Žutica je žuto obojenje kože i očiju uzrokovano hiperbilirubinemijom (povišena koncentracija bilirubina u serumu). Razina serumskog bilirubina koja je potrebna da bi žutica bila vidljiva varira ovisno o boji kože i regiji tijela, na bjeloočnicama postaje vidljiva kada je razina od 2 do 3 mg/dL (34 do 51 micromol/L) a na licu oko 4 do 5 mg/dL (68 do 86 micromol/L). Uz povećanje razine bilirubina, žutilo se intenzivira u smjeru od glave k peti, na razini pupka se pojavljuje kada je razina u serumu oko 15 mg/dl (258 μmol/L) a na nogama oko 20 mg/dL (342 micromol/L). Nešto više od polovice novorođenčadi postaje vidno žuto u prvom tjednu života. Gotovo sav bilirubin u neposrednom neonatalnom razdoblju je nekonjugirani, koji se još naziva i indirektni bilirubin na temelju starijih laboratorijskih metoda mjerenja; konjugirani bilirubin naziva se još i direktni bilirubin. Za daljnje rasprave o kolestazi (direktna hiperbilirubinemija) i poremećajima izlučivanja bilirubina u neonatalnom razdoblju vidi neonatalna kolestaza.

Posljedice hiperbilirubinemije

Hiperbilirubinemija može biti bezopasna ili štetna ovisno o uzroku i razini bilirubina u serumu. Neki uzroci žutice su opasni bez obzira na razinu bilirubina, dok je hiperbilirubinemija bilo koje etiologije opasna nakon što pređe određenu granicu. Prag zabrinutosti kod hiperbilirubinemije ovisi o

• Dobi

• Stupnju nedonošenosti

• Zdravstvenom stanju

Među zdravom terminskom novorođenčadi, prag za zabrinutost razmatran je level > 18 mg/dL (> 308 micromol/L); vidi sliku Rizik hiperbilirubinemije u novorođenčadi (1). Međutim, kod nedonoščadi, novorođenčadi male za gestacijsku dob, i/ili bolesne novorođenčadi (npr. sepsa, hipotermija, ili hipoksija) prag je niži i intervencija je potrebna kod nižih koncentracija bilirubina. Kod takve novorođenčadi, iako se rizik povećava s povećanjem bilirubina nema razine hiperbilirubinemije koja se smatra sigurnom; liječenje se započinje na temelju dobi i kliničkih pokazatelja. Postoje predložene granice za započinjanje fototerapije koji se temelje na gestacijskoj dobi.

Neurotoksičnost je glavna i najopasnija posljedica neonatalne hiperbilirubinemije. Akutnu encefalopatiju mogu pratiti različita neurološka oštećenja, uključujući cerebralnu paralizu i deficiti senzomotorike; komponenta kognicije je obično pošteđena. Kernikterus je najteži oblik neurotoksičnosti. Iako se u današnje vrijeme rijetko javlja, i dalje se opisuje, a gotovo uvijek može biti spriječen. Kernikterus je oštećenje mozga izazvan odlaganjem nekonjugiranog bilirubina u bazalne ganglije i jezgre moždanog debla, uzrokovano akutnom ili kroničnom hiperbilirubinemijom. Normalno, bilirubin vezan za albumin u serumu ostaje u intravaskularnom prostoru. Međutim, bilirubin može prijeći krvno–moždanu barijeru i uzrokovati kernikterus u određenim situacijama:

• Kada je koncentracija serumskog bilirubina značajno povišena

• Kada je koncentracija albumina u serumu značajno snižena (npr. u nedonoščadi)

• Kada se bilirubin istisne s albumina kompetitivnim molekulama

Kompetitivne molekule uključuju neke lijekove (npr. sulfizoksazol, ceftriakson, aspirin), slobodne masne kiseline i ione vodika (kod gladovanja, sepse ili acidoze).

