Difterija je akutna faringealna ili kožna infekcija uzrokovana uglavnom toksigenim sojevima Corynebacterium diphtheriae, a rjeđe ostalim manje čestim Corynebacterium sp. Uzrokuje nespecifične infekcije kože ili pseudomembranozni faringitis nakon kojeg slijedi oštećenje miokarda i živčanog tkiva prouzročeno egzotoksinom. Asimptomatsko kliconoštvo je također moguće. Dijagnoza se postavlja klinički i potvrđuje kultivacijom. Liječenje obuhvaća davanje antitoksina uz penicilin ili eritromicin. Djeca bi se trebala rutinski cijepiti.

Corynebacterium diphtheriae obično uzrokuje infekciju nazofarinksa (respiratorna difterija) ili kože.

Toksin difterije

Sojevi difterije inficirani beta fagom koji sadrži gen koji kodira toksin izlučuju snažan toksin. Ovaj toksin prvo izaziva upalu i nekrozu okolnih tkiva, a potom može oštetiti srce, živčano tkivo te ponekad i bubrege.

Netoksigeni sojevi C. diphtheriae također mogu uzrokovati infekcije nazofarinksa, a ponekad i sistemsku bolest (npr. endokarditis, septički artritis).

Epidemiologija i prijenos

Ljudi su jedini poznati rezervoar C. diphtheriae. Organizam se širi

• Kapljičnim putem

• Kontaktom s nazofaringealnim sekretom

• Kontaktom sa zaraženim kožnim lezijama

• Putem zaraženih predmeta (rijetko)

Kliconoštvo je učestalo u endemskim područjima, ali ne u razvijenim zemljama. Imunitet stečen nakon cijepljenja ili prebolijevanja aktivne infekcije ne sprječava kliconoštvo, međutim većina pacijenata koji su adekvatno liječeni ne postanu kliconoše. Infekciju mogu prenijeti bolesnici s razvijenom kliničkom bolesti ili kliconoše.

Loša osobna i javna higijena doprinosi širenju kožne difterije.

Difterija je danas rijetka u razvijenim zemljama zbog raširenog cijepljenja u djetinjstvu. Nakon raspada bivšeg Sovjetskog Saveza, stope procijepljenosti u državama članicama su opale, što je rezultiralo zamjetnim porastom slučajeva difterije. Osjetljivost populacije je također porasla jer su stope imunizacije odraslih osoba u opadanju.

Difterija je endemična u mnogim zemljama Azije, južnog Pacifika, Bliskog istoka, istočne Europe, Venezuele, Haitija i Dominikanske Republike. Epidemije u Indoneziji, Tajlandu, Vijetnamu, Laosu, Južnoafričkoj Republici, Sudanu i Pakistanu dogodile su se od 2011. (putne informacije o difteriji dostupne su na Centers for Disease Control and Prevention [CDC] web site for travelers' health). Bolest se može javiti u migranata ili putnika koji se vraćaju iz zemalja gdje je difterija endemska bolest.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi nutritivnog deficita

Simptomi se razlikuju ovisno o

• Mjestu infekcije

• Proizvodnji toksina

Većina respiratornih infekcija uzrokovana je sojevima koji stvaraju toksin. Kožne infekcije uzrokovane su toksigenim i netoksigenim sojevima. Toksin se slabo apsorbira iz kože tako da su toksične komplikacije kod kožne difterije rijetke.

Faringealna infekcija

Nakon razdoblja inkubacije koje u prosjeku traje 5 dana i prodromalnog razdoblja u trajanju od 12 do 24 sata u bolesnika se razvija blaga grlobolja, disfagija, blago povišena tjelesna temperatura i tahikardija. U djece se često javljaju mučnina, povraćanje, zimica, glavobolja i vrućica.

Ako se radi o soju koji stvara toksin, u području tonzila stvara se karakteristična pseudomembrana. Ona je u početku nalik na bijeli sjajni eksudat, no kasnije tipično postaje prljavosiva, fibrinozna i čvrsto prianja uz sluznicu tako da njezino odstranjivanje uzrokuje krvarenje. Lokalni edem može izazvati vidljivu oteklinu vrata (bikovski vrat), promuklost, stridor i dispneju. Pseudomembrana se može proširiti na grkljan, dušnik i bronhe te može djelomice začepiti lumen dišnih puteva ili se iznenada odvojiti dovodeći do potpune opstrukcije.

Ako se velika količina toksina apsorbira mogu se pojaviti teška klonulost, bljedilo, tahikardija, stupor i koma; toksemija može uzrokovati smrt u roku od 6 do 10 dana.

Blaga bolest sa serosangvinoznom ili purulentnom sekrecijom te iritacijom nosnica i gornje usne javlja se u bolesnika koji imaju samo nosnu difteriju.

