Policitemija vera je kronični mijeloproliferativna neoplazma koju obilježava povećanje morfološki normalnih crvenih krvnih stanica (glavno obilježje), ali i bijelih krvnih stanica i trombocita Deset do 15% bolesnika s vremenom razvije mijelofibrozu i dolazi do zatajenja koštane srži; akutna leukemija javlja se spontano u 1,0 do 2,5%. Povećan je rizik krvarenja te arterijske ili venske tromboze. Česte manifestacije su splenomegalija, makrovaskularni i mikrovaskularni događaji (npr. prolazni ishemijski napadi, eritromelalgija, okularna migrena) i akvageni pruritus (svrbež izazvan izlaganjem vrućom vodom). Dijagnosticira se putem kompletne krvne slike, ispitivanjem mutacija JAK2 ili rijetko CALR, ili kliničkim kriterijima. Liječenje uključuje flebotomiju, niske doze aspirina, ruksolitinib, interferon i, rijetko, transplantaciju matičnih stanica.
(Vidi također Pregled mijeloproliferativnih neoplazmi.)
Policitemija vera je najčešći oblik mijeloproliferativne neoplazme, njena incidencija u Sjedinjenim Američkim Državama je 1.97/100,000 (1), a incidencija raste s dobi. Prosječna dob kada se postavi dijagnoza je oko 60 godina, ali se javlja mnogo ranije u žena, koje se mogu javiti u drugom i trećem desetljeću, ponekad s Budd-Chiarijev sindrom.
Literatura
-
1. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Patofiziologija
Patofiziologija prave policitemije
Policitemija vera uključuje povećanu produkciju svih loza krvnih stanica, uključujući eritrocite, leukocite i trombocite. Dakle, policitemija vera je panmijeloza zbog povišenja sve 3 komponente periferne krvi. Povećana proizvodnja koja se ograničava na eritrocite naziva se eritrocitoza; izolirana eritrocitoza može se pojaviti s policitemijom verom, ali je češće posljedica drugih uzroka (sekundarna eritrocitoza). Kod prave policitemije, stvaranje eritrocita odvija se neovisno o serumu eritropoetin razina, koja je obično niska, ali može biti normalna.
Javlja se ekstramedularna hematopoeza u slezeni, jetri i na ostalim mjestima pogodnim za stvaranje krvnih stanica. Kod policitemije vere, za razliku od sekundarne eritrocitoze, povećanje mase crvenih krvnih stanica često se najprije maskira povećanjem volumena plazme, pa hematokrit ostaje u granicama normale. To je posebno slučaj kod žena, koje se mogu prezentirati s trombozom vene hepatice i normalnim hematokritom.
Na kraju može doći do manjka željeza zbog povećane potrebe za željezom za proizvodnju eritrocita. Kod manjka željeza bilo koje vrste, eritrociti postaju sve manji (mikrocitična eritrocitoza), jer se koncentracija crvenih krvnih stanica hemoglobina (MCHC) održava na račun volumena crvenih stanica (prosječni volumen ertitrocita (MCV)). Iako bolesnici kod kojih manjak željeza ima druge razloge postanu anemični, kod bolesnika s policitemijom verom povećana je proizvodnja eritrocita i stoga čak i kada im početno nedostaje željezo i u početku imaju normalnu razinu hematokrita, ali povećani broj eritrocita i mikrocitične eritrocite; ova kombinacija nalaza je znak policitemije vere.
Na kraju, oko 10 do 15% pacijenata napreduje do sindroma sličnog primarna mijelofibroza ali s boljim opstankom.
Transformacija u akutna leukemija je rijedak i može trebati mnogo godina da se razvije. Rizik transformacije raste s izlaganjem alkilirajućim agensima, kao što su klorambucil, radioaktivni fosfor (većinom od povijesnog značaja) hidroksiurejom. Akutna leukemija je češća kod muškaraca, osobito nakon 60. godine.
Genetska osnova
Policitemiju veru uzrokuje mutacija u nekoj hematopoetskoj matičnoj stanici.
