Neurofibromatoza

    Autori: Margaret C. McBride, MD
    M. Cristina Victorio, MD
    Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
    Prijevod: Anita Ursić, dr. med.

    Neurofibromatoze obuhvaćaju više različitih poremećaja koji imaju preklapajuću kliničku sliku, ali različiti genski uzrok. Uzrokuju različite vrste benignih ili malignih tumora koji zahvaćaju središnje ili periferne živce i često izazivaju pigmentirane promjene kože, a ponekad i druge manifestacije. Dijagnoza se postavlja klinički. Ne postoji specifičan tretman, ali benigni tumori se mogu ukloniti kirurški, a maligni tumori (koji su manje uobičajeni ) mogu se liječiti radioterapijom ili kemoterapijom.

    Neurofibromatoza je neurokutani sindrom (sindrom s neurološkim i kožnim pojavama).

    Tipovi

    Postoji nekoliko tipova neurofibromatoze:

    Neurofibromatoza tip 1 (NF1, ili von Recklinghausen bolest) je najčešći tip, javlja se u 1 na 2500 do 3000 ljudi. To uzrokuje neurološke promjene, kožne promjene, a ponekad i promjene mekih tkiva ili kostiju. Gen za NF1 nalazi se na 17q11.2 i kodira sintezu neurofibromina; > 1000 mutacija je identificirano. Iako se najčešće nasljeđuje autosomno dominantno, 20 do 50% slučajeva su uzrokovani de novo mutacijama.

    Neurofibromatoza tip 2 (NF2) se javlja u 10% slučajeva, javlja se u oko 1 od 35.000 ljudi. U kliničkoj slici prevladava kongenitalni bilateralni akustični neurinom(vestibularni švanom). Gen za NF2 se nalazi na kromosomu 22q11 i kodira sintezu merlina koji je supresor tumora, 200 različitih mutacija je identificirano. Većina ljudi s NF2 je to naslijedilo od jednog od svojih roditelja.

    Schwanomatoza je rijedak poremećaj, klasificiran kao treći tip neurofibromatoze. Česta je unutar obitelji, u čak 15% slučajeva, i povezan je s mutacijom SMARCB1MARCB1 gena, koji je tumor supresorski gen i nalazi na 22q11.23, vrlo blizu NF2 genu. U ostalim slučajevima, genetska osnova nije dobro istražena, a u tkivu nekih pacijenata nađene su različite mutacije istog gena. Dva ili više švanoma mogu se razviti u spinalnim ili perifernim živcima uz jake bolove, no akustični neuromi se ne razvijaju. Schwannomatoza se smatrala tipom NF2 jer se u oba slučaja razvijaju švanomi, no klinička slika kao i mutacije gena su različite te se sada smatra trećim tipom neurofibromatoze.

    Periferni i Centralni Neurofibromi

    Tumori koji se mogu razviti u centralnom i perifernom dijelu SŽS.

    Periferni neurofibromi se razvijaju na bilo kojem mjestu duž tijeka perifernih živaca. Tumori su neurofibromi, koje se razvijaju iz živčanih ovojnica te se sastoje od mješavine Schwannovih stanica, fibroblasta, živčanih stanica i mastocita. Većina se pojavljuje tijekom adolescencije. Povremeno, dolazi do maligne transformacije tumora perifernih živaca. Postoji više oblika:

    • Kožni neurofibromi su mekani i mesnati;

    • Potkožni neurofibromi su čvrsti i čvorasti.

    • Nodularni pleksiformni neurofibromi mogu zahvatiti korijenove spinalnih živaca, tipično rastući kroz intervertebralnu pukotinu te stvarajući intraspinalne i ekstraspinalne mase. Intraspinalni dio može pritisnuti na kralježničnu moždinu.

    • Difuzni pleksiformni neurofibromi (potkožni čvorovi ili amorfna zadebljanja podležeće kosti ili Schwannovih stanica), mogu stvarati nejednoliko zadebljane, iskrivljene oblike s grotesknim deformacijama. Pleksiformni neurofibromi mogu postati maligni i čini se da su najčešći prekursori malignih tumora perifernih živaca u ljudi s NF1.

    • Švanom nastaje iz Schwannovih stanica, rijetko postaje maligan, i može se pojaviti u perifernim živcima bilo gdje u tijelu.

    Tumori centralnoga dijela CNS-a mogu imati nekoliko oblika:

    Simptomi i znakovi

    NF1

    Većina bolesnika s NF tip 1 su asimptomatski. Neki imaju neurološke simptome ili abnormalnosti kostiju. U >90%, prilikom rođenja su očite karakteristične promjene na koži, ili se one razvijaju u dojenačkoj dobi.

