Sindromi višežljezdanog zatajenja ili deficita (PDS) odlikuju se susljednim ili istovremenim nedostacima u funkciji nekoliko endokrinih žlijezda koji imaju isti uzrok. Etiologija je većinom autoimunosna. Kategorizacija ovisi o kombinaciji nedostataka i dijeli se u tri tipa. Za dijagnozu je potrebno odrediti razine hormona i autoprotutijela specifičnih za pogođene žlijezde. Liječenje uključuje nadomještanje nedostatnih hormona i ponekad imunosupresijsku terapiju
Etiologija
Etiologija je uglavnom autoimunosna. Čimbenici rizika za razvoj autoimunosne bolesti uključuju
-
Genetske čimbenike
-
Okidače iz okoliša
Genetski čimbenici uključuju AIRE gensku mutaciju, koja je uzročni tipa 1 i neki HLA podtipa, koje su važne u razvoju tipa 2 i 3. Okidači iz okoliša uključuju virusne infekcije, prehrambene i druge, još nepoznate čimbenike.
Patofiziologija
Autoimunosne reakcije u podlozi bolesti uključuju autoantitijela protiv endokrinih tkiva, stanično-posredovanu autoimunost, ili oboje, a dovode do upale, infiltracije limfocita, i djelomičnog ili potpunog razaranja žlijezde. Uključeno je više endokrinih žlijezda, iako se kliničke manifestacije ne javljaju uvijek istodobno. Autoimunosna reakcija i pridružena disfunkcija imunosnog sustava može oštetiti i neendokrina tkiva.
Klasifikacija
Opisana su tri obrasca autoimunosnog zatajenja u sindromu višežljezdanog deficita (vidi tablicu), od kojih svaki vjerojatno odražava različiti autoimunosni poremećaj. Neki autori svrstavaju tip 2 i tip 3 u jedinstvenu skupinu.
Poliglandularno zatajenje tipa 1
Tip 1 poliglandularne deficijencije obično počinje u djetinjstvu. Definiran je prisutnošću ≥ 2 od sljedećih kriterija:
Kandidijaza je obično početna klinička manifestacija, a najčešće se javlja u bolesnika < 5 god. Hipoparatiroidizam se javlja sljedeći, obično u bolesnika < 10 god. Konačno, u pacijenata < 15 godina, javlja se adrenalna insuficijencija. Pridruženi endokrini i neendokrini poremećaji (vidi tablicu) i dalje se pojavljuju, uglavnom do dobi od oko 40 godina.
Poliglandularna insuficijencija tipa 2 (Schmidtov sindrom)
Tip 2 se obično javlja u odraslih osoba s vrškom incidencije u dobi od oko 30 godina. Javlja se 3 puta češće u žena. Tipično se manifestira sljedećim značajkama:
Može biti prisutno i više rijetkih značajki (vidi tablicu).
Tip 3 poliglandularne insuficijencije
Ovaj se tip obično javlja kod odraslih osoba, osobito žena srednje životne dobi. Karakteriziran je
Tip 3 ne uključuje poremećaje kore nadbubrežne žlijezde.
Karakteristike tipova 1, 2 i 3 sindroma višežljezdanog zatajenja
|
Svojstvo
|
Tip 1
|
Tip 2
|
Tip 3
|
|
* Povezano; učestalost nesigurna.
|
|
†Obično kronični limfocitni tireoiditis, ali i Gravesova bolest.
|
|
N/A = nema podataka.
|
|
Podaci iz Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. Journal of Internal Medicine265: 519-529, 2009; Trence DL, Morley JE, Handwerger BS: Polyglandular autoimmune syndromes. American Journal of Medicine 77 (1): 107-116, 1984; Leshin M: Polyglandular autoimmune syndromes. American Journal of Medical Sciences290 (2): 77-88, 1985; Dittmar M, Kahaly GJ: Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88: 2983-2992, 2003; i Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimunosni višežljezdani sindromi New England Journal of Medicine 346:1971–1977, 2002.
|
|
Demografija
|
|
Dob nastupa
|
Djetinjstvo (3–5 god.)
|
Odrasla dob (vršno s 30 god.)