Mutacije gena Janus kinaze 2(JAK2 ) odgovorne su većinu slučajeva policitemije vere. JAK2 je član obitelji klase tip 1 tirozin kinaza enzima koji sudjeluju u signalnoj transdukciji za eritropoetin, trombopoetin i receptore faktora stimulacije granulocitnih kolonija. Konkretno, mutacija JAK2V617F ili mutacija JAK2exon12 prisutna je u 95% bolesnika s policitemijom verom. Rijetko se može dogoditi mutacija u eksonu 10 JAK2 gen. Kalretikulin (CALR) mutacije su nađene u bolesnika s policitemijom verom kod kojih nema mutacije JAK2, a mutacije proteina limfocitnog adaptera (LNK) nađene su u bolesnika s izoliranom eritrocitozom. Ove mutacije dovode do održive aktivacije JAK2 kinaze, što dovodi do stvaranja viška krvnih stanica neovisno od eritropoetina.
Komplikacije:
Komplikacije policitemije vere uključuju
U policitemiji veri, volumen krvi se širi, a povećan broj eritrocita može uzrokovati hiperviskoznost. Hiperviskoznosti predisponira stvaranju makrovaskularne tromboze, što dovodi do moždanog udara, duboke venske tromboze, infarkta miokarda, okluzije retinalne arterije ili vene, infarkta slezene (često s friction rub?), ili se, osobito kod žena, također mogu pojaviti Budd-Chiarijev sindrom. Mikrovaskularni događaji (npr. prolazni ishemijski napad, eritromelalgija, očna migrena) također se može pojaviti.
Broj trombocita može funkcionirati abnomralno u slučaju da je broj > 1,500,000/mcL (> 1,500,000 × 109/L) zbog stečenog nedostatka von Wilebrandovog faktora jer trombociti adsorbiraju i proteoliziraju multimere von Willebranda visoke molekularne težine. Kod ove stečene Von Willebrandove bolesti postoji sklonost pojačanomm ali ne spontanom krvarenju.
Povećana izmjena starih stanica novim može uzrokovati hiperuricemiju, čime se povećava rizik od gihta i uratnih bubrežnih kamenaca. Pacijenti s policitemijom verom skloni su bolestima vezanim uz peptičku kiselinu zbog infekcije H. pylorielicobacter pylori infekcije.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi prave policitemije
Sama policitemija vera često je asimptomatska, ali povećan volumen crvenih krvnih stanica i viskoznost u konačnici su uzrok slabosti, glavobolje, vrtoglavice, smetnji vida, umora i dispneje. Često nastaje svrbež, osobito nakon tople kupke ili tuša (akvageni pruritus), što može biti najraniji simptom. Lice bude crveno, a retinalne vene nabrekle. Dlanovi i stopala postaju crveni, topli i bolni, ponekad sa znacima ishemije prstiju (eritromelalgija). Preko 30% bolesnika ima splenomegaliju.
Na zahvaćenim mjestima simptome može izazvati tromboza (npr. neurološki deficiti s moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom, boli u nogama, oticanje ili oboje s trombozom donjih ekstremiteta, jednostranim gubitkom vida s retinalnom vaskularnom okluzijom).
U otprilike 10% bolesnika javlja se krvarenje (većinom gastrointestinalno).
Hipermetabolizam može uzorokovati febrilitet niskog gradusa i gubitak na težini što sugerira progresiju prema sekundarnoj mijelofibrozi koja je klinički nerazlučiva od primarne mijelofibroze ali ima bolju prognozu.
Dijagnoza
Dijagnoza prave policitemije
-
Kompletna krvna slika (KKS)
-
ispitivanje mutacija JAK2, CALR, ili LNK (sekvencijalno)
-
Ponekad određivanje mase eritrocita ako je dostupno
Na policitemiju veru često se prvo posumnja zbog abnormalnog CBC-a (npr. hemoglobina > 16,5 g/dL [> 165 g/L] kod muškaraca ili >16,0 g/dL [> 160 g/L] kod žena). Međutim, razine hemoglobina i hematokrita mogu dovesti u zabludu. Hematokrit može biti normalan zbog ekspanzije volumena plazme, a hemoglobin može biti normalan ako postoji istovremeni nedostatak željeza. Stoga je povišeni broj crvenih krvnih zrnaca najkorisnija mjera eritrocitoze. Zajedno s eritrocitozom, broj neutrofila i trombocita je obično, ali ne uvijek, povećan.
