Razumijevanje bolesti
Genetika je napredovala u razumijevanju mnogih poremećaja što ponekad omogućava da ih se reklasificira. Primjer je klasifikacija mnogih spinocerebelarnih ataksija koja je utemeljena s jedne strane na kliničkim kriterijima, a s druge strane na genetičkim kriterijima. Internet baza podataka (engl. The Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)) je katalog ljudskih gena i genetičkih poremećaja koji se može pretraživati.
(Vidi i Pregled genetike.)
Dijagnoza
Genetička ispitivanja se koriste za dijagnosticiranje mnogih poremećaja(npr. Turnerov sindrom, Klinefelterov sindrom, hemokromatoza). Dijagnoza genetskog poremećaja upućuje na to da rodbina pogođene osobe treba biti testiranja na genetički defekt ili se treba otkriti ima li status prenosioca. Katalozi genetskih testova i pregledi mnogih genetskih bolesti s dijagnostičkim strategijama i preporukama za savjetovanje dostupni su na Genetic Testing Registry.
Genetski probir
Genetski probir indiciran je u populaciji u koje se sumnja na genetski poremećaj. Uobičajeni kriteriji za genetski probir su
-
Poznati obrasci genetičkog nasljeđivanja.
-
Dostupna je genetička terapija.
-
Testovi probira su dovoljno valjani, pouzdani, osjetljivi, neinvazivni i sigurni.
Prevalencija u definiranoj populaciji mora biti dovoljno visoka da se opravdaju troškovi probira.
Jedan od ciljeva prenatalnog genetičkog probira je identificirati asimptomatske heterozigote koji nose gen za recesivni poremećaj. Primjer je židovska populacija koja je pregledana na Tay-Sachsovu bolest, crnci na kojima se vrši probir za srpastu anemiju i nekoliko etničkih grupa koje su pregledane za talasemiju. ( vidi: Genetički probir za neke etničke skupine). Ako heterozigot ima dijete s drugim heterozigotom, dijete ima rizik da bude pogođeno genom. Ako je rizik dovoljno visok, može se uči prenatalna dijagnostika (npr. amniocenteza, uzorkovanje korionskih resica, uzorkovanje krvi iz pupčane vrpce, uzimanje uzorka krvi majke i fetalna dijagnostika). U nekim slučajevima genetski poremećaji dijagnosticirani prenatalno mogu se početi liječiti, sprječavajući komplikacije. Kao primjer, posebna prehrana ili nadomjesna terapija mogu spriječiti posljedice fenilketonurije, galaktozemije i hipotireoidizma. Kortikosteroidi koji se daju majci prenatalno mogu smanjiti težinu virilizirajuće adrenalne hipoplazije.
Probir može biti prikladan u ljudi koji imaju obiteljsku povijest dominantnog poremećaja koji se manifestira kasnije tijekom života, kao primjer Huntingtonova bolest ili karcinomi povezani s abnormalnostima BRCA1 i BRCA2 gena. Probir pojašnjava radi li se samo o riziku ili o početnom razvoju bolesti za tu osobu tako da ona može planirati učestale probire ili preventivnu terapiju.
Probir može biti indiciran u obiteljskog člana koji ima neki genetski poremećaj. Osoba koja je tad identificirana kao nosač može donositi informirane odluke o reprodukciji.
Liječenje
Razumijevanje genetske i molekularne podloge poremećaja može pomoći u terapiji. Na primjer, dijetalne restrikcije mogu eliminirati toksične spojeve u pacijenata koji imaju određeno genetsko oštećenje poput fenilketonurije ili homocisteinurije. Vitamini ili druga sredstva mogu promijeniti biokemijski put i na tako smanjiti toksičnu razinu spoja;npr. folat (folna kiselina) smanjuje razinu homocisteina u ljudi s polimorfizmom 5,10-metilen tetrahidrofolat reduktaze. Terapija može uključivati zamjenu nedostatnog spoja ili preaktivnog spoja.