Literatura

• 1. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, et al: Hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥ 35 weeks gestation: An update with clarifications. Pediatrics 124(4):1193–1198, 2009. doi: 10.1542/peds.2009-0329

Patofiziologija

Patofiziologija novorođenačke hiperbilirubinemije

Većina bilirubina je proizvod razgradnje hemoglobina u nekonjugirani bilirubin (i druge tvari). Nekonjugirani bilirubin veže se za albumin u serumu i prenosi do jetre, gdje se unosi u hepatocite i konjugira s glukuronskom kiselinom enzimom uridin difosfat-glukuronoziltransferazom (UGT), i tako stvara vodo-topivi kompleks. Konjugirani bilirubin izlučuje se putem žuči u duodenum. Kod odraslih, konjugirani bilirubin se u crijevu reducira crijevnim bakterijama do urobilina i izlučuje stolicom. Kod novorođenčadi, s obzirom na mali broj bakterija u probavnom traktu tek se manja količina bilirubina razgrađuje u urobilin i izlučuje. Novorođenčad također ima enzim beta-glukuronidazu, koji dekonjugira bilirubin u crijevu i koji se onda može ponovno apsorbirati u cirkulaciju. Ovaj proces se naziva enterohepatična cirkulacija bilirubina (vidi također metabolizam bilirubina).

Mehanizmi hiperbilirubinemije

Hiperbilirubinemija može biti uzrokovana jednim ili više od sljedećih procesa:

• Povećano stvaranje

• Smanjeno jetreno preuzimanje

• Smanjena konjugacija

• Smanjeno izlučivanje

• Poremećen protok žuči (kolestaza)

• Povećana enterohepatička cirkulacija

Etiologija

Etiologija novorođenačke hiperbilirubinemije

Klasifikacija

Postoji nekoliko načina klasificiranja hiperbilirubinemije. Žutica kod novorođenčadi može se klasificirati kao fiziološka ili patološka (za razliku od odraslih, kod kojih je uvijek patološka). Po tipu hiperbilirubinemije klasificira se kao nekonjugirana, konjugirana ili miješana. Može se također klasificirati po mehanizmu nastanka vidi tablicu.

Uzroci

U većini slučajeva radi se o nekonjugiranoj hiperbilirubinemiji, a neki od najčešćih mehanizama nastanka uključuju;

• Fiziološku hiperbilirubinemiju

• Žuticu zbog dojenja (laktacijsku žuticu)

• Žuticu zbog majčinog mlijeka

• Patološku hiperbilirubinemiju uzrokovanu hemolitičkom bolesti

Disfunkcija jetre (npr. uzrokovana dugotrajnom parenteralnom prehranom, sepsom, neonatalnim hepatitisom) može uzrokovati konjugiranu ili miješanu hiperbilirubinemiju.

Fiziološka hiperbilirubinemija javlja se gotovo kod svakog novorođenčeta a uzroci su; kraći životni vijek crveni krvnih stanica povećava proizvodnju bilirubina, manjkav enzimski sustav konjugacije zbog nedostatkauridin difosfat-glukornosiltransferaze (UGT) smanjuje klirens bilirubina a niska koncentracija bakterija u crijevima uz povećanu hidrolizu konjugiranog bilirubina povećava enterohepatičku cirkulaciju. Razina bilirubina raste do 18 mg/dL (308 micromol/L) oko 3. do 4. dana života (7 dana kod Azijske djece), a zatim se smanjuje.

Žutica zbog dojenja javlja se u oko 1/6 dojene novorođenčadi u prvom tjednu života. Kod isključivo dojene djece, ponekad zbog nedovoljnog unosa mlijeka u početku, može doći do dehidracije i povećane enterohepatičke cirkulacije bilirubina. Povećana enterohepatička cirkulacija može nastati i zbog smanjene koncentracije crijevnih bakterija koje pretvaraju bilirubin u metabolite koji se ne mogu reapsorbirati u cirkulaciju.

