Policitemija vera (PV) je kronični mijeloproliferativni poremećaj kojeg obilježava povećanje morfološki normalnih crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita; tipično se pojaljuje eritrocitoza. Deset do 30% bolesnika s vremenom razvije mijelofibrozu i dolazi do zatajenja koštane srži; akutna leukemija javlja se spontano u 1,0 do 2,5%. Povećan je rizik krvarenja te arterijske ili venske tromboze. Česte manifestacije su splenomegalija, mikrovaskularni događaji (npr. prolazni ishemijski napadi, eritromelalgija, okularna migrena) i akvageni pruritus (svrbež izazvan izlaganjem vrućom vodom). Dijagnosticira se putem KKS, ispitivanjem mutacija JAK2 ili CALR, ili kliničkim kriterijima. Liječenje uključuje flebotomiju, niske doze aspirina, ruksolitinib, interferon i, rijetko, transplantaciju matičnih stanica.
(Vidi također Pregled mijeloproliferativnih poremećaja.)
Policitemija vera najčešći je mijeloproliferativni poremećaj; učestalost u SAD-u se procjenjuje na 1,9 / 100.000, a učestalost se povećava s dobi. U trenutku postavljanja dijagnoze bolesnici su prosječno stari 60 godina.
Patofiziologija
Policitemija vera uključuje povećanu produkciju svih loza krvnih stanica, uključujući eritrocite, leukocite i trombocite. Dakle, PV je panmijeloza zbog povišenja sve 3 komponente periferne krvi. Povećana proizvodnja koja se ograničava na eritrocite naziva se eritrocitoza; izolirana eritrocitoza može se pojaviti s PV, ali je češće posljedica drugih uzroka (sekundarna eritrocitoza). Kod PV, proizvodnja eritrocita odvija se neovisno od eritropoetina.
Javlja se ekstramedularna hematopoeza u slezeni, jetri i na ostalim mjestima pogodnim za stvaranje krvnih stanica. Kod PV, za razliku od sekundarne eritrocitoze, povećanje mase crvenih krvnih stanica često se najprije maskira povećanjem volumena plazme, pa hematokrit ostaje u granicama normale. To je posebno slučaj kod žena, koje najčešće imaju trombozu vene hepatice i normalan HCT.
Na kraju može doći do manjka željeza zbog povećane potrebe za željezom za proizvodnju eritrocita. Kod manjka željeza bilo koje vrste, eritrociti postaju sve manji (mikrocitična eritrocitoza), jer se koncentracija crvenih krvnih stanica hemoglobina (MCHC) održava na račun volumena crvenih stanica (MCV). Iako bolesnici kod kojih manjak željeza ima druge razloge postanu anemični, kod bolesnika s PV povećana je proizvodnja eritrocita i stoga čak i kada im početno nedostaje željezo i u početku imaju normalnu razinu Hct , eritrocita su im mikrocitični; ova kombinacija nalaza (hematopoeza s ograničenom razinom željeza) je znak PV.
Na kraju, progresija dovodi do potrošne faze, s fenotipom koji se ne razlikuje od primarne mijelofibroze.
Transformacija u akutnu leukemiju je rijetka, premda rizik raste s izlaganjem alkilirajućim agensima, kao što su klorambucil, radioaktivni fosfor (većinom od povijesnog značaja) te moguće i hidroksiureja.
Genetska osnova
Policitemiju veru uzrokuje klonalna hematopoeza uslijed mutacije u nekoj hematopoetskoj matičnoj stanici.
Mutacije gena Janus kinaze 2(JAK2 ) odgovorne su za visok udjel slučajeva policitemije vere. JAK2 pripada porodici enzima tirozin kinaze i uključen je u prijenos signala za eritropoetin, trombopoetin i G-CSF među drugim entitetima. Konkretno, mutacija JAK2V617F ili mutacija JAK2exon12 prisutna je u većine bolesnika s PV. Međutim, nedavno su pronađene kalretikulin (CALR) mutacije u bolesnika s PV kod kojih nema mutacije JAK2, a mutacije proteina limfocitnog adaptera (LNK) nađene su u bolesnika s izoliranom eritrocitozom. Ove mutacije dovode do održive aktivacije JAK2 kinaze, što dovodi do stvaranja viška krvnih stanica neovisno od eritropoetina.