    Kožne pjege boje bijele kave nalik na sunčane pjege, a nalaze se najčešće na trupu, zdjelici i lakatnim i koljenskim jamama. Zdrava djeca mogu imati nekoliko cafe-au-lait pjege, djeca s NF1 imaju ≥ 6 takvih promjena. Ove makule su> 5 mm u predpubertetske djece, a > 15 mm u starije djece (vidi Tablica dijagnostike neurofibromatoze).

    Kutani neurofibromi, koji se javljaju uz male periferne živce, su česti. Tijekom kasnog djetinjstva se pojavljuju kožni tumori različite veličine i oblika, kojih može biti od nekoliko do više tisuća. Obično su asimptomatski.

    Pleksiformni neurofibromi mogu se razviti uz izraženu tendenciju rasta, uzrokujući nepravilno zadebljane, izobličene strukture, ponekad s grotesknim deformitetima koji mogu narušiti živce i druge strukture. Plexiformni neurofibromi također mogu uključivati kranijalne živce, tipično 5., 9. i 10. živac.

    Neurološki simptomi su različiti, no povezani su sa smještajem i brojem neurofibroma. Veći neurofibromi mogu pritisnuti živac i uzrokovati distalnu paresteziju, bol i gubitak osjeta ili slabost, ovisno o funkciji tog živca. Neurofibrome koje se formiraju duž korijena živaca, posebno tamo gdje su živčani korijeni okruženi koštanim tkivom, mogu komprimirati živčane korijene i uzrokovati radikularnu bol, slabost ili rašireni osjetilni gubitak u distribuciji odgovarajućeg živca. Pleksiformni neurofibromi koji komprimiraju kranijalne živce uzrokuju deficite tipične za te živce.

    Kožne manifestacije neurofibromatoze tipa 1

    Koštani poremećaji uključuju

    • Fibroznu displaziju

    • Subperiostalne ciste kostiju

    • Promjene kralježaka

    • Skoliozu

    • Stanjivanje kore dugih kostiju

    • Pseudartroze

    • Izostanak većeg krila sfenoidnekosti (stražnjega orbitalnog zida), s posljedičnim pulsirajućim egzoftalmusom

    U nekih se bolesnika pojavljuju optički gliom i Lischovi čvorići (hamartomi šarenice). Optički gliomi su obično asimptomatski i ne zahtijevaju liječenje osim ako ne rastu.

    Pacijenti s NF1 također mogu imati promjene u arterijskim stijenkama koje mogu dovesti do Moyamoya sindroma (stenoza ili okluzija arterija u i oko Willisovog kruga s formiranjem malih kolateralnih arterija) ili aneurizme intrakranijskih arterija. Neka djeca imaju poteškoće u učenju i nešto veću glavu.

    Djeca i adolescenti s NF1 mogu imati kroničnu mijelomonocitnu leukemiju (juvenilna mijelomonocitna leukemija) i rabdomiosarkom . Feokromocitomi se mogu pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi.

    Maligni tumori su mnogo rjeđi, ali još uvijek češći nego u općoj populaciji; oni uključuju supratentorijalne tumore ili tumore moždanog debla - gliome - ili transformaciju pleksiformnih neurofibroma do malignih tumora perifernih živaca. Mogu se razviti u bilo kojoj dobi.

    NF2

    Kod tipa 2, razvijaju se obostrani akustički neuromi te se simptomi pojavljuju u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi. Oni uzrokuju gubitak sluha i nestabilnost, te ponekad, glavobolje ili slabost lica. Obostrano mogu postojati tvorbe na 8. moždanom živcu (n. vestibulocochlearis). Članovi obitelji mogu imati gliome, meningeome ili švanome.

    Schwannomatoza

    U schwannomatozi više švanoma se razvija na kranijalnim, spinalnim ili perifernim živcima. Akustični neurom se ne razvija, te pacijenti stoga ne gube sluh. Također, i druge vrste tumora koji se ponekad javljaju u neurokutanih poremećajima se ovdje ne razvijaju.

    Prvi simptom schwannomatoze je obično bol koja može postati kronična i teška. Ostali simptom se mogu razviti ovisno o mjestu gdje se nalaze švanomi.

    Dijagnoza

    • Klinička slika

    • MR ili CT

    Kod tipa 1, većina bolesnika nema simptom, a otkrivaju se prilikom rutinskog pregleda, pregleda zbog kozmetičkih nedostataka ili prilikom obrade zbog pozitivne obiteljske anamneze. (Vidi također guidelines za dijagnozu i upravljanje NF1.)

    Dijagnoza sva tri tipa tipa je klinička (vidi tablicu) , nakon detaljnoga fizikalnoga pregleda s osvrtom na kožu, kosti i neurološke simptome. Na NF1 treba posumnjati te pratiti djecu s multiplim promjenama po koži tipa bijele kave, čak i ako nemaju druge značajke ili pozitivnu obiteljsku anamezu na NF1.