Žutica zbog majčinog mlijeka razlikuje se od žutice zbog dojenja (laktacijske žutice). Ovaj tip žutice razvija se tek nakon prvih 5 do 7 dana života, a vrhunac je oko 2 tjedna života. Smatra se da je uzrok povećana koncentracija β-glukuronidaze u majčinom mlijeku, što uzrokuje povećanu dekonjugaciju i reapsorpciju bilirubina.

Patološka hiperbilirubinemija kod terminske novorođenčadi smatra se;

• Žutica koja se javlja u prva 24 sata, nakon prvog tjedna života, ili traje > 2 tjedna

• Ukupni serumski bilirubin (TSB) koji se povećava za > 5 mg/dL/dan (>86 micromol/L/dan)

• Ukupni serumski bilirubin (TSB) > 18 mg/dL (308 micromol/L)

• Novorođenče koje ima simptome ili znakove ozbiljne bolesti

Neki od najčešćih patoloških uzroka su

• Imunološka i neimunološka hemolitička anemija

• Resorpcija hematoma

• Sepsa

• Hipotireoza

Procjena

Evaluacija novorođenačke hiperbilirubinemije

Anamneza

U opisu sadašnje bolesti potrebno je zabilježiti dob početka i trajanje žutice. Važni simptomi vezani uz žuticu uključuju letargiju i slabo sisanje (mogući kernikterus), što može napredovati do stupora, hipotonije, konvulzija i na kraju hipertonije. Obrazac hranjenja može ukazivati na neuspjeh dojenja ili nedovoljnog unosa hrane. Treba saznati što dijete jede i kako se hrani (količinu i koliko često), broj mokrih pelena i stolica, da li dijete pravilno prihvaća dojku ili bočicu, da li majka smatra da je njezino mlijeko nadošlo, da li smatra da dijete guta tijekom hranjenja i čini se sitim nakon obroka.

Pregledom organskih sustava treba tragati za uzrokom, uključujući respiratorni distres, vrućicu, razdražljivost ili letargiju (sepsu), hipotoniju i otežano hranjenje (hipotireoza, metabolički poremećaj), ponavljajuće epizode povraćanja (crijevna opstrukcija).

Iz anamneze treba saznati o infekcijama majke (toksoplazmoza, drugi patogeni, rubeola, citomegalovirus i herpes simplex [TORCH] infekcije), stanjima koji mogu dovesti do rane hiperbilirubinemije (dijabetes majke), Rh faktor i krvnu grupu majke (izoimunizacija) te opstetričkoj anamnezi produženog ili otežanog poroda (hematomi ili trauma forcepsa/vakuuma).

Iz obiteljske anamneze treba saznati o nasljednim poremećajima koji mogu uzrokovati žuticu, uključujući nedostatak gukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD), talasemiju i sferocitozu, postojanje žutice kod predhodne djece.

Bilježe se svi lijekovi koje je dijete primalo ili prima, posebno treba navesti lijekove koji mogu dovesti do žutice (npr. ceftriakson, sulfonamidi [ovi lijekovi mogu biti opasnosti i pri nižim razinama bilirubina jer istiskuju bilirubin s albumina i tako povećavaju frakciju slobodnog bilirubina] i antimalarici).

Fizikalni pregled

Bilježi se opći klinički dojam i vitalni znakovi.

Provjerava se koža. Blagi pritisak na kožu može pomoći u procjeni žutice.

Fizikalni pregled se usmjerava na simptome koji mogu otkriti uzrok žutice.

Inspekcijom općeg izgleda; pletora (maternofetalna transfuzija); makrosomija (dijabetes majke); i letargija ili ekstremna razdražljivost (sepsa ili infekcija); bilo koji oblik dismorfija (npr. makroglosija kao znak hipotireoze, spljošten korijen nosa i bilateralni epikantalni nabori kao znakovi Down sindroma).