Komplikacije:
Komplikacije policitemije vere uključuju
U policitemiji veri, volumen krvi se širi, a povećan broj eritrocita može uzrokovati hiperviskoznost. Hiperviskoznosti predisponira stvaranju makrovaskularne tromboze, što dovodi do moždanog udara, duboke venske tromboze, infarkta miokarda, okluzije retinalne arterije ili vene, infarkta slezene (često s friction rub?), ili se, osobito kod žena, također mogu pojaviti Budd-Chiarijev sindrom mikrovaskularni događaji (npr. prolazni ishemijski napad, eritromelalgija, očna migrena). Nema dokaza da s povećanjem ostalih staničnih linija (leukocitoza, trombocitoza) raste rizik od tromboze.
Trombociti mogu abnormalno funkcionirati ako je broj trombocita oko 1,500,000 / ul zbog stečene deficijencije von Willebrandovog faktora, jer trombociti adsorbiraju i proteoliziraju von Willebrandove multimere visoke molekularne težine. Kod ove stečene Von Willebrandove bolesti postoji sklonost pojačanom krvarenju.
Povećana izmjena starih stanica novim može uzrokovati hiperuricemiju, čime se povećava rizik od gihta i uratnih bubrežnih kamenaca. PV pacijenti skloni su bolestima vezanim uz peptičku kiselinu zbog infekcije H. pylori.
Simptomi i znakovi
Sama PV često je asimptomatska, ali povećan volumen crvenih krvnih stanica i viskoznost u konačnici su uzrok slabosti, glavobolje, vrtoglavice, smetnji vida, umora i dispneje. Često nastaje svrbež, osobito nakon tople kupke ili tuša (akvageni pruritus), što može biti najraniji simptom. Lice bude crveno, a retinalne vene nabrekle. Dlanovi i stopala postaju crveni, topli i bolni, ponekad sa znacima ishemije prstiju (eritromelalgija). Preko 30% bolesnika ima splenomegaliju, koja može biti masivna.
Na zahvaćenim mjestima simptome može izazvati tromboza (npr. neurološki deficiti s moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom, boli u nogama, oticanje ili oboje s trombozom donjih ekstremiteta, jednostranim gubitkom vida s retinalnom vaskularnom okluzijom).
U otprilike 10% bolesnika javlja se krvarenje (većinom gastrointestinalno).
Hipermetabolizam može uzrokovati groznicu niskog stupnja i gubitak težine, a ukazuje na razvoj bolesti u sekundarnu mijelofibrozu, što se klinički ne razlikuje od primarne mijelofibroze, ali ima bolju prognozu.
Dijagnoza
-
KKS
-
ispitivanje mutacija JAK2, CALR, ili LNK (sekvencijalno)
-
Ponekad pregled koštane srži i razine eritropoetina u serumu
-
Ponekad određivanje mase eritrocita
Na policitemiju veru često se najprije posumnja zbog abnormalne KKS (npr HB > 18,5 g / dl u muškaraca ili >16,5 g / dl kod žena), ali to se mora uzeti u obzir u bolesnika sa sugestivnim simptomima ili trombotskim događajima na neobičnim mjestima, posebno u slučaju Budd-Chiarijeva sindroma (kod žena) ili tromboze portalnih vena (kod muškaraca). Često su, ali ne uvijek, povećani neutrofili i trombociti; kod pacijenata u kojih je povišen samo hematokrit, PV može biti prisutna, ali najprije treba razmotriti sekundarnu eritrocitozu kao češći uzrok povišenog hematokrita. PV također treba uzeti u obzir u bolesnika s normalnom razinom hematokrita, ali s mikrocitnom eritrocitozom i dokazanim manjkom željeza; ova kombinacija nalaza može nastati uz hematopoezu s ograničenim željezom, što je znak PV.
Izazov u dijagnosticiranju PV je da nekoliko drugih mijeloproliferativnih poremećaja može uzrokovati iste genetske mutacije i nalaze koštane srži te što neki pacijenti s PV u početku nemaju povišenu razinu Hb. Dakle, mora se objediniti više nalaza.
Kod pacijenata kod kojih se sumnja na PV tipično treba ispitati mutacije JAK2V617F i JAK2 exon12. Ukoliko su nalazi negativni, treba ispitati mutacije CALR i LNK . Prisutnost poznate uzročne mutacije u bolesnika s jasnom eritrocitozom snažno ukazuje na tu dijagnozu. Ako nije očito postojanje eritrocitoze , treba izravno izmjeriti masu crvenih stanica i volumena plazme (npr, s eritrocitima označenim kromom iako je ovaj test obično dostupan samo u specijaliziranim centrima) kako bi se razlikovale prava i relativna policitemija te PV i drugi mijeloproliferativni poremećaji (kod kojih ne raste masa crvenih stanica). Ukoliko je eritrocitoza prisutna, ali nisu isključeni sekundarni uzroci, može se odrediti razina eritropetina u serumu; bolesnici s PV obično imaju niske ili niske-normalne razine eritropoetina u serumu; povišene razine ukazuju na sekundarnu eritrocitozu.