Kod pacijenata u kojih je povišen samo hematokrit, policitemija vera može biti prisutna, ali najprije treba razmotriti sekundarnu eritrocitozu koja je puno češći uzrok povišenog hematokrita. Policitemiju veru također treba uvijek uzeti u obzir u bolesnika s normalnom razinom hematokrita, ali s mikrocitnom eritrocitozom i dokazanim manjkom željeza; ova kombinacija nalaza je znak policitemije vere
Na policitemiju veru također se može posumnjati na temelju kliničkih nalaza, uključujući trombozu na neobičnom mjestu, kao što je Budd-Chiarijev sindrom u žena ili tromboza portalne vene u muškaraca.
Izazov u dijagnosticiranju policitemije vere je da nekoliko drugih mijeloproliferativnih neplazmi može imatii iste genetske mutacije i nalaze koštane srži. Iako je obilježje prave policitemije eritrocitoza, neki pacijenti imaju izoliranu leukocitozu ili izoliranu trombocitozu i u početku ne pokazuju povišenu razinu hematokrita. Dakle, mora se objediniti više nalaza.
Kod pacijenata kod kojih se sumnja na policitemiju veru tipično treba ispitati mutacije JAK2V617F (exon 14) i JAK2 exon12. Ukoliko su nalazi negativni, treba ispitati mutacije CALR i LNK . Prisutnost poznate uzročne mutacije u bolesnika s jasnom eritrocitozom snažno ukazuje na policitemiju veru. Ako nije očito postojanje eritrocitoze , izravno se može izmjeriti masu crvenih stanica i volumena plazme (npr, s eritrocitima označenim kromom iako je ovaj test obično dostupan samo u specijaliziranim centrima) kako bi se razlikovale prava i relativna policitemija te policitemija vera i drugi mijeloproliferativni poremećaji (kod kojih ne raste masa crvenih stanica). Ako je eritrocitoza prisutna, ali sekundarni razlozi nisu isključeni, razina serumskog eritropoetina treba biti određena; pacijenti s policitemijom verom tipično imaju nisku ili nisko-normalnu razinu serumskog eritropetina ; povišene razine sugeriraju sekundarnu eritrocitozu.
Aspiracija i biopsija koštane srži nisu dijagnostički za policitemiju veru. Kad se radi, u aspiraciji i biopsiji koštane srži pokazuje se panmijeloza, veliki megakariociti u nakupinama, a ponekad i povećanje retikulinskih niti. Međutim, nikakvi nalazi koštane ne razlikuju apsolutno policitemiju veru od drugih poremećaja prekomjerne eritrocitoze (npr.prirođene obiteljske policitemije) ili od drugih mijeloprolierativnih neoplazmi od kojih je policitemija vera najčešća.
Stečena von Willebrandova bolest (kao uzrok krvarenja) može biti dijagnosticirana smanjenom razinom von Willebrandovog faktora antigena u plazmi korišteći ristocetin kofaktorski test.
Nespecifične laboratorijske abnormalnosti koje se mogu pojaviti u policitemiji veri uključuju povišenu razinu vitamina B12 i kapacitet vezanja B12, hiperuricemiju i hiperurikozuriju (prisutno u≥ 80% pacijenata), i smanjenu ekspresiju MPL (receptor za trombopoetin) u megakariocitima i trombocitima. Spomenute pretrage ne treba raditi za postavljanje dijagnoze.
Dijagnostičke smjernice Svjetske zdravstvene organizacije temelje se na razinama hemoglobina i hematokrita i određivanju mase crvenih krvnih zrnaca, ali te su smjernice ograničene jer zanemaruju leukocitozu, trombocitozu i splenomegaliju i karakteriziraju policitemiju veru kao izoliranu eritrocitozu, što je rijetko slučaj (1, 2). Zapravo, < 10% bolesnika s pravom policitemijom ima samo eritrocitozu, a niti aspirat i biopsija koštane srži niti određivanje eritropoetina u serumu nisu dijagnostički korisni.