Kod pregleda glave i vrata, bilježe se hematomi i otekline vlasišta koji se mogu razviti u kefalhematom. Pluća se auskultiraju, bilježe se patološki fenomeni krepitacija, hropaca i oslabljenog disanja (npr. upala pluća, izljev). Kod abdomena bilježi se distenzija, palpira se i traga za palpabilnim tvorbama (hepatosplenomegalija), biljezi se bol (crijevna opstrukcija). Neurološkim pregled ispituje se tonus muskulature (poremećaj metabolizma, hipotireoza, sepsa).

Upozoravajući znakovi

Na sljedeće nalaze treba posebno obratiti pažnju:

• Žutica u prvom danu života

• Ukupni serumski bilirubin > 5 mg/dL (308 micromol/L)

• Stopa rasta ukupnog serumskog bilirubina > 0,2 mg/dL/sat (> 3.4 micromol/L/h) ili > 5 mg/dL/dan (86 micromol/L/d/dan)

• Koncentracija konjugiranog bilirubina > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) ako je ukupni serumski bilirubin < 5 mg / dL (<86 micromol/L) ili > 20% ukupnog serumskog bilirubina (kolestaza)

• Žutica nakon 2 tjedna starosti

• Letargija, razdražljivost, respiratorni distres

Interpretacija nalaza

Potrebno je procijeniti da li se radi o fiziološkoj ili patološkoj žutici. Anamneza, fizikalni pregled i vrijeme nastanka žutice, uz mjerenje ukupnog i konjugiranog bilirubina olakšava postavljanje dijagnoze.

Vrijeme nastanka

Žutica koja se razvija u prvih 24 do 48 sati ili perzistira > 2 tjedna, najvjerojatnije je patološka. Žutica koja nastaje od 2 do 3 dana života više je u skladu s fiziološkom žuticom, žuticom zbog dojenja, ili majčinog mlijeka. Iznimka je smanjeno izlučivanje bilirubina zbog metaboličkih faktora (npr. Crigler-Najjar sindrom, hipotireoze, lijekova) koja također moze postati vidljiva tek u drugom ili trećem danu života. U takvim slučajevima, razina bilirubina je obično najviša u prvom tjednu, raste < 5 mg/dl/dan (86 micromol/L), a može ostati vidljiva duže vrijeme. Budući da se većina novorođenčadi otpušta iz bolnice u roku od 48 sati, većina slučajeva hiperbilirubinemije nastaje nakon otpusta.

Obrada

Na žuticu se posumnja na osnovi boje kože, a potvrđuje se određivanjem serumskog bilirubina. Neinvazivne tehnike za mjerenje razine bilirubina u novorođenčadi, uključuju traskutanu i digitilnu tehniku, koriste se sve češće, i koreliraju s izmjerenim bilirubinom iz seruma. Rizik od hiperbilirubinemije temelji se na dobno specifičnoj razini ukupnog serumskog bilirubina.

Koncentracija bilirubina >10 mg/dl (>171 micromol/L) u nedonoščadi ili >18 mg/dl (>308 micromol/L) kod djece rođene u terminu nalaže dodatne dijagnostičke pretrage, uključujući hematokrit, razmaz periferne krvi, broj retikulocita, direktni Coombsov test, koncentracije ukupnog i direktnog bilirubina u serumu te određivanje krvne grupe i Rh faktora majke i novorođenčeta.

Ostale pretrage, poput hemokulture, urinokulture i kulture likvora u svrhu otkrivanja sepse te određivanje razine eritrocitnih enzima u svrhu otkrivanja neuobičajenih uzroka hemolize mogu biti indicirane ovisno o anamnezi i fizikalnom pregledu. Ovakva obrada također može biti potrebna za bilo koje novorođenče s bilirubinom razine > 25 mg/ dL (> 428 micromol/L).

Liječenje

Terapija novorođenačke hiperbilirubinemije

Liječenje se usmjerava na osnovni uzrok. Osim toga, može biti potrebno liječenje same hiperbilirubinemije.