Policitemija vera se ne dijagnosticira pregledom koštane srži. Kad se radi pretraga koštane srži pokazuju se panmijeloza, veliki megakariociti u nakupinama, a ponekad i povećanje retikulinskih niti. Međutim, nikakvi nalazi koštane ne razlikuju apsolutno PV od drugih poremećaja prekomjerne eritrocitoze, kao što su prirođene obiteljske policitemije ili od drugih mijeloprolierativnih poremećaja, što je važno jer je PV najčešća mijeloproliferativna neoplazma.
Stečena von Willebrandova bolest (kao uzrok krvarenja) može se dijagnosticirati prikazom smanjenja razine von Willebrandovog antigena u plazmi pomoću ispitivanja ristocetin kofaktora.
Nespecifične laboratorijske abnormalnosti koje se mogu javiti u PV uključuju povišenje vitamina B12 i B12-vezujući kapaciteta, hiperuricemiju i hiperurikozuriju (prisutna u ≥ 30% pacijenata) te smanjenu ekspresiju MPL (receptora za trombopoetin) u megakariocitima i trombocitima. Spomenute pretrage ne treba raditi za postavljanje dijagnoze.
Prognoza
Općenito, PV se povezuje s kraćim životnim vijekom. U nedavnoj retrospektivnoj studiji, medijan preživljenja bio je 27 god, ali s većim korištenjem novih terapija predviđa se poboljšanje u smislu preživljenja.
Glavni uzrok morbiditeta i smrti je tromboza, a slijede ju komplikacije mijelofibroze i pojava leukemije. U budućnosti, profiliranje genske ekspresije ili drugih osobina može pomoći u prepoznavanju prognostičkih podskupina.
Liječenje
Budući da je PV jedini oblik eritrocitoze u kojoj može biti indicirano mijelosupresivno liječenje, točna dijagnoza je od presudne važnosti. Terapiju treba individualno podesiti prema dobi, spolu, medicinskom statusu, kliničkim manifestacijama i hematološkim nalazima. Međutim, prethodni kriterij za stratifikaciju liječenja prema klasifikaciji visokog ili niskog rizika nisu prospektivno validirani i ne preporučuju se.
Flebotomija
Flebotomija je glavna terapija. Ciljna razina za flebotomiju je obično Htc <45% u muškaraca i <42% u žena. U randomiziranom kontroliranom pokusu objavljenom 2013. godine pokazalo se da bolesnici randomizirani na Hct <45% imaju značajno nižu stopu kardiovaskulare smrti i tromboze nego oni s ciljanim Hct od 45 do 50%. Doista, flebotomija u muškaraca s Hct <45% i žena s Hct <42% uklanja rizik od tromboze.
U početku se svaki drugi dan oduzima 300–500 ml krvi. Manje se količine (tj. 200– 300 ml 2×/tjedan) ispuštaju starijim osobama te srčanim ili cerebrovaskularnim bolesnicima. Kad se hematokrit spusti ispod željenog praga, vrše se mjesečne provjere i ta se razina podržava dodatnim flebotomijama po potrebi. Ako je potrebno, intravaskularni volumen može se održavati kristaloidnim ili koloidnim otopinama. Flebotomija može dovesti do povećanja broja trombocita, ali taj rast je prolazan, pa je postupno povećanje broja trombocita kao i leukocita značajka PV i ne zahtijeva terapiju u asimptomatskih pacijenata.
U nekih bolesnika liječenih samo flebotomijom, potreba za flebotomijom može se s vremenom značajno smanjiti. To nije znak zatajenja srži (tj. takozvane potrošne faze) nego se radi o posljedici širenja volumena plazme.
Aspirin
Aspirin smanjuje simptome mikrovaskularnih događaja. Stoga bolesnicima sa simptomima eritromelalgije, očne migrene ili prolaznh ishemijskih napada treba dati aspirin 81 do 100 mg jednom/ dan ukoliko aspirin nije kontraindiciran (npr zbog stečene von Willebrandove bolesti); mogu biti potrebne veće doze, ali one jasno povećavaju rizik od krvarenja. Aspirin ne smanjuje učestalost mikrovaskularnih događaja te se stoga ne indicira u asimptomatskih pacijenata s PV (u nedostatku drugih indikacija).