Manifestacije difterijeDifterija (nazofaringealna membrana)

Toksigeni sojevi Corynebacterium diphtheriae mogu uzrokovati stvaranje debelog faringealnog eksudata. Eksudat je prljavo sive boje, čvrst, fibrinozni i adherira za sluznicu.

Slika ustupljenja ljubaznošću Centers for Disease Control and Prevention.

Difterija (nazofaringealna, s bikovskim vratom, engl. "bull neck")

Akutna nazofaringealna difterija može dovesti do značajnog lokalnog edema uz očigledno vidljivu oteklinu vrata (tzv. bikovski vrat).

Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Difterija (kožna)

Slika prikazuje ljuskavi osip uslijed kožne difterije, vidljiv na vratu bolesnika. Takva promjena ponekad se teško razlikuje od nekih češćih kožnih bolesti poput ekcema, psorijaze ili impetiga.

Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Kožna difterija (centralna ulceracija)

Rijetko, kožna difterija može progredirati do centralne ulceracije, povremeno i uz formiranje sivih membrana.

Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Infekcije kože

Do kožnih promjena uobičajeno dolazi na ekstremitetima, varijabilnog su izgleda te ih se često ne može razlikovati od kroničnih kožnih bolesti (npr. ekcem, psorijaza, impetigo). Pojedini bolesnici imaju kožne ulkuse uzdignutih rubova koji ne cijele, ponekad sa sivkastom membranom. Tipični znakovi su bol, osjetljivost, eritem i eksudat. Ako se stvara egzotoksin, lezije mogu biti neosjetljive na dodir. Konkomitantna infekcija nazofarinksa javlja se u 20 do 40%, izravnom ili neizravnom inokulacijom organizma iz postojećih kroničnih kožnih lezija.

Komplikacije

Glavne komplikacije difterije su kardiološke i neurološke.

Miokarditis se obično manifestira do 10. ili 14. dana bolesti iako se može javiti bilo kada tijekom prvih 6 tjedana bolesti, čak i kada su lokalni respiratorni simptomi u regresiji. Rizik od kardijalne toksičnosti vezan je uz stupanj težine lokalne infekcije. Nespecifične promjene na EKG–u prisutne su u 20 do 30% bolesnika, a mogu se pojaviti i atrioventrikularna disocijacija, kompletni AV blok i ventrikularne aritmije koji su povezani s visokom smrtnošću. Može doći do srčanog zatajenja.

Neurotoksičnost je rijetka (oko 5% slučajeva) i ograničena na bolesnike s teškom respiratornom difterijom. Toksin uzrokuje demijelinizacijsku polineuropatiju koja zahvaća kranijalne i periferne živce. Zahvaćanje živčanog sustava obično započinje u 1. tjednu bolesti gubitkom okularne akomodacije te bulbarnom paralizom, uzrokujući disfagiju i nazalnu regurgitaciju. Periferna neuropatija pojavljuje se od 3. do 6. tjedna. Ona je ujedno i motorička i osjetna, premda prevladavaju motorički simptomi. Može doći do paralize ošita te posljedično do respiratorne insuficijencije. Do povlačenja simptoma dolazi nakon više tjedana. Autonomna disfunkcija u obliku gubitka vazomotornog tonusa (tahikardija, aritmije i arterijska hipotenzija) također je komplikacija difterije.

U teškim slučajevima može doći do akutnog zatajenja bubrega zbog hipotenzije ili izravnog toksičnog oštećenja bubrega.

Ukupna smrtnost je 3%; veća je u onih koji imaju:

• Kasnu prezentaciju

• Akutno bubrežno zatajenje

• Miokarditis

• Dob >40 god ili <15 god

Dijagnoza

Dijagnoza difterije

• Bojenje po Gramu i kultivacija

Na difteriju treba pomišljati u bolesnika s nespecifičnim faringitisom, cervikalnom adenopatijom i blagom vrućicom ako istodobno imaju toksični aspekt te promuklost, palatalnu paralizu ili stridor. Na dijagnozu ukazuje pojava karakteristične pseudomembrane.

Bojenjem po Gramu mogu se dokazati gram–pozitivni bacili koji pri diobi formiraju karakteristične oblike koji podsjećaju na kineska slova. Uzorke za kultivaciju treba uzeti ispod pseudomembrane ili je potrebno uzeti dio same pseudomembrane. Laboratorij treba obavijestiti da se sumnja na C. diphtheriae jer se moraju koristiti posebni mediji za kulturu (Loeffler ili Tindale). In vitro ispitivanjem proizvodnje toksina (modificirani Elek test) diferenciraju se toksigeni od netoksigenih sojeva. Može se učiniti i PCR testiranje na gen za toksin difterije.

