Sindromi višežljezdanog zatajenja ili deficita (PDS) odlikuju se susljednim ili istovremenim poremećajima funkcije više endokrinih žlijezda koje imaju zajednički uzrok. Etiologija je najčešće autoimuna. Klasifikacija ovisi o kombinaciji insuficijencija, a dijele se u tri tipa. Za dijagnozu je potrebno odrediti razine hormona i autoprotutijela specifičnih za zahvaćene endokrine žlijezde. Liječenje uključuje nadomještanje nedostajućih ili oslabljenih hormona, a ponekad i primjenu imunosupresiva.
Etiologija
Etiologija je najčešće autoimuna. Rizični čimbenici za razvoj autoimunosti uključuju:
-
genetske čimbenike
-
okidače iz okoliša
-
lijekove
Genetski čimbenici uključuju mutaciju AIRE gena, koja je uzročna za tip 1 te određene subtipove humanog leukocitnog antigena (HLA), koji su značajni u razvoju tipova 2 i 3.
Okolišni okidači uključuju virusne infekcije, prehrambene i druge, još nepoznate čimbenike.
Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka, koji se koriste za liječenje pojedinih vrsta karcinoma, također mogu potaknuti razvoj autoimunih endokrinih bolesti, uključujući hipofizitis, bolesti štitnjače, primarnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde i šećernu bolest tip 1.
Patofiziologija
Temeljna autoimuna reakcija uključuje autoprotutijela usmjerena protiv endokrinih tkiva, stanično posredovanu autoimunost, ili oboje, što dovodi do upale, limfocitne infiltracije te djelomičnog ili potpunog razaranja žlijezda. Uključeno je više endokrinih žlijezda, iako se kliničke manifestacije ne pojavljuju uvijek istodobno. Autoimuna reakcija i pridružena disfunkcija imunološkog sustava također mogu oštetiti i neendokrina tkiva.
Klasifikacija
Opisana su tri obrasca autoimunog zatajenja u sklopu poliglandularnih sindroma insuficijencije (vidi tablicu Karakteristike poliglandularnih sindroma insuficijencije), koji vjerojatno odražavaju različite autoimune abnormalnosti. Neki stručnjaci svrstavaju tip 2 i tip 3 u jedinstvenu skupinu. Prevalencija tipa 2 iznosi otprilike 1 na 1000, dok se tip 1 javlja u otprilike 1 na 100 000 slučajeva (1).
Tip 1 poliglandularne insuficijencije
Tip 1 poliglandularne insuficijencije, poznat i kao autoimuna poliendokrinopatija - kandidijaza - ektodermalna distrofija (APECED), najčešće započinje u djetinjstvu. Uzrokovana je mutacijama AIRE gena i nasljeđuje se autosomno recesivno. Dijagnoza se postavlja na temelju prisutnosti ≥ 2 od sljedećih obilježja:
Kandidijaza je obično početna klinička manifestacija, a najčešće se javlja u djece < 5 godina. Hipoparatiroidizam se javlja sljedeći, obično u bolesnika < 10 godina. Posljednje se razvija adrenalna insuficijencija, uglavnom u bolesnika < 15 godina. Pridruženi endokrini i neendokrini poremećaji (vidi tablicu Obilježja poliglandularnih sindroma insuficijenije) nastavljaju se pojavljivati barem do približno 40. godine života.
Tip 2 poliglandularne insuficijencije
Poliglandularna insuficijencija tip 2, poznata još i kao Schmidtov sindrom, najčešće se javlja u odrasloj dobi s vrhuncem incidencije oko 30. godine života. Pojavljuje se tri puta češće u žena. Povezan je s određenim genotipovima humanog leukocitnog antigena (HLA) i pokazuje poligenski obrazac nasljeđivanja. Tipične kliničke manifestacije uključuju:
Također se mogu javiti i druge, rjeđe kliničke manifestacije (vidi tablicu Obilježja poliglandularnih sindroma insuficijencije).