|
Odrasla dob (osobito žene srednje dobi)
|
|
Žene:muškarci
|
4:3
|
3:1
|
N / A
|
|
Genetika
|
|
HLA tipovi
|
Mogu utjecati na razvoj specifičnih komponenti poremećaja
|
Prvenstveno B8, DW3, DR3, DR4
Drugi u specifičnim poremećajima
|
DR3, DR4
|
|
Nasljeđivanje
|
Autosomno recesivna mutacija AIRE gena
|
poligenska
|
poligenska
|
|
Zahvaćene žlijezde
|
|
Često
|
Paratiroideja
Nadbubrežne žlijezde
Gonade
|
Nadbubrežne žlijezde
Tiroidni
Gušterača
|
Tiroidni
Gušterača
|
|
Rjeđe
|
Gušterača
Tiroidni
|
Gonade
|
Varijabilno
|
|
Klinički
|
|
Adrenalna insuficijencija (Addisonova bolest)
|
73–100%
|
100%
|
Nije viđeno
|
|
Alopecija
|
26–32%
|
Nije viđeno
|
*
|
|
Celijakija
|
Rijetko
|
Incidencija nije utvrđena
|
*
|
|
Kronični aktivni hepatitis
|
20%
|
Nije viđeno
|
N / A
|
|
Kronična mukokutana kandidijaza
|
73–97%
|
Nije viđeno
|
N / A
|
|
Šećerna bolest (Tip 1)
|
2–30%
|
52%
|
*
|
|
Zatajenje spolnih žlijezda
|
Kod muškaraca, 15-25%
Kod žena, 60%
|
3.5%
|
*
|
|
Hipoparatireoza:
|
76–99%
|
Nije viđeno
|
Nije viđeno
|
|
Malapsorpcija
|
22–24%
|
Nije viđeno
|
N / A
|
|
Mijastenija gravis
|
Nije viđeno
|
Incidencija nije utvrđena
|
*
|
|
Perniciozna anemija
|
13–30%
|
< 1%
|
*
|
|
Sarkoidoza
|
Nije viđeno
|
Nije viđeno
|
*
|
|
Bolesti štitnjače†
|
10–11%
|
69%
|
100%
|
|
Vitiligo
|
4–30%
|
5–50%
|
N / A
|
Simptomi i znakovi
Klinička slika bolesnika s PDS je zbroj pojedinačnih endokrinih deficita i povezanih neendokrinih poremećaja; njihovi simptomi i znakovi su raspravljeni na drugom mjestu u priručniku Deficiti hormona se ne pojavljuju uvijek u isto vrijeme i može biti potrebno više godina, da bi se manifestirali; u takvim slučajevima ne javljaju se nekim određenim redoslijedom.
Dijagnoza
Dijagnoza sindroma višežljezdanog zatajenja postavlja se na temelju kliničke slike, a potvrđuje laboratorijskim nalazima niskih razina hormona. Ostali uzroci višestruke endokrine insuficijencije uključuju poremećaje hipotalamusa i/ili hipofize i slučajne endokrine poremećaje nastale zbog drugih bolesti (npr. oštećenje nadbubrežnih žlijezda u tuberkulozi i hipotireoza neautoimunosnog porijekla u istog bolesnika). Određivanje autoantitijela na svaku zahvaćenu žljezdu može pomoći razlikovati PDS od drugih uzroka manjka hormona, a povišene razine hormona hipofize (npr. TSH (tireotropni hormon)) ukazuju na intaktnost osi hipotalamus-hipofiza (iako neki pacijenti s tipom 2 PDS imaju hipotalamičko-hipofiznu insuficijenciju).
Zbog činjenice da mogu proći deseci godina do pojave svih manifestacija, razborito je doživotno pratiti bolesnika; neprepoznati hipoparatireoidizam ili adrenalna insuficijencija mogu biti opasni po život.
Članove obitelji valja upoznati s dijagnozom te im, kad je potrebno, predložiti probirne pretrage. U tijeku je regrutacija članova obitelji oboljelih od šećerne bolesti tipa 1 u studije praćenja pojavnosti autoimunosnih poremećaja.
Liječenje
Liječenje različitih pojedinačnih žljezdanih deficita je raspravljeno drugdje u priručniku ; liječenje višestrukih nedostataka može biti složenije od liječenja izoliranih endokrinih deficijencija. Na primjer, liječenje hipotireoze hormonima štitnjače može precipitirati adrenalnu krizu u bolesnika s neprepoznatom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde.
Kronična mukokutana (kožno-sluznična) kandidijaza obično zahtijeva doživotnu primjenu antifungalne terapije (npr, oralnih pripravaka flukonazola ili ketokonazola).
Klinička ispitivanja intervencija koje su imale za cilj usporiti napredovanje autoimunog procesa u dijabetesu tipa 1, pokazala su donekle obećavajuće rezultate u odgađanju potpunog uništenja beta-stanica koje proizvode inzulin. Do sada proučavani postupci uključuju imunoterapiju i transplantaciju krvi iz pupkovine. Ovi su postupci još uvijek u eksperimentalnoj fazi (1, 2).
Literatura
-
Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care39:1 149–157, 2016.
-
Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
Ključne točke
-
Sindromi višežljezdanog zatajenja (PDS) uključuju nedostatke u funkciji nekoliko endokrinih žlijezda, koji se mogu pojaviti istovremeno ili uzastopno.
-
Mogu biti pogođeni i neendokrini organi.
-
Većina slučajeva ima autoimunosnu pozadinu; okidači su često nepoznati, ali mogu biti i virusi ili prehrambene tvari.
-
PDS se međusobno razlikuju prema zahvaćenim žlijezdama.