Fiziološka žutica obično nije klinički znakovita i traje oko 1 tjedan. Nadohrana mliječnim pripravkom može smanjiti incidenciju i izraženost hiperbilirubinemije ubrzavajući crijevni motilitet i učestalost stolica, tako se smanjuje enterohepatička cirkulacija bilirubina. Vrsta mliječnog pripravka s kojim se novorođenče nadohranjuje nema utjecaja na pojačano izlučivanja bilirubina.

Žutica zbog dojenja može se spriječiti ili ublažiti povećanjem broja obroka. Ako razina bilirubina i dalje raste > 18 mg/dL (308 micromol/L) kod terminskog novorođenčeta s ranom žuticom zbog dojenja, kratkotrajna promjena majčinog mlijeka na adaptirano mlijeko može biti poželjna; fototerapija je indicirana u slučaju viših razina bilirubina. Prekid dojenja je nužan samo 1 ili 2 dana, a majku treba poticati da se redovito izdaja kako bi mogla nastaviti s dojenjem čim razina bilirubina u novorođenčeta počne padati. Također treba uvjeriti majku kako hiperbilirubinemija nije izazvala oštećenje i kako može bez straha nastaviti s dojenjem. Ne preporučuje se davati vodu ili glukozu jer može poremetiti proizvodnju mlijeka.

Definitivno liječenje hiperbilirubinemije uključuje

• Fototerapiju

• Eksangvinotransfuziju

Procjena novorođenačke hiperbilirubinemije

Fototerapija

Fototerapija ostaje standard liječenja, najčešće se koristi fluorescentno bijelo svjetlo. (Plava svjetlost, valne duljine 425-475 nm, je učinkovitija za intenzivnu fototerapiju). Fototerapija je primjena svjetlosti nakon koje dolazi do fotoizomerizacije bilirubina u oblike koji su topljiviji u vodi te se mogu učinkovito izlučivati jetrom i bubrezima bez glukuronidacije. Ona predstavlja konačno liječenje hiperbilirubinemije i prevenciju kernikterusa. (Vidi također Američka Akademija pedijatrijetechnical report za korištenje fototerapije za prevenciju ozbiljne neonatalne hiperbilirubinemije u novorođenčadi koja su rođena ≥ 35 tjedana gestacije.)

Za novorođenčadi koja su rođena ≥ 35 tjedana gestacije, fototerapija je opcija kada je nekonjugirani bilirubin > 12 mg/dL (> 205.2 micromol/L) i može biti indicirana kada je nekonjugirani bilirubin > 15 mg/dL (257 micromol/L) između 25 i 48 sata, 18 mg/dL (308 micromol/L) između 49 i 72 sata, i 20 mg/dL (342 micromol/L) više > 72 sata (vidi sliku). Fototerapija nije indicirana kod konjugirane hiperbilirubinemije.

Za novorođenčad < 35 tjedna gestacije, indikacija za fototerapiju počinje kod nižih vrijednosti bilirubina zbog povišenog rizika od neurotoksičnosti kod nedonoščadi. Što je gestacija manja to je niži prag za fototerapiju vidi tablicu.

Budući da žutilo kože može nestati tijekom fototerapije dok serumska razina bilirubina ostaje povišena, boja kože ne može biti mjerilo za procjenu žutice. Krv koja se izvadi za određivanje bilirubina treba zakloniti od svjetlosti jer bilirubin u epruveti može brzo fotooksidirati.

Eksangvinotransfuzija

Eksangvinotransfuzijom može se brzo ukloniti bilirubin iz cirkulacije, indicirana je kod teške hiperbilirubinemije koja se najčešće javlja kod imunološki posredovanih hemoliza. Male količine krvi se vade i zamjenjuju kroz umbilikalni venski kateter kako bi se odstranili hemolizirani i s protutijelima obloženie crvene krvne stanici (RBCs) kao i cirkulirajući imunoglobulini. Krv je zamijenjena neobloženim eritrocitima davaoca bez membranskog antigena koji veže cirkulirajuća antitijela. Koristi se krvna grupa "O" ako je novorođenče senzibilizirano na AB antigene i Rh-negativna krv ako je novorođenče senzibilizirano na Rh antigen. Krv odraslog davaoca ima više ABO antigen mjesta od fetalnih stanica, transfuzije tip-specifične krvi mogu pogoršati hemolizu. Kernikterus može izazvati samo nekonjugirana hiperbilirubinemija; ako je povišen konjugirani bilirubin za određivanje potrebe eksangvinotransfuzije određuje se nekonjugirana komponenta.