Literatura
-
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al: The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J Feb; 8(2):15, 2018. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y
-
2. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Prognoza
Prognoza za pravu policitemiju
Neke studije navode prosječno preživljenje od 24 godine, ali mnogi pacijenti žive mnogo dulje, čak i kada se razvije mijelofibroza. Očekuje se da će se preživljavanje dodatno poboljšati kako se novije terapije budu sve više koristile.
Glavni uzrok morbiditeta i smrti je tromboza, a slijede ju komplikacije mijelofibroze i pojava leukemije. U budućnosti, profiliranje genske ekspresije ili drugih osobina može pomoći u prepoznavanju prognostičkih podskupina.
Liječenje
Liječenje prave policitemije
Terapiju treba individualno podesiti prema dobi, spolu, medicinskom statusu, kliničkim manifestacijama i hematološkim nalazima. Međutim, prijašnji kriteriji koji su se koristili za stratifikaciju liječenja po klasifikacijii prema visokom i niskom riziku, poput dobi i ekstremne trombocitoze (1,000,000/mcL [1,000,000 × 109/L]) nisu prospektivno validirani i ne preporučuju se za za odluku oko vođenja terapije.
Iako je vrlo visok broj leukocita (> 30 000/mL [> 30.000 × 109/L]) korelirali s ubrzanjem bolesti, nema dokaza da smanjenje broja leukocita kemoterapijom produljuje preživljenje. Zapravo, matične stanice policitemije vere otporne su na konvencionalnu kemoterapiju, a snižavanje broja leukocita ili trombocita na normalu ne sprječava trombozu ako se masa crvenih krvnih stanica ne normalizira flebotomijom.
Flebotomija
Flebotomija je glavna terapija. Ciljna razina za flebotomiju je obično hematokrit <45% u muškaraca i <42% u žena. Randomizirano kontrolirano ispitivanje pokazalo je da pacijenti koji imaju hematokrit < 45% imaju značajno manju razinu kardiovaskularnih smrti i tromboza od onih kod kojih je ciljni hematokrit između 45% i 50% (1). U trudnoći je potrebno sniziti razinu hematokrita na < 35 %; fetus će uvijek dobiti dovoljno željeza.
U početku se svaki drugi dan oduzima 500 ml krvi. Manje se količine (tj. 200– 300 ml dva puta tjedno) ispuštaju starijim osobama te srčanim ili cerebrovaskularnim bolesnicima. Kad se hematokrit spusti ispod željenog praga, vrše se mjesečne provjere i ta se razina podržava dodatnim flebotomijama po potrebi. Ako je potrebno, intravaskularni volumen može se održavati kristaloidnim ili koloidnim otopinama. Flebotomija može dovesti do povećanja broja trombocita, ali taj rast je prolazan, pa je postupno povećanje broja trombocita kao i leukocita značajka policitemije vere i ne zahtijeva terapiju u asimptomatskih pacijenata.
U nekih bolesnika liječenih samo flebotomijom, potreba za flebotomijom može se s vremenom značajno smanjiti. To nije znak zatajenja srži (tj. takozvane potrošne faze) nego se radi o posljedici širenja volumena plazme.
Proučava se nova klasa agenasa, mimetika hepcidina. Ovi lijekovi se koriste za sprječavanje apsorpcije željeza, koja je povećana kod policitemije vere. Oni mogu izbjeći potrebu za dodatnom flebotomijom nakon što se flebotomijom potroše zalihe željeza u tijelu.
Aspirin
Aspirin smanjuje simptome mikrovaskularnih događaja. Stoga bolesnicima koji imaju ili su imali simptome eritromelalgije, očne migrene ili prolaznh ishemijskih napada treba dati aspirin 81 do 100 mg jednom na dan ukoliko aspirin nije kontraindiciran (npr zbog stečene von Willebrandove bolesti); mogu biti potrebne veće doze, ali one jasno povećavaju rizik od krvarenja. Aspirin ne smanjuje učestalost mikrovaskularnih događaja te se stoga ne indicira u asimptomatskih pacijenata s policitemijom verom (u nedostatku drugih indikacija), posebice u pacijenata > 65 godina.