Tip 3 poliglandularne insuficijencije
Tip 3 predstavlja oblik poliglandularnog zatajenja koji se obično javlja u odraslih osoba, osobito u žena srednje životne dobi. Također je povezan s određenim HLA genotipovima i pokazuje poligensko nasljeđe. Karakteriziran je
Tip 3 ne uključuje poremećaje kore nadbubrežne žlijezde.
Obilježja poliglandularnih sindroma insuficijencije
|
Karakteristično
|
Tip 1
|
Tip 2
|
Tip 3
|
|
* Povezano; učestalost nesigurna.
|
|
† Obično kronični limfocitni tireoiditis, ali uključuje i Gravesovu bolest.
|
|
Podaci iz Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. Journal of Internal Medicine 265: 519–529, 2009; Trence DL, Morley JE, Handwerger BS: Polyglandular autoimmune syndromes. American Journal of Medicine 77(1):107–116, 1984; Leshin M: Polyglandular autoimmune syndromes. American Journal of Medical Sciences 290(2):77–88, 1985; Dittmar M, Kahaly GJ: Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88:2983–2992, 2003; and Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimuni poliendokrini sindromi New England Journal of Medicine 350:2068–2079, 2004.
|
|
Demografija
|
|
Dob na početku
|
Djetinjstvo (3–5 godina)
|
Odrasla dob (vrhunac 30 godina)
|
Odrasla dob (osobito žene srednje dobi)
|
|
žensko : muško
|
4:3
|
3:1
|
Podaci nisu dostupni
|
|
Genetika
|
|
Tipovi humanog leukocitnog antigena (HLA)
|
Mogu utjecati na razvoj specifičnih komponenti poremećaja
|
Prvenstveno B8, DW3, DR3, DR4
Drugi u specifičnim poremećajima
|
DR3, DR4
|
|
Nasljedstvo
|
Autosomna recesivna mutacija AIRE gena.
|
poligenska
|
poligenska
|
|
Zahvaćene žlijezde
|
|
Uobičajeno
|
Paratiroidna žlijezda
Nadbubrežne žlijezde
Spolne žlijezde
|
Nadbubrežne žlijezde
Štitnjača
Gušterača
|
Štitnjača
Gušterača
|
|
Rjeđe
|
Gušterača
Štitnjača
|
Spolne žlijezde
|
Varijabilna
|
|
Klinički
|
|
Adrenalna insuficijencija (Addisonova bolest)
|
73–100%
|
100%
|
Nije prisutan
|
|
Alopecia
|
26–32%
|
Nije prisutan
|
*
|
|
Celijakija
|
Rijetko
|
*
|
*
|
|
Kronično aktivan hepatitis
|
20%
|
Nije prisutan
|
Podatci nisu dostupni
|
|
Kronična mukokutana kandidijaza
|
73–97%
|
Nije prisutan
|
Podatci nisu dostupni
|
|
Šećerna bolest (tip 1)
|
2–30%
|
52%
|
*
|
|
Zatajenje spolnih žlijezda
|
u muškaraca, 15-25%
u žena, 60%
|
3.5%
|
*
|
|
Hipoparatiroidizam:
|
76–99%
|
Nije prisutan
|
Nije prisutan
|
|
Malapsorpcija
|
22–24%
|
Nije prisutan
|
Podatci nisu dostupni
|
|
Miastenija gravis
|
Nije prisutan
|
*
|
*
|
|
Perniciozna anemija
|
13–30%
|
< 1%
|
*
|
|
Sarkoidoza
|
Nije prisutan
|
Nije prisutan
|
*
|
|
Poremećaji štitnjače†
|
10–11%
|
69%
|
100%
|
|
Vitiligo
|
4–30%
|
5–50%
|
N / A
|
Literatura
-
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. New England Journal of Medicine 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Simptomi i znakovi
Klinička slika bolesnika s poliglandularnim sindromima insuficijencije predstavlja zbroj pojedinačnih endokrinih deficita i pridruženih neendokrinih poremećaja; njihovi simptomi i znakovi raspravljeni su na drugom mjestu u priručniku. Deficiti hormona ne pojavljuju se uvijek u isto vrijeme i za njihovu pojavu može biti potrebno više godina; u takvim slučajevima ne slijede nužno određeni redoslijed.
