Cistinurija je nasljedna renalna tubulopatija kod kojeg postoji poremećena reapsorpcija aminokiseline cistina, povećano izlučivanje cistina mokraćom i stvaranje cistinskih kamenaca u mokraćnom sustavu. Simptomi su kolike uzrokovane kamencima te, ponekad, uroinfekcije ili posljedice zatajenja bubrega. Dijagnoza se postavlja mjerenjem izlučenog cistina u mokraći. Liječi se povećanim unosom tekućine i alkalizacijom mokraće.

Cistinurija je izvorno klasificirana prema sekreciji cistina i dibazičnih aminokiselina u mokraći u obaveznih nositelja mutacije. U ovoj klasifikaciji, roditelji oboljele djece su procjenjeni da imaju normalno (tip I), umjereno (tip III) ili značajno (Tip II) povećavo izlučivanje cistina.

Novija klasifikacija temelji se na genotipu: pacijenti tipa A imaju homozigotne mutacije u genu SLC3A1, a pacijenti tipa B imaju homozigotne mutacije u SLC7A9. Ovi geni kodiraju proteine koji zajedno čine heterodimer odgovoran za transport cistina i dibazičnih aminokiselinskom u proksimalnom tubulu. Cistinuriju ne treba miješati s cistinozom ( vidi: Nasljedni Fanconijev sindrom).

Patofiziologija

Patofiziologija cistinurije

Primarni nedostatak je smanjena tubularna reapsorpcija cistina u bubrezima, čime se povećava koncentracija cistina u mokraći. Cistin je slabo topljiv u kiseloj mokraći, tako da, kad koncentracija u mokraći prijeđe mogućnost njegovog otapanja dolazi do taloženja kristala i stvaranja kamenaca. Muškraci su pogođeni 10 puta češće od žena.

Reapsorpcija dibazičnih aminokiselina (lizina, ornitina, arginina) je također poremećena, što ne dovodi do tegoba jer za ove aminokiseline postoji drugi sustav prijenosa, odvojen od onoga koji im je zajednički s cistinom. Nadalje, oni su u mokraći lakše topljivi od cistina, pa njihovo povećano izlučivanje ne dovodi do stvaranja kristala ili kamenaca. Također je smanjena njihova apsorpcija (kao i apsorpcija cistina) u tankom crijevu.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znaci insuficijencije bubrega

Simptomi, najčešće bubrežne kolike, se obično pojavljuju u dobi između 10. i 30. godina života. Može nastati infekcija mokraćnog sustava i kronična bubrežna bolest zbog opstrukcije urotrakta.

Dijagnoza

Dijagnoza cistinurije

• Mikroskopski pregled sedimenta mokraće

• Mjerenje sekrecije cistina mokraćom

• Analiza prikupljenih bubrežnih kamenaca

U bubrežnoj nakapnici ili u mokraćnom mjehuru se stvaraju radiološki vidljivi cistinski kamenci. Često imaju oblik jelenjih rogova.

Cistin se može pojaviti u mokraći u obliku žuto-smeđih šesterokutnih kristala. Povećana količina cistina u mokraći može se otkriti pomoću nitroprusida i cijanida. Kvantitativno izlučivanje cistina je u pravilu > 400 mg/dan u cistinurija (normalno je < 30 mg/dan).

Liječenje

Liječenje uzroka

• Visoki unos tekućine

• Alkalizacija urina

• Ograničenje unosa soli hranom

• Ograničenje unosa proteina u prehrani (kada je moguće)

Završni stadij bubrežnog zatajenja se može razviti. Smanjenje koncentracije cistina u urinu ispod oko 250 do 300 mg/L (1 do 1,25 mmol/L) smanjuje renalnu toksičnost i može omogućiti uklanjanje cistina u otopini. To se postiže povećanjem volumena urina s unosom tekućine dovoljnim da osigura brzinu protoka urina od 1,5 do 2 L/m2/dan, što može zahtijevati unos tekućine čak do 2 do 4 L/dan (1). Hidracija je osobito važna noću, kad se smanjuje pH mokraće. Alkalizacija mokraće na pH > 7,4 primjenom NaHCO3 ili KHCO3 u količini od 1 mEq/kg PO 2x-3x/dan te acetazolamid u dozi od 5 mg/kg (sve do 250 mg) PO prije spavanja, znakovito povećava topljivost cistina. Blago ograničenja u unosu natrija hranom (100 mmol/dan) i proteina (0,8 - 1,0 g/kg/dan) može pomoći smanjiti izlučivanje cistina.

Ako uzimanje tekućine i alkalizacija ne smanje stvaranje kamenaca, može se pokušati s primjenom drugih lijekova. Penicilamin (7,5 mg/kg 4x/dan i 250 mg do 1 g PO 4x/dan u starije djece) je učinkovit, ali toksičnost ograničava njegovu primjenu. Oko 1/2 svih bolesnika razvija neki oblik toksičnosti, npr. vrućicu, osip, artralgije ili, rjeđe, nefrotski sindrom, pancitopeniju ili reakciju nalik na SLE. Uz penicilamin se primjenjuje piridoksin u dozi od 25 mg PO jednom/dan. Tiopronin (100 mg do 300 mg po 4x/dan) može se koristiti umjesto penicilamina za liječenje neke djece jer ima manje nuspojava. Kaptopril (0,3 mg/kg PO 3x/dan) nije tako učinkovit kao penicilamin, ali je manje toksičan. Pažljivo praćenje odgovora na terapiju je vrlo važno.

Životinjski modeli (npr. genski nokautirani miševi) trenutno se koriste za razvoj novih terapija za cistinozu (2).

Literatura

• 1. Claes DJ, Jackson E: Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol 27(11):2031–2038, 2012. doi: 10.1007/s00467-011-2092-6

• 2. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al: Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis 47(1):57–66, 2019. doi: 10.1007/s00240-018-1101-7

Ključne točke

• Neispravna reapsorpcija cistina povećava razine cistina u mokraći, što dovodi do cistinskih bubrežnih kamenaca, a ponekad i kronične bubrežne bolesti.

• Žuto-smeđi heksagonalni kristali u mokraći su patognomonični, a kvantitativna izlučivanje cistina je u pravilu > 400 mg/dan.

• Liječiti povećanim unosom tekućine tako da je dnevna diureza 3 do 4 L/dan, a alkalizirati mokraću s kalij citratom ili kalij bikarbonatom.

• Ograničiti natrija i proteina hranom.

• Lijekovi kao što je penicilamin, tiopronin ili kaptopril možda će biti potrebni, ali nuspojave je potrebno uzeti u obzir.