razinama CK. Razine enzima opadaju ili dosežu normalu kod većine pacijenata u 6 do 12 tjedana, nakon čega slijedi poboljšana mišićna snaga. Po normalizaciji razine enzima, doza prednizona se može postepeno snižavati, a ako dođe do porasta razine enzima doza se povisuje.
Opći cilj je minimizirati izloženost kortikosteroidima, zbog čega se drugi lijek (tipično metotreksat, takrolimus ili azatioprin kao prva linija nekortikosteroidnih lijekova) propisuje istovremeno s kortikosteroidima ili ubrzo nakon njih, tako da se prednizon može sniziti na maksimalnu dozu od 5 mg/dan kroz otprilike 6 mjeseci. IV imunoglobulin je dobar izbor za pacijente koji razviju infektivne komplikacije uz visoke doze kortikosteroida i druge imunosupresive ili koji su podvrgnuti kemoterapiji. Neki stručnjaci koristite kombinaciju sve tri terapije u teškim slučajevima ili kada je prisutna toksičnost kortikosteroida. Djeci su potrebne početne doze prednizona od 30 do 60 mg/m2 jednom dnevno.
Povremeno, pacijenti dugotrajno liječeni visokim dozama kortikosteroida razvijaju mišićnu slabost nakon početnog poboljšanja zbog razvoja preklapajuće, bezbolne kortikosteroidne miopatije. U tih bolesnika CK ostaje normalna iako su bolesnici slabiji.
Miozitis povezan s karcinomom je više refraktoran na liječenje kortikosteroidima. Miozitis povezan s karcinomom može ući u remisiju ako se tumor ukloni.
Osobe s autoimunom bolesti imaju veći rizik od ateroskleroze. te ih treba pratiti. Pacijenti koji dugoročno primaju kortikosteroidnu terapiju trebaju primati profilaksu za osteoporozu. Profilaksu za oportunističke infekcije, kao što je Pneumocystis jirovecii (vidi prevenciju pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii), treba dati ako se koristi kombinacija imunosupresivne terapije.
Ključne poruke
Slabost mišića uzrokovana miozitisom pokazuje da je oštećenje mišića uznapredovalo.
Heliotropni osip i Gottronove papule su relativno specifične za dermatomiozitis,
Za postavljanje dijagnoze, treba tražiti karakteristični osip, slabost mišića, povišenu razinu CK, te mišićne promjene u nalazima elektromiografije ili MR.
Potrebno je učiniti biopsiju mišića radi potvrde dijagnoze osim u slučaju kada pacijent ima karakteristične kožne promjene.
Preporučuje se učiniti skrining na maligne bolesti u bolesnika starijih od 40 godina s dermatomiozitisom i bolesnika starijih od 60 godina s polimiozitisom.
Liječiti bolesnike kortikosteroidima i drugim imunosupresivima.