Kožnu difteriju treba uzeti u obzir kad bolesnik ima promjene na koži tijekom izbijanja respiratorne difterije. Za uzgoj uzročnika treba učiniti obrisak ili uzeti bioptat. Bolesnici s kožnom difterijom mogu imati koinfekciju streptokokom grupe A ili Staphylococcus aureusom.

Potrebno je učiniti EKG i promjene tražiti ST segmenta i T-vala, produljenje QTc intervala i/ili AV blok 1. stupnja - promjene koji se vežu uz miokarditis, koji često postaje evidentan tek kad se respiratorni simptomi povuku.

Liječenje

Liječenje difterije

• Difterijski antitoksin

• Penicilin ili eritromicin

Simptomatske bolesnike s respiratornom difterijom potrebno je hospitalizirati u JIL-u kako bi se nadzirale dišne i srčane komplikacije. Potrebna je izolacija bolesnika uz mjere predostrožnosti glede prijenosa respiratornim sekretima i dodirom, a izolacija se mora nastaviti sve dok dva uzorka za kulturu, uzeta 24 i 48 sati nakon prestanka antimikrobnog liječenja, ne budu negativna.

Difterijski antitoksin

Difterijski antitoksin mora se primijeniti bez čekanja potvrde uzgojem u kulturi jer antitoksin neutralizira samo toksin koji se još nije vezao za stanice. Primjena antitoksina kod kožnog oblika bolesti, a bez znakova zahvaćanja dišnog sustava je dvojbena jer su posljedice izazvane toksinom rijetke u kožnoj difteriji, međutim neki stručnjaci je ipak preporučuju. U SAD-u se antitoksin mora nabaviit od Centers for Disease Control and Prevention (CDC-a )putem telefonskog broja (CDC’s Emergency Operations Center 770-488-7100; vidi također CDC informativnu stranicu u vezi distribucije antitoxina).

OPREZ: Difterijski antitoksin dobiven je od konja, stoga bi primjeni antitoksina trebao prethoditi kožni ili konjunktivalni test kojim bi se isključila preosjetljivost. Doza antitoksina, u rasponu od 20.000 do 100.000 jedinica i.m. ili i.v., određuje se prema:

• Lokalizaciji i intenzitetu simptoma

• Trajanju bolesti

• Komplikacijama

Alergijske reakcije uključuju anafilaksiju koja se javlja unutar 30 minuta od primjene i odgođene alergijske reakcije (serumska bolest, reakcija preosjetljivosti tipa III). Ako se pojavi alergijska reakcija odmah treba primijeniti 0,3 do 1 mL adrenalina u razrjeđenju 1:1000 (0,01 ml/kg) s.c., i.m. ili sporo i.v. Intravenska primjena antitoksina je kontraindicirana u bolesnika koji su imali jaku alergijsku reakciju na njega.

Antibiotici

Antibiotici se koriste za eradikaciju uzročnika i sprječavanje njegovog širenja, no nisu zamjena za antitoksin.

Odraslima se mogu dati sljedeći antibiotici:

• Eritromicin 10 do 12,5 mg/kg po svakih 6 h (maksimalno 2 g dnevno) tijekom 14 dana

• Prokain penicilin G i.m. 1xdnevno (300.000 jedinica/dan za one mase ≤ 10 kg i 600.000 jedinica/dan za one mase> 10 kg) tijekom 14 dana

Kad bolesnici počnu tolerirati peroralni unos lijekova liječenje se može nastaviti penicilinom 4x250 mg p.o. ili eritromicinom 4x500 mg p.o. do ukupno 14 dana terapije.

Ako se utvrdi rezistencija na navedene antibiotike mogu se koristiti vankomicin ili linezolid. Eradikaciju uzročnika treba dokazati s 2 uzastopno negativna nalaza kulture ždrijela i/ili nazofarinksa, učinjenih 1-2 dana i 2 tjedna nakon provedene antibiotske terapije.

Drugi oblici liječenja

Kod kožne difterije preporučuje se pomno čišćenje promjene sapunom i vodom te sistemska primjena antibiotika tijekom 10 dana.

Bolesnicima s difterijom nakon oporavka je potrebno cijepljenje budući da preboljela infekcija ne jamči imunost.

Oporavak od teške difterije je spor i bolesnicima treba savjetovati da se ne počnu prerano baviti svojim uobičajenim aktivnostima. Čak i svakodnevni tjelesni napor može naškoditi bolesnicima koji se oporavljaju od miokarditisa.

