Duchenneova i Beckerova distrofija su X–vezane recesivne bolesti obilježene progresivnom slabošću proksimalnih mišića uslijed degeneracije mišićnih vlakana. Beckerova distrofija ima kasniji početak i slabije izražene simptome. Na dijagnozu ukazuje klinička slika, a potvrđuje se analizom gena odgovornih za protein distrofin. Liječenje je usmjereno na održavanje funkcije mišića pomoću fizikalne terapije, te ortoza i ortopedskih pomagala. Kod pacijenata s Duchenneovovom distrofijom moguća terapija je prednizon ili deflazakort, aponekad i terapija preskakanja egzona korištenjem oligonukleotida.

Mišićne distrofije su nasljedne, progresivne mišićne bolesti koje proizlaze iz defekata u jednom ili više gena potrebnih za normalnu strukturu i funkciju mišića; na uzorcima biopsije vide se distrofične promjene (npr. nekroza i regeneracija mišićnih vlakana).

Duchenneova distrofija i Beckerova distrofija su druge najčešće mišićne distrofije (nakon facioskapulohumeralne mišićne distrofije). Uzrokovane su mutacijama gena dystrophin, najvećeg poznatog ljudskog gena, na lokusu Xp21.2. Oko 70% Duchenneove distrofije uzrokovano je delecijom ili duplikacijom jednog ili više eksona. Kod Beckerove distrofije 85% bolesnika ima deleciju, a 10% duplikaciju.

Kod Duchenneove distrofije ove mutacije dovode do nedostatka distrofina (<5%), bjelančevine u staničnoj membrani mišićne stanice. Kod Beckerove distrofije, mutacije dovode do produkcije promijenjenog distrofina, ili do njegove insuficijencije.

Incidencija Duchenneove i Beckerove distrofije zajedno je oko 1/5000 do 1/6000 živorođene muške djece; većina oboljelih ima Duchennovu mišićnu distrofiju. Ženski prenositelji mogu imati asimptomatski povišene razine kreatin kinaze i hipertrofiju potkoljenica.

Simptomi i znakovi

Duchenneova mišićna distrofija

Ovaj poremećaj pogađa oko 10/100 000 živorođene muške djece i obično se manifestira između 2. i 3. godine starosti. Slabost zahvaća proksimalne mišiće, u početku tipično na donjim udovima. Djeca često hodaju na prstima, imaju gegav hod te izraženu lordozu. Imaju poteškoće prilikom trčanja, skakanja, penjanja po stubama i podizanja s podloge. Često padaju, s posljedničnim frakturama ekstremiteta (u oko 20% bolesnika). Bolest je sporo progresivna te se razvijaju fleksijske kontrakture udova i skolioza. Razvija se pseudohipertrofija (mišićna vlakna se zamjenjuju fibroznim i masnim tkivom, poglavito na potkoljenicama). Do 12. godine života, većina bolesnika završi u invalidskim kolicima, a do 20. godine umiru zbog respiratornih komplikacija.

Zbog zahvaćenosti srčanog mišića razvija se dilatacijska kardiomiopatija, abnormalnosti provođenja srčanoga impulsa, i aritmije. Takve komplikacije se javljaju u oko trećine bolesnika do 14. godine života, a u svih bolesnika nakon 18. godine; međutim ovi bolesnici ne mogu vježbati, stoga nemaju simptoma srčane bolesti do uznapredovale faze bolesti. Trećina bolesnika ima blago, neprogresivno intelektualno oštećenje koje najviše pogađa verbalne sposobnosti.

Beckerova mišićna distrofija

U usporedbi s Duchenneovom distrofijom, Beckerova distrofija zahvaća < 8/100 000 živorođene muške djece, tipično postaje simptomatska puno kasnije i blaža je. Samostalno hodanje je često moguće i nakon navršene 15. godine, a većina bolesnika je pokretna sve do odrasle dobi. Mnogi bolesnici dožive kasne 30-te i 40-te godine.

Dijagnoza

• Analiza mutacije DNA

• Biopsija mišića s imunohistokemijskom analizom

Na dijagnozu se posumnja na osnovu karakteristične kliničke slike, životne dobi u kojoj se pojave simptomi i obiteljske anamneze koja ukazuje na X–vezano recesivno nasljeđivanje. Promjene mišića se uočavaju na elektromiografiji (brzo regrutiranje, kratko trajanje potencijala motorne jedinice niske amplitude) i po biopsiji mišića koja pokazuje nekrozu i značajnu razliku u veličini mišićnih vlakana. Razine kreatin kinaze su i do 100 puta veće od normale.

