Određene situacije predstavljaju nenormalno nasljeđivanje, obično zato jer su geni ili kromosomi promijenjeni. Međutim, neki od ovih promjena, poput mozaicizma, su vrlo česte, a druge, poput polimorfizma toliko su česti da se mogu smatrati normalim promjenama.
(Vidi i Pregled genetike.)
Mutacije i polimorfizmi
Varijacije u DNA mogu se dogoditi spontano ili kao rezultat nekih pogreška (npr. radijacije, mutageni lijekovi, virusi). Neke varijacije se popravljaju s mehanizmima za ispravljanje pogrešaka u stanici. Druge varijacije se ne poprave i mogu se prenijeti na kasnije replicirane stanice; u takvim situacijama se varijacija naziva mutacijom. Međutim, potomci mogu naslijediti mutaciju jedino ako je pogođena spolna stanica. Mutacije mogu biti jedinstvene za pojedinca ili obitelj. Većina mutacija je rijetka.
Polimorfizmi počinju kao mutacije. One su varijacije u DNA koje su postale česte u populaciji (prevalencija je ≥ 1%) kroz razmnožavanje ili drugih mehanizama. Većina polimorfizama je stabilna i ne mijenjaju bitno fenotip. Čest primjer su krvne grupe (A, B, AB, i O).
Mutacije (uključujući polimorfizam) uključuju slučajne promjene u DNA. Mnoge mutacije imaju vrlo mali utjecaj u funkcioniranju stanica. Neke mutacije mijenjaju staničnu funkciju. često na štetan način, a neke su letalne za stanicu. Primjeri štetnih promjena u funkcioniranju stanice su mutacije koje mogu prouzročiti karcinom aktiviranjem onkogena ili izmjenom gena za supresiju tumora. ( vidi: Molekularni otkloni). Rijetko, promjena u funkcioniranju stanice daje prednost u preživljavanju. Vjerojatnije je da se ove mutacije propagiraju. Mutacija koja uzrokuje srpastu anemiju daje otpornost za malariju. Ova otpornost dala je prednost preživljavanju u područjima gdje je malarija bila endemična i često fatalna. Međutim, izazivajući simptome i komplikacije mutacija strpaste anemije ima štetne posljedice najčešće u svom homozigotnom stanju.
Kada i u kojoj vrsti stanice se događaju mutacije mogu se objasniti određene nepravilnosti. Tipično, očekuje se da će autosomno dominantan poremećaj biti prezentiran u jednog ili oba roditelja pogođene osobe. Međutim, neki poremećaji s autosomno dominantnim nasljeđivanjem mogu se pojaviti de novo (u ljudi čiji roditelji imaju normalan fenotip). Kao primjer, oko 80 % ljudi s ahondroplastičnim patuljastim rastom nemaju obiteljsku anamnezu niskog rasta i prezentiraju se kao nove (de novo) mutacije. U većine ovih ljudi mehanizam nastanka je spontana mutacija koja se događa u ranom razdoblju embrijskog života. Dakle, drugi potomci nemaju povećani rizik od nastanka ovog poremećaja. Međutim, kod nekih se poremećaj razvija zbog mutacije spolnih stanica u njihovih roditelja (npr. autosomno dominantnog gena u fenotipski normalnom roditelju). Ako je to slučaj, drugi potomci imaju povećani rizik od mutacije.
Mozaicizam
Mozaicizam se događa kada
Mozaicizam je normalna posljedica X inaktivacije u žena; u većina žena, neke stanice imaju inaktiviran majčinski X kromosom, a neke imaju inaktiviran očinski X kromosom. Mozaicizam može biti također rezultat mutacija. Mutacije su vjerojatnije u višestaničnim organizmima; svaki put kada se stanica podijeli, 4 ili 5 promjena se procjenjuje da se dogodi u njenoj DNA. Budući da se ove promjene mogu prenijeti na stanice koje nastanu naknadno, veliki višestanični organizmi imaju subklonove stanica koje imaju različite genotipove.
Mozaicizam može biti prepoznat kao uzrok poremećaja u kojima se događaju nejednake promjene. Kao primjer je McCune-Albright sindrom koji je udružen s fibroznim displastičnim promjenama u kostima, abnormalnostima endokrinih žlijezda, fibroznim pigmentiranim promjenama te nekim srčanim i jetrenim promjenama. Pojava McCune-Albright mutacije u svim stanicama bbi uzrokovala ranu smrt; međutim, ljudi s mozaicizmom preživljavaju jer normalno tkivo podržava abnormalno tkivo. Ponekad se čini da roditelj s poremećajem jednog gena ima blagi oblik, ali zapravo predstavlja mozaicizam ; potomci imaju teži oblik ako naslijede spolnu stanicu s mutiranim alelom i zato imaju poremećaj u svakoj stanici.