    MR je indicirano učiniti kod bolesnika s neurološkim simptomima, kad nije moguće učiniti detaljan oftalmološki pregled, te kod mlađe djece koji imaju kliničke kriterije za NF1 i kod kojih postoji mogućnost optičkoga glioma. MR snimka pokazuje u T2 načinu snimanja stanjenje ili promjenu oblika optičkoga živca kao i hiperintezitet parenhima, koji s vremenom može postati i cista. MR može pomoći identificirati akustične neurinome ili meningeome u NF2. Ako postoji sumnja na akustični neurom, CT petrozne kosti može pomoći jer pokazuje proširenje akustičnog kanala.

    Zbog brojnih nepoznatih mutacija i nejasnih kliničkih kriterija za sada nije indicirano činiti genetsko testiranje.

    Dijagnosticiranje neurofibromatoze

    VRSTA

    Kriteriji

    Zahvala Martuza RL, Eldredge R: Neurofibromatoza 2 ( bilateralna akustična Neurofibromatoza). Preneseno uz dopuštenje The New England Journal of Medicine 318: 684-688, 1988; Dodatni podaci iz Plotkin SR, Blakeley Jo, Evans DG, et al: Update iz 2011. Međunarodne Schwannomatosis Radionica: Od genetike do dijagnostičkih kriterija. American Journal of Medical Genetics (Dio A) 161 (3): 405-416, 2013 i Chen SL, Liu C, Liu B, et al: Schwannomatosis: novi član neurofibromatozi obitelji. Chinese Medical Journal (Engleski) 126 (14): 2656-60, 2013.

    Neurofibromatoza tip 1 (NF1)

    ≥Moraju postojati barem dva kriterija:

    • ≥ 6 cafe-au-lait pjega promjera u najširem mjestu > 5 mm u predpubertetskih bolesnika i > 15 mm nakon nastupa puberteta

    • ≥ 2 neurofibroma bilo kojeg tipa ili 1 pleksiformni neurofibrom

    • Pjegavost u aksilarnoj ili ingvinalnoj regiji

    • Optički gliom

    • ≥ 2 Lisch čvorića (iris hamartoma)

    • Koštane lezije (npr. sfenoidna displazija, stanjivanje korteksa duge kosti), sa ili bez pseudartroze

    • Roditelj ili brat/sestra s dijagnozom NF tip 1

    Neurofibromatoza tip 2(NF2)

    Mora postojati jedno od navedenog:

    • Bilateralne tvorbe osmoga kranijalnoga živca viđene na MR ili CT

    • Roditelj ili rođaci s NF2 i ili unilateralna tvorba osmoga živca ili dvoje od navedenog: neurofibrom, meningeom, gliom, švanom, juvenilna posteriorna subkapsularna promjena leće.

    Schwannomatoza

    • ≥ 2 neintradermalna švanoma (barem jedan patološki)

    • Uredan nalaz MR-a

    • Nema poznate NF1 mutacija gena

    • Pozitivna obiteljska anamneza ( švanom)

    Liječenje

    • Za simptomatske neurofibrome operativno liječenje ili odstranjivanje laserom i elektrokoagulacijom

    • Za maligne tumore kemoterapija

    Ne postoji opći način liječenja.

    Neurofibromi koji stvaraju teške simptome možda će morati biti kirurški odstranjeni, premda operacija može oštetiti funkciju zahvaćenog živca. Kirurško uklanjanje pleksiformnih neurofibroma može oštetiti funkciju uključenog živca, a neurofibromi imaju tendenciju ponovnog pojavljivanja na mjestu uklanjanja.

    Većina optičkih glioma je asimptomatska i samo ih treba pratiti radi progresije. Za progresivne optičke gliome i CNS lezije koje su postale maligne, kemoterapija je tretman izbora.

    Preporučuje se genetičko savjetovanje. Ako bilo koji od roditelja ima NF, rizik za potomka je 50%; ako nijedan roditelj nema NF, rizik za potomka je nepoznat zbog novih mutacija koje su česte, posebno u NF1.

    Ključne točke

    • Postoje 3 vrste neurofibromatoze: NF1, NF2 i schwannomatoza, uzrokovane različitim genskim mutacijama.

    • NF1 se prezentira kožnim, neurološkim i koštanim abnormalnostima.

    • NF2 uzrokuje bilateralne akustične neurome.

    • Švanomatoza uzrokuje višestruke švanome, ali ne uzrokuje akustične neurinome.

    • Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija; slikovna pretraga se radi ako pacijent ima odstupanja u neurološkom statusu.

    • Ne postoji specifično liječenje, ali neurofibromi koji uzrokuju ozbiljne simptome mogu biti uklonjeni kirurški ili zračenjem.

    • Maligni tumori mogu zahtijevati i kemoterapiju.

    Više informacija

    • Guidelines Algoritam za dijagnozu i praćenje pacijenata s NF1

    Politika privatnosti