Analiza mutacije DNA iz leukocita periferne krvi korištenjem amplifikacije sonde ovisne o multipleksnoj ligaciji (MLPA) primarni je potvrdni test; može identificirati abnormalnosti u genu za dystrophin. Ako MLPA ne otkrije abnormalnost, ali se još uvijek sumnja na Duchenneovu ili Beckerovu distrofiju, potpuno sekvenciranje dystrophin gena može se učiniti za otkrivanje malih genetskih promjena, kao što su točkaste mutacije.

Ako analizom DNK nije utvrđena mutacija, učini se biopsija mišića za imunohistokemijsku analizu distrofina. U bolesnika s Duchenneovom distrofijom distrofin se ne može detektirati. u bolesnika s Beckerovom distrofijom distrofin je tipično abnormalan (niže molekularne težine) ili mu je koncentracija snižena.

Kod svih bolesnika s Duchenneovom distrofijom treba odmah po postavljanju dijagnoze (ili najkasnije do 6. godine života) učiniti kardiološku obradu koja uključuje EKG i ultrazvuk srca.

Otkrivanja nosioca i prenatalna dijagnoza mogući su pomoću uobičajenih pretraga (obiteljska anamneza, određivanjem kreatin kinaze, određivanjem spola fetusa) u kombinaciji s rekombinantnom analizom DNK i imunohistokemijskim bojanjem na distrofin u mišićnom tkivu.

Liječenje

• Potporne mjere

• Ponekad korektivne operacije

• Ponekad za kardiomiopatiju: ACE inhibitori i/ili beta-blokatori

• Za Duchenneovu distrofiju, prednizon ili deflazacort i ponekad antisens oligonukleotidi (terapije preskakanja egzona)

Specifična terapija ne postoji. Lagano (tzv. submaksimalno) vježbanje se potiče što je dulje moguće kako bi se odgodila atrofija i komplikacije neaktivnosti. Pasivno vježbanje može produljiti razdoblje pokretnosti. Ortopedski zahvati trebaju biti usmjereni na održavanje funkcije i sprečavanje kontraktura. Ortoza za gležanj koja se nosi tijekom noći može pomoći kod spriječavanja fleksijskih kontraktura donjih ekstremiteta. Ortoze za noge mogu privremeno pomoći pri očuvanju pokretljivosti ili mogućnosti uspravnog stajanja. Korektivni zahvati su ponekad potrebni, posebno za skolioze. Pretilost treba izbjegavati; dnevna količina potrebnih kalorija je manja zbog smanjene fizičke aktivnosti.

Za teškoće disanja može se koristiti neinvazivna respiratorna terapija (npr. maskom za lice). Sve je više pristaša elektivne traheostomije, koja omogućuje bolesnicima preživljavanje do trećeg desetljeća života.

Kod djece s dilatativnom kardiomiopatijom, liječenje ACE inhibitorima i/ili beta-blokatorima može spriječiti ili usporiti progresiju.

Istraživačke terapije za Duchenneovu distrofiju i Beckerovu distrofiju uključuju gensku terapiju, kreatin, inaktivaciju miostatina, progenitore skeletnih mišića i antioksidans idebenon.

Genetsko savjetovanje je indicirano.

Terapijske opcije za Duchenneovu mišićnu distrofiju

Kod Duchenneove distrofije, najnovije smjernice snažno preporučuju dnevni unos prednizona ili deflazakorta za pacijente starije od 5 godina, kod kojih nema razvoja ili imaju regresiju motoričkih sposobnosti (1). Lijek počinje djelovati nakon 10 dana; učinkovitost je najveća nakon 3 mjeseca i traje do 6 mjeseci. Dugotrajna uporaba povećava mišićnu snagu, odgađa gubitak pokretnosti za 1,4 do 2,5 godine, poboljšava motoričku sposobnost (funkcionalni testovi hodanja ili ustajanja s podloge su vremenski kraći), poboljšava plućnu funkciju, smanjuje ortopedske komplikacije (npr. razvoj skolioze i potrebu za operacijom iste) stabilizira srčanu funkciju (odgađa početak kardiomiopatije do punoljetnosti) te povećava preživljavanje za 5 do 15 godina (1). Davanje prednizona svako drugi dan nije jednako učinkovito. Debljanje i kušingoidni izgled su uobičajene nuspojave nakon 6 do 18 mjeseci terapije. Povećava se rizik od fraktura dugih kostiju te kompresivnih ozljeda kralježaka. Deflazakort je povezan s većim rizikom od katarakte nego prednizon. Učinkovitost prednizona ili deflazokorta u Beckerovoj distrofiji nije dovoljno potvrđena.