Mijelosupresivno liječenje:
Brojne studije pokazale su da mnoge prethodno primjenjene mijelosupresivne terapije, uključujući hidroksiureju, radioaktivni fosfor i sredstva za alkiliranje kao busulfan i klorambucil, ne smanjuju učestalost tromboze i ne poboljšavaju preživljenje u usporedbi s odgovarajućom flebotomijom jer je zahvaćena matična stanica rezistentna na njih. Alkilacijski agensi kao što su klorambucil i hidroksiureja također povećavaju incidenciju akutne leukemije i solidnih tumora; ovi agensi se više ne preporučuju osim u posebnim slučajevima.
Ako je potrebna intervencija osim flebotomije (npr. zbog simptoma ili trombotskih događaja), poželjni su interferon ili ruksolitinib. Anagrelid je korišten za kontrolu broja trombocita, ali toksičan je za srce i bubreg i može uzrokovati anemiju.
Pegilirani interferon alfa-2b ili alfa-2a specifično je usmjeren na zahvaćenu stanicu, a ne normalne matične stanicu u policitemiji veri. Ovi lijekovi se obično dobro podnose i učinkoviti su u kontroli srbeža i prekomjerne proizvodnje krvi, kao i kod smanjenja veličine slezene. Oko 20% pacijenata postigne potpunu molekularnu remisiju.
Ruksolitinib, nespecifičan inhibitor JAK, koristi se u policitemiji veri te u slučaju post-policitemija vera mijelofibroze. U policitemiji veri se obično daje početna doza 10 mg po dva puta na dan kontinuirano dok god se postiže terapijski odgovor bez prekomjerne toksičnosti. Ako JAK inhibitori nisu dostupni, a potrebna je citoredukcija, pegilirani interferon je lijek izbora.
Hidroksiurea je u širokoj upotrebi kod prave policitemije. Međutim, iako ima određeno antitrombocitno djelovanje, ne sprječava niti arterijsku niti vensku trombozu i inferioran je JAK inhibitorima kao što je ruksolitinib. Hidroksiureju trebaju propisati samo stručnjaci upoznati s njezinom uporabom i nadzorom.
Nije potrebno snižavati broj bijelih krvnih stanica ili trombocita na normalu.
Liječenje komplikacija:
Hiperuricemija se liječi alopurinolom, 300 mg jednom dnevno ako izaziva simptome ili ako bolesnik istodobno prima mijesupresivnu terapiju.
Svrbežom se može upravljati antihistaminicima, ali često ga je teško kontrolirati; ruksolitinib i interferon djeluju. Kolestiramin, ciproheptadin, cimetidin, paroksetin ili PUVA terapija svjetlom također mogu biti uspješni. Nakon kupanja kožu treba nježno osušiti.
Literatura
-
1. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
Ključne točke
-
Policitemija vera (PV) je kronična mijeloproliferativna neoplazma koja uključuje povećanu proizvodnju eritrocita, bijelih krvnih stanica i trombocita.
-
Policitemija vera nastaje zbog mutacija koje uključuju JAK2, ili rijetko CALR i LNK mutacija u hematopoetskim matičnim stanicama što dovodi do trajne aktivacije JAK2 kinaze što dovodi do prekomjerne proizvodnje eritrocita.
-
Komplikacije uključuju trombozu, krvarenje i hiperuricemiju; neki pacijenti s vremenom razviju mijelofibrozu ili, rijetko, transformaciju u akutnu leukemiju.
-
Na policitemiju veru se često najprije posumnja zbog povišenog hematokrita; neutrofili i trombociti su ouobičajeno, ali ne uvijek, povećani.
-
Test za JAK2, CALR, u LNK mutaciju.
-
Aspiracija i biopsija koštane srži i serumska razina eritropetina uglavnom nisu dijagnostički korisni.
-
Važna je flebotomija za ciljni hematokrit < 45% u muškaraca i < 42% u žena.
-
Ruksolitinib i interferon su poželjni mijelosupresanti.