Kromosomske abnormalnosti su često fatalne u fetusa. Međutim, kromosomski mozaicizam se može dogoditi u nekim embrijima, što rezultira nekim kromosomskim normalnim stanicama, koje mogu dopustiti da se potomstvo rodi živo. Kromosomski mozaicizam može se detektirati prenatalnim genetičkim testiranjem, posebno uzorkovanjem korionskih resica.
Dodatni ili nedostajući kromosom
Abnormalan broj autosomnih kromosoma obično rezultira teškim poremećajima. Kao primjer, dodatni autosomni kromosomi tipično uzrokuju abnormalnosti poput Downovog sindroma i ostalim teškim sindromima koji mogu biti fatalni za fetusa. Odsutnost autosomnih kromosoma je općenito fatalna za fetusa. Kromosomske nepravilnosti mogu se otkriti prije rođenja.
Zbog X kromosomske inaktivacije, abnormalan broj X kromosoma obično uzrokuje manje teške poremećaje od abnomalnog broja autosomnih kromosoma. Kao primjer, poremećaji zbog nedostatka X kromosoma uglavnom su relativno blagi (npr. kod Turnerovog sindroma). Također, žene s X X kromosoma (trisomija X) su često fizički i mentalno normalne; samo je jedan X kromosom u potpunosti aktiviran ako žena ima > 2 X kromosoma (ostali X kromosomi su isto djelomično inaktivirani).
Uniparentalna disomija
Uniparentalna disomija se javlja kada
Vrlo je rijedak poremećaj i smatra se da je uključen u spašavanje trisomije;npr zigota je započela kao trisomija (ima 3 umjesto 2 kromosoma) i jedan od ta 3 kromosoma se izgubi, proces koji je sad nastao je uniparentalna disomija kada su preostala 2 kromosoma od istog roditelja (događa se u jednoj trećini slučajeva).
Uniparentalna disomija može uzrokovati abnormalne fenotipove i obrasce nasljeđivanja. Primjer; ako se udvostruči isti kromosom (izodisomija) koji nosi alel za autosomni recesivni poremećaj, pogođeni ljudi mogu imati autosomno recesivan poremećaj iako je samo jedan roditelj nosioc. Uniparentalna disomija može rezultirati poremećajem imprintinga kada disomski kromosom rezultira gubitkom odgovarajuće ekspresije kritične regije (npr. Prader-Willi sindrom može rezultirati majčinskom izodisomijom 15 kromosoma).
Kromosomska translokacija
Kromosomska translokacija je
Ako kromosomi razmjenjuju jednake dijelove genetskog materijala, translokacija se smatra uravnoteženom. Neuravnotežena translokacija je rezultat gubitka kromosomskog materijala, obično 2 kratka kraka 2 spojena kromosoma, ostavljajući tako samo 45 kromosoma.
Većina ljudi s translokacijama je fenotipski normalna. Međutim, translokacije mogu uzrokovati ili doprinijeti leukemiji(akutna mijeloična leukemija [AML] ili kronična mijeloična leukemija [CML]) ili Down sindrom. Translokacije mogu povećati rizik kromosomskih poremećaja u potomaka, posebno neuravnoteženih translokacija. Kako su kromosomski poremećaji uglavnom fatalni za embrij ili fetus, roditeljska translokacija može rezultirati neobjašnjivim ponavljajućim spontanim pobačajima ili neplodnošću.
Poremećaji s ponavljanjem tripleta (poremećaji s ponavljanjem trinukleotida)
Poremećaji s ponavljanjem tripleta se događaju kada se
Broj tripleta se može povećati kada se gen prenosi s jedne generacije na drugu ili ako se stanice dijele unutar tijela. Kada se broj tripleta poveća dovoljan broj puta, geni prestanu normalno funkcionirati. Poremećaji s ponavljanjem tripleta su rijetki, ali uzrokuju nekoliko teških neuroloških poremećaja (npr miotonična distrofija, Sindrom lomljivog X kromosoma), osobito one koje uključuju središnji živčani sustav (npr. Huntingtonova bolest). Poremećaji ponavljanja tripleta mogu biti otkriveni s tehnikom analize DNA.
Anticipacija
Anticipacija se događa kada je poremećaj u ranijoj fazi i izraženiji je u svakoj uzastopnoj generaciji. Anticipacija se može dogoditi kada roditelj ima mozaicizam, a dijete potpunu mutaciju u svim stanicama. Može se pojaviti u poremećajima ponavljanja tripleta kada se broj ponavlja, a time se ozbiljnost disfunkcije gena povećava sa svakom generacijom.
Ključne točke
-
naizgled autosomno dominantna mutacija se može dogoditi spontano i ne mora ukazivati na rizik prenošenja na braću i sestre.
-
Mrljaste promjene u poremećajima može upućivati na mozaicizam.
-
Kromosomske translokacije ne moraju rezultirati fenotipskim učincima, ali mogu rezultirati leukemijom, Downovim sindromom, spontanim pobačajima, kromosomskim poremećajima kod potomaka.
-
Nasljedni poremećaji mogu postati sve teži i početi sve ranije kod uzastopnih generacija, ponekad zbog poremećaja ponavljanja tripleta.