Na kraju svog normalnog vijeka (oko 120 dana), eritrociti se uklanjaju iz krvotoka. Hemoliza predstavlja prijevremeno razaranje i skraćeni vijek eritrocita (< 120 dana). Anemija nastaje kada koštana srž više ne može kompenzirati ubrzanu razgradnju eritrocita, a takvo se stanje naziva nekompenzirana hemolitička anemija. Ako koštana srž uspijeva nadoknaditi ubrzanu razgradnju eritrocita, radi se o kompenziranoj hemolitičkoj anemiji.
Etiologija
Hemoliza se klasificira prema tome je li uzrokovana:
-
ekstrinzički: uzrokom izvan eritrocita; ove vrste hemolitičkih anemija su najčešće stečene.
-
intrinzički: zbog poremećaja unutar eritrocita; u tom slučaju se najčešće radi o prirođenim hemolitičkim anemijama. (vidi tablicu)
Poremećaji izvan eritrocita
Uzroci hemolitičkih anemija zbog ekstraeritrocitnih poremećaja uključuju:
Mikroorganizmi mogu izazvati hemolizu djelovanjem toksina (npr. Clostridium perfringens, α– ili β–hemolitički streptokok, meningokok), invazijom i razaranjem eritrocita samim uzročnicima (npr. Plasmodium i Bartonella spp) ili nastankom protutijela (Epstein-Barr virus, Mycoplasma).
Intrinzične abnormalnosti eritrocita
Intrinzični poremećaji eritrocita koji dovode do hemolize uključuju defekte membrane eritrocita, poremećaje metabolizma eritrocita i strukture hemoglobina. Navedena skupina poremećaja uključuje hereditarne i stečene poremećaje membrane eritrocita (npr. sferocitoza), poremećaje metabolizma eritrocita (npr. manjak glukoza-6 fosfat dehidrogenaze) i hemoglobinopatije (npr. anemija srpastih stanica i talasemije). U slučaju membranopatija hemoliza je uzrokovana manjkom ili funkcijskim poremećajem proteina eritrocitne membrane (α– i β–spektrin, protein 4.1, F–aktin, ankirin).
Hemolitičke anemije
|
Mehanizam
|
Poremećaj i uzrok
|
|
Poremećaji izvan eritrocita
|
|
Imunološki poremećaji
|
Autoimune hemolitičke anemije
-
Bolest hladnih aglutinina
-
Lijekovima inducirana hemolitička anemija
-
Epstein-Barr virus
-
Hemolitičko–uremijski sindrom
-
Mikoplazma
-
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
-
Trombotička trombocitopenična purpura
-
Topla autoimuna hemolitička anemija
|
|
Mikroorganizmi
|
Babesia sp.
Bartonella bacilliformis
Plasmodium falciparum
P. malariae
P. vivax
|
|
Mehanički uzrokovana hemoliza
|
"Marš" hemoglobinurija
Bolesti srčanih zalistaka
|
|
Prekomjerna aktivacija retikuloendotelnog sustava
|
Hipersplenizam
|
|
Toksini mikroorganizama
|
Clostridium perfringens
Alfa i beta-hemolitički streptokoki
Meningokok
|
|
Toksini
|
Spojevi s oksidativnim potencijalom (npr. dapson, fenazopiridin)
Bakar (kod Wilsonove bolesti)
Olovo
Otrov insekata
Zmijski otrov
|
|
Poremećaji unutar eritrocita
|
|
Stečeni poremećaji membrane eritrocita
|
Hipofosfatemija
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Stomatocitoza
|
|
Prirođeni poremećaji membrane eritrocita
|
Nasljedna eliptocitoza
Nasljedna sferocitoza
Nasljedna stomatocitoza
|
|
Poremećaji sinteze hemoglobina
|
Hb C
Hb E
Hb S-C
Anemija srpastih stanica
Talasemije
|
|
Poremećaji metabolizma eritrocita
|
Poremećaji Embden–Meyerhofovog puta (npr. manjak piruvat kinaze)
Manjak glukoza-6 fosfat dehidrogenaze
|
Patofiziologija
Hemoliza može biti akutna i kronična. Hemoliza nastaje ekstravaskularno ili intravaskularno.
Normalna razgradnja eritrocita
Stari eritrociti se odstranjuju iz cirkulacije retikuloendotelnim stanicama slezene, jetre i koštane srži. U tim stanicama dolazi do razgradnje hemoglobina. Željezo se skladišti u organizmu i ponovno iskorištava, dok se hem razgrađuje do bilirubina, koji se u jetri konjugira s glukuronskom kiselinom i izlučuje u žuči.
Ekstravaskularna hemoliza
Ekstravaskularna hemoliza nastaje sekvestracijom oštećenih ili abnormalnih eritrocita u stanice retikuloendotelnog sustava jetre i slezene. U slezeni nastaje hemoliza abnormalnih eritrocita ili eritrocita koji su prethodno obloženi toplim protutijelima. Uvećana slezena sekvestrira i razara normalne eritrocite. Eritrociti s defektom ili eritrociti obloženi s hladnim protutijelima ili komplementom (C3) se razgrađuju u krvotoku i u jetri, koja zbog velikog protoka krvi odstranjuje oštećene stanice učinkovito. Kod ekstravaskularne hemolize u razmazu periferne krvi su često vidljivi mikrosferociti.