Indikacija za eksangvinotransfuziju kod terminske novorođenčadi je razina serumskog bilirubina ≥ 20 mg/dl (342 micromol/L) u dobi od 24 do 48 sati ili ≥ 25 mg/dl (428 micromol/L) u dobi od >48 sati, neuspjeh fototerapije pri snižavanju razine bilirubina za 1 do 2 mg/dl (17-34 micromol/L) unutar 4 do 6 sati, ili prvi klinički znakovi kernikterusa bez obzira na razinu bilirubina. Ako je razina bilirubina u serumu >25 mg/dl (428 micromol/L) prilikom prvog određivanja, potrebno je pripremiti sve za eksangvinotransfuziju u slučaju da intenzivna fototerapija ne uspije sniziti razinu bilirubina.

Razina bilirubina za eksangvinotransfuziju kod nedonoščadi < 35 tjedna gestacije su predložene (vidi Tablica predloženih vrijednosti za početak fototerapije ili eksangvinotransfuzije kod nedonoščadi < 35 tjedana gestacije). Prije su se koristili kriteriji isključivo temeljeni na tjelesnoj težini djeteta, ali ti kriteriji su zamijenjeni više specifičnim smjernicama opisanim gore.

Najčešće, 160 ml/kg (dva puta ukupni volumen krvi novorođenčeta) koncentriranih eritrocita se izmjenjuje tijekom 2 do 4 sata; alternativno daju se 2 uzastopne izmjene 80 mL/kg svaka tijekom 1 do 2 sata. Kada se izmjenjuje krv, određeni volumen krvi se izvadi i odmah nadomjesti transfuzijom. Volumen svake izmjene ovisi o veličini djeteta, ali volumen koji se izvadi i odmah nadomjesti je obično oko 20 mL za prosječno terminsko novorođenče. Ovaj postupak se ponavlja sve dok se ukupni željeni volumen se izmjeni. Za kritično bolesnu novorođenčad ili nedonoščad, alikvoti od 5 do 10 ml se koriste kako bi se izbjegle nagle promjene u volumenu krvi. Cilj je smanjenje bilirubina za gotovo 50%, uz spoznaju da se unutar 1 do 2 sata hiperbilirubinemija može vratiti na razinu od oko 60% predransfuzijske razine. U stanjima kod kojih je opasnost od kernikterusa povećana (npr. prilikom gladovanja, sepse, acidoze) ciljana granicu bilirubina je obično snižena za 1 do 2 mg/dl (17 - 34 micromol/L). Ako razina bilirubina ostane visoka može se po potrebi ponoviti eksangvinotransfuzija. Postoje rizici i komplikacije postupka, ali je uspjeh fototerapije smanjio učestalost eksangvinotransfuzije.

Ključne točke

• Neonatalna žutica uzrokovana je povećanom proizvodnjom bilirubina, smanjenim odstranjenjem, ili povećanom enterohepatičkom cirkulacijom.

• Određena razina žutice je normalna u novorođenčadi.

• Rizik ovisi o postnatalnoj dobi, vrijednosti ukupnog serumskog bilirubina, nedonošenosti, uzroku hiperbilirubinemije i zdravstvenom stanju djeteta.

• Liječenje ovisi o uzroku i razini hiperbilirubinemije; što je dijete niže gestacije prag za početak liječenja je niži.

• Metode liječenja uključuju fototerapiju i eksangvinotransfuziju.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

• American Academy of Pediatrics technical report: Using phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in neonates who are ≥ 35 weeks gestation