Prevencija

sprječavanje ekspozicije

Prevencija se sastoji od

• Mjere kontrole prijenosa infekcije (aerosol izolacija do 2 negativne kulture uzete u najmanjem razmaku od 24 sata)

• Cijepljenja (primarnog i postekspozicijskog)

• Primjene antibiotika

Cijepljenje

Vidjeti Cjepivo protiv difterije-tetanusa-pertusisa za više informacija, uključujući indikacije, kontraindikacije i mjere opreza, doziranje i primjena, i štetni učinci. Vidjeti također kalendar cijepljenja djece - children i odraslih - adults preporučen od strane Centers for Disease Control and Prevention (CDC) te preporuke za cijepljenje DTaP/Tdap/Td vaccine recommendations od strane Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).

Cjepivo za difteriju sadrži toksoid difterije; dostupno je samo u kombinaciji s drugim cjepivima.

Svakog treba cijepiti po propisanim intervalima koristeći sljedeće:

• Djeca < 7 godina: difterija-tetanus–acelularno pertusis (DTaP) cjepivo dio je rutinskog cijepljenja djece.

• Adolescentni i odrasli: tetanus-difterija-pertusis (Tdap) cjepivo daje se u dobi od 11 ili 12 godina te osobama u dobi od ≥ 13 godina koje nikada nisu primile Tdap (neovisno o intervalu od zadnje primjene tetanus-difterija [Td] cjepiva) ili onima čiji je cijepni status nepoznat. Tetanus-difterja (Td) booster se daje svakih 10 godina nakon toga.

Nakon izlaganja je potrebno procijepiti protiv difterije sve kontakte bolesnika (uključujući i bolničko osoblje) koji nisu završili osnovnu seriju cijepljenja ili kojima je prošlo > 5 god od zadnjeg docjepljivanja. Cjepivo također treba dati ako je cijepni status nepoznat. Treba koristiti cjepivo s toksoidom difterije primjereno dobi.

Postekspozicijski antibiotici

Sve bliske kontakte bolesnika potrebno je pregledati; nadzor u iščekivanju pojave simptoma bolesti traje 7 dana. Kulturu nazofarinksa i ždrijela na C. diphtheriae treba učiniti neovisno o imunizacijskom statusu osobe zbog toga što cjepivo štiti samo od djelovanja difterija toksina, a ne prevenira samu infekciju s C. diphtheriae.

Asimptomatskim kontaktima treba dati eritromicin 500 mg po. (za djecu 10 do 15 mg/kg) svakih 6 sati tijekom 7 dana, a ako je suradljivost pacijenta upitna, može se dati benzatin penicilin G jednokratno (600.000 i.j. im. za osobe <30 kg a 1.2 milijuna i.j. im. za osobe >30 kg).

Ako su kulture pozitivne treba davati eritromicin dodatnih 10 dana; koloniziranim osobama ne daje se antitoksin. Nakon 3 dana liječenja osoba koja je kolonizirana može se vratiti na posao dok se antimikrobna terapija još provodi. Kulture je potrebno ponoviti 24 sata nakon završetka antimikrobne terapije. Treba uzeti 2 uzastopne kulture obriska nosa i grla u razmaku od 24 sata. Ako su rezultati pozitivni treba ponoviti antimikrobno liječenje i ponovno učiniti kulture.

Ključne točke

• Difterija je najčešće kožna ili nazofaringealna infekcija, ali moćan toksin koji produciraju organizmi inficirani fagom može oštetiti srce, živce, a ponekad i bubrege.

• Difterija je rijetkost u razvijenim zemljama zbog raširene imunizacije, ali je endemska u mnogim zemljama u razvoju; u razvijenim zemljama je incidencija u blagom porastu jer su stope primarnog cijepljenja i revakcinacije u opadanju.

• Faringealna infekcija uzrokuje karakteristične pseudomembrane na tonzilama koje mogu u početku izgledati kao bijeli, sjajni eksudat, zatim obično postaju prljavosive, čvrste, fibrinozne i prianjaju uz sluznicu.

• Liječenje se provodi difterijskim antitoksinom uz penicilin ili eritromicin; izlječenje se potvrđuje negativnom kulturom.

• Potrebno je cijepiti bolesnike nakon oporavka od bolesti te cijepiti bliske kontakte koji nisu završili osnovnu seriju imunizacije ili ako je prošlo > 5 god. od posljednje revakcinacije.

• Bliskim kontaktima potrebno je učiniti kulture nazofarinksa i ždrijela bez obzira na njihov imunizacijski status.

• Dati antibiotike bliskim kontaktima; trajanje terapije ovisi o rezultatima kulture.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Infectious Diseases Related to Travel: Diphtheria

• CDC: Distribution of diphtheria antitoxin

• CDC: Emergency Operations Center to request diphtheria antitoxin ili nazovite 770-488-7100

• CDC: Vaccine schedule for children 18 years of age or younger

• CDC: Vaccine schedule for adults

• Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): DTaP/Tdap/Td vaccine recommendations