Mijelosupresivno liječenje:
Brojne studije pokazale su da mnoge prethodno primjenjene mijelosupresivne terapije, uključujući hidroksiureju, radioaktivni fosfor i sredstva za alkiliranje kao busulfan i klorambucil, ne smanjuju učestalost tromboze i ne poboljšavaju preživljenje u usporedbi s odgovarajućom flebotomijom. Alkilacijski agensi kao što su klorambucil i hidroksiureja također povećavaju incidenciju akutne leukemije i solidnih tumora; ovi agensi se više ne preporučuju.
Ako je potrebna intervencija osim flebotomije (npr. zbog simptoma ili trombotskih događaja), poželjni su interferon ili ruksolitinib. Anagrelid je korišten za kontrolu broja trombocita, ali toksičan je za srce i bubreg i može uzrokovati anemiju.
Interferon alfa-2b ili alfa-2a specifično je usmjeren na zahvaćenu stanicu, a ne normalne matične stanicu u PV. Pegilirane verzije se obično dobro podnose i učinkovite se u kontroli srbeža i prekomjerne proizvodnje krvi, kao i kod smanjenja veličine slezene. Oko 20% pacijenata postigne potpunu molekularnu remisiju.
Ruksolitinib, nespecifičan inhibitor JAK, odobren je za uporabu u policitemiji veri s neadekvatnim odgovorom na hidroksiureju ili njezino nepodnošenje te u slučaju post-PV mijelofibroze. U PV se obično daje 10 mg po dva puta / dan kontinuirano dok god se postiže terapijski odgovor bez prekomjerne toksičnosti.
Hidroksiureja je u širokoj upotrebi u policitemiji veri, ali njezina uloga se razvija s dolaskom JAK inhibitora kao što je ruksolitinib. Hidroksiureju trebaju propisati samo stručnjaci upoznati s njezinom uporabom i nadzorom. Ako JAK inhibitori nisu dostupni, a potrebna je citoredukcija, sa hidroksiurejom se započinje dozom od 500 do 1000 mg po jednom / dan. Pacijenti se prate s tjednom KKS. Ako leukociti padnu ispod <4000/μL ili je razina trombocita <100,000/μL, hidroksiureja se obustavlja i ponovno uvodi s 50% doze kad se vrijednost normalizira. Kada se stabilizira stanje, razmak između kontrolnih KKS se produljuje na 2 tjedna, a zatim na 4 tjedna.
Liječenje komplikacija:
Hiperuricemija se liječi alopurinolom, 300 mg PO 1×/dan ako izaziva simptome ili ako bolesnik istodobno prima mijesupresivnu terapiju.
Svrbežom se može upravljati antihistaminicima, ali često ga je teško kontrolirati; ruksolitinib i interferon djeluju. Kolestiramin, ciproheptadin, cimetidin, paroksetin ili PUVA terapija svjetlom također mogu biti uspješni. Nakon kupanja kožu treba nježno osušiti.
Ključne točke
-
Policitemija vera (PV) je kronični mijeloproliferativni poremećaj koji uključuje povećanu proizvodnju eritrocita, bijelih krvnih stanica i trombocita.
-
PV je posljedica mutacija koje uključuju JAK2, CALR ili rijetko, LNK u hematopoetskih matičnih stanica koje dovode do održive aktivacije JAK2 kinaze, stvarajući višak krvnih stanica.
-
Komplikacije uključuju trombozu, krvarenje i hiperuricemiju; neki pacijenti s vremenom razviju mijelofibrozu ili, rijetko, transformaciju u akutnu leukemiju.
-
Na PV se često najprije posumnja zbog povišenog Hb (> 18,5 g / dL u muškaraca, > 16,5 g / dL u žena); neutrofili i trombociti su često, ali ne uvijek, povećani.
-
Ispitivanje mutacija JAK2, CALR, ili LNK, a ponekad i pregled koštane srži i razine eritropoetina u serumu.
-
Ključno je flebotomijom postizati ciljne vrijednosti hematokrita <45% u muškaraca i <42% u žena; ruksolitinib i interferon su poželjni mijelosupresanti. Citotoksična sredstva treba izbjegavati ako je moguće, a zatim koristiti samo privremeno.