Farmakogenomika
farmakogenomika je znanost koja proučava kako genske karakteristike utječu na lijekove. Jedan aspekt farmakogenomike je kako utječe na farmakokinetiku. Genske karakteristike osobe mogu pomoći predvidjeti reakciju na liječenje. Na primjer, metabolizam varfarina određen je dijelom varijante gena za enzim CYP2C9 i za kompleks proteina vitamina K epoksid reduktaze. Genske varijacije (npr. produkcija UDP [uridin difosfat]-glukoronoziltransferaze 1A1) može predvidijeti kako antikancerogeni lijek irinotekan može imati nepodnošljive učinke.
Drugi aspekt farmakogenomike je farmakodinamika (kako lijekovi djeluju na receptore). Genetske karakteristike i karakteristike receptora poremećenog tkiva može pomoći u stvaranju preciznijeg lijek (npr, lijekova protiv karcinoma). Na primjer trastuzumab može ciljati specifične receptore na stanicama karcinoma u metastatskim karcinomima dojke koji pojačavaju HER2/neu gen. Prisutnost Philadelphia kromosoma u pacijenata s kroničnom mijeloičnom leukemijom može pomoći u uvođenju kemoterapije.
Genska terapija
Genskom terapijom se može smatrati bilo koje liječenje koje mijenja funkciju gena. Međutim, genskom terapijom se često smatra umetanje normalnog tena u stanice osoba kojima nedostaje normalni gen zbog nekog specifičnog poremećaja.. Normalni geni se mogu proizvesti pomoću PCR-a iz normalnog DNA kojeg je donirala neka druga osoba. Kako je većina genetskih poremećaja recesivna, obično se umeće dominantan normalan gen. Trenutno je terapija umetanja gena najučinkovitija u prevenciji ili liječenju defekti jednog gena, poput cistične fibroze.
Transfekcija virusa je jedan od načina transferirati DNA u domaće stanice. Normalni DNA se prvo transferira u viru koji se onda transferira u stanice domaćina, prenoseći tako DNA u staničnu jezgru. Važna zabrinutost nastaje zato što se zbog umetanja virusa može izazvati reakcija na virus, brzi gubitak (neuspjeh u razmnožavanju) normalne DNA, oštećenje virusa antitijelima razvijenim protiv transferiranog proteina na virusu kojeg je imunološki sustav prepoznao kao stranog. Drugi način transfera DNA koristi liposome, koji se apsorbiraju u stanicama domaćina i na taj način dostavljaju DNA staničnoj jezgri. Potencijalni problemi s liposomima uključuju pogrešku u apsorpciji liposoma, brzu razgradnju normalne DNA i brzi gubitak integracije DNA.
Pomoću antisense tehnologije umjesto umetanja novog gena, ekspresija gena se može izmijeniti; npr. lijekovi se mogu kombinirati s određenim dijelovima DNA , sprječavajući ili smanjujući gensku ekspresiju. Antisense tehnologija se trenutno pokušava isprobati za terapiju karcinoma i još je u eksperimentalnoj fazi. No, čini se da je više obećavajuća od terapije genskog umetanja jer uspjeh može biti veći, a komplikacije manje.
Drugi pristup genskoj terapiji uključuje kemijsku promjenu ekspresije gena (npr. modifikacija DNA metilacijom). Takve metode su eksperimentalne u liječenju karcinoma. Kemijska modifikacija može utjecati na genomski imprinting, iako taj učinak nije jasan.
Genska terapija se eksperimentalno proučava u transplantacijskoj kirurgiji. Promjena gena transplantiranih organa čini organ kompatibilnijim primateljevim genima i odbacivanje (smanjuje i potrebu za imunosupresivnim lijekovima) čini manje vjerojatnim. Međutim, ovaj proces se radi vrlo rijetko.
Ključne točke