Dijagnoza
Dijagnoza sindroma višežljezdanog zatajenja postavlja se na temelju kliničke slike, a potvrđuje se laboratorijskim nalazima niskih razina hormona. Ostali uzroci višestruke endokrine insuficijencije uključuju poremećaje hipotalamusa i/ili hipofize i slučajne endokrine poremećaje nastale zbog drugih bolesti (npr. tuberkulozna adrenalna insuficijencija i hipotireoza neautoimunosnog porijekla u istog bolesnika).
Poliglandularna insuficijencija tipa 1 povezan je s autoantitijelima usmjerenima protiv interferona tipa 1, a prisutnost tih antitijela upućuje na dijagnozu koja se može potvrditi mutacijskom analizom AIRE gena. Određivanje autoantitijela usmjerenih protiv svake zahvaćene žljezde može pomoći u razlikovanju poliglandularnih sindroma insuficijencije od drugih uzroka manjka hormona. Povišene razine hormona hipofize (npr. tireostimulirajući hormon (TSH)) upućuju na očuvanost hipotalamo-hipofizne osi (iako neki pacijenti s tipom 2 poliglandularnog sindroma insuficijencije mogu imati i hipotalamičko-hipofiznu insuficijenciju).
Budući da do potpune kliničke manifestacije može proći više desetljeća, razborito je doživotno pratiti bolesnika; neprepoznati hipoparatireoidizam ili adrenalna insuficijencija mogu biti opasni po život.
Članovi obitelji trebaju biti upoznati s dijagnozom te, kad je potrebno, predložiti im probirne pretrage. Jedno ispitivanje u kojem su praćeni srodnici pacijenata s dijabetesom tip 1 for pokazalo je prisutnost protutijela povezanih s dijabetesom tip 1, celijakijom i/ili bolestima štitnjače u 21.5% ispitanika (1).
Literatura
-
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Liječenje
Liječenje različitih pojedinačnih žljezdanih deficita raspravljeno je drugdje u priručniku ; liječenje višestrukih insuficijencija može biti složenije od liječenja izoliranih endokrinih poremećaja. Na primjer, liječenje hipotireoze hormonima štitnjače može precipitirati adrenalnu krizu u bolesnika s neprepoznatom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde.
Kronična mukokutana kandidijaza obično zahtijeva doživotnu primjenu antifungalne terapije (npr, oralnih pripravaka flukonazola ili ketokonazola).
Klinička ispitivanja terapijskih intervencija koje su imale za cilj usporiti napredovanje autoimunog procesa u dijabetesu tipa 1, pokazala su donekle obećavajuće rezultate u odgađanju potpunog uništenja beta-stanica koje proizvode inzulin. Do sada proučavani postupci uključuju imunoterapiju i transplantaciju krvi iz pupkovine. Ovi su postupci još uvijek u eksperimentalnoj fazi (1-3).
Literatura
-
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
-
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
-
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmuity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
Ključne točke
-
Poliglandularni sindromi insufijencije (PDS) uključuju poremećaje funkcije više endokrinih žlijezda, koji se mogu pojaviti istovremeno ili sekvencijalno.
-
Mogu biti zahvaćeni i neendokrini organi.
-
Većina slučajeva ima autoimunu etiologiju; okidači su često nepoznati, ali mogu uključivati viruse, prehrambene čimbenike ili lijekove.
-
Poliglandularni sindromi insuficijencije međusobno se razlikuju prema zahvaćenim žlijezdama.
-
Liječenje se temelji na nadomještanju deficitnih hormona.