Intravaskularna hemoliza
Intravaskularna hemoliza eritrocita nastaje oštećenjem eritrocitne membrane različitim mehanizmima, uključujući autoimunim mehanizmom, mehanički (npr. "marš" hemoglobinurija, hemoliza na mehaničkim srčanim zalistcima) i toksinima (npr. klostridijalni toksin, otrov zmije). U razmazu krvi se u tim slučajevima mogu vidjeti shistociti ili fragmentirani eritrociti.
Hemoglobinemija nastaje kada slobodni hemoglobin nastao intravaskularnom hemolizom premaši kapacitet vezanja hemoglobina haptoglobinom, čija koncentracija u plazmi iznosi oko 100 mg/dL (1 g/L). Koncentracija slobodnog haptoglobina tada je snižena. Kod hemoglobinemije, slobodni dimeri hemoglobina se filtriraju i izlučuju u urinu i reapsorbiraju u tubularnim stanicama bubrega; kada dođe do zasićenja apsorpcije nastaje hemoglobinurija. Željezo se pohranjuje u hemosiderinu unutar tubularnih stanica; jedan dio željeza se reutilizira, a drugi izlučuje u urinu obnavljanjem tubularnih stanica.
Posljedice hemolize
Nekonjugirana (indirektna) hiperbilirubinemija i žutica nastaje kada jetra ne uspije sav bilirubin nastao razgradnjom hemoglobina konjugirati i izlučiti ( vidi: Pregled funkcije žuči). Razgradnjom bilirubina nastaje sterkobilin u stolici, urobilinogen u urinu te ponekad žučni kamenci kolelitijaza.
Koštana srž odgovara na povećanu razgradnju eritrocita ubrzanom proizvodnjom i otpuštanjem eritrocita, što rezultira retikulocitozom.
Simptomi i znakovi
Sustavne manifestacije slične su onima drugih vrsta anemija i uključuju bljedilo, umor, vrtoglavicu i hipotenziju. Osim navedenih znakova, često se viđaju i žutica kože i bjeloočnica te splenomegalija.
Hemolitička kriza (akutna, teška hemoliza) je viđa rijetko, a najčešće je praćena tresavicom, vrućicom, bolovima u leđima i trbuhu, malaksalošću i šokom. Hemoglobinurija uzrokuje crvenu ili crvenkasto-smeđu boju urina.
Dijagnoza
-
Razmaz periferne krvi i broj retikulocita
-
Bilirubin u serumu, LDH, haptoglobin i ALT
-
Coombsov test i elektroforeza hemoglobina
Hemolitička anemija je karakterizirana retikulocitozom. Kod sumnje na hemolitičku anemiju, potrebna je citološka analiza krvi te određivanje koncentracije bilirubina, LDH, haptoglobina i ALT. Kod sumnje na hemolizu, najvažniji test je citološka analiza krvi i broj retikulocita. Coombsov test i elektroforeza hemoglobina također su važni u otkrivanju uzroka hemolitičke anemije.
Morfološke promjene eritrocita često sugeriraju na prisutstvo i uzrok hemolize (vidi tablicu). Drugi laboratorijski nalazi koji govore u prilog hemolize su povišena koncentracija LDH i indirektnog bilirubina te prisutstvo urobilinogena u urinu.
Intravaskularna hemoliza je karakterizirana fragmentiranim eritrocitima (shistociti) u razmazu periferne krvi i smanjenom koncentracijom haptoglobina; smanjena koncentracija haptoglobina može biti uzrokovana jetrenom disfunkcijom, ali može biti i povećana kao odraz sustavne upale. Na intravaskularnu hemolizu ukazuje i nalaz hemosiderina u mokraći. Hemoglobinurija, kao i hematurija i mioglobinurija, dovodi do pozitivne benzidinske reakcije na test trakici; za razliku od hematurije, kod hemoglobinurije ne nalazimo eritrocite mikroskopskim pregledom urina. Slobodni hemoglobin dovodi do crvenkasti-smeđe boje plazme, koju možemo vidjeti centrifugiranjem krvi.
Nakon što smo dijagnosticirali hemolizu, trebamo otkriti uzrok. Da bismo suzili diferencijalnu dijagnozu hemolitičkih anemija trebamo:
-
Uzeti u obzir čimbenike rizika (npr. geografske, genetičke, bolesti kod kojih može doći do hemolitičke anemije kao sekundarnog fenomena)
-
Utvrditi ima li pacijent splenomegaliju
-
Učiniti direktni antiglobulinski (Coombsov) test
Kod većine hemolitičkih anemija odstupanje jedne od navedenih varijabli može usmjeriti daljnje testiranje.
Ostali laboratorijski testovi koji mogu pomoći razlučiti uzroke hemolize uključuju sljedeće:
-
Kvantitativna elektroforeza hemoglobina
-
Određivanje aktivnosti eritrocitnih enzima
-
Protočna citometrija
-
Određivanje titra hladnih aglutinina
-
Test osmotske rezistencije eritrocita
Direktni antiglobulinski (direktni Coombsov) test.
|
Direktnim antiglobulinskim (Coombsovim) testom otkrivamo prisutstvo protutijela (IgG) ili komplementa (C3) na membrani eritrocita. Pacijentovi eritrociti se inkubiraju s protutijelima na ljudski IgG i C3. Kada je IgG ili C3 vezan za membranu eritrocita dolazi do aglutinacije, što tumačimo pozitivnim rezultatom testa. Pozitivan rezultat znači prisutstvo autoprotutijela na eritrocite u slučaju da pacijent nije dobio transfuziju 3 mjeseca ranije, pozitivan je i u slučaju vezanih aloprotutijela na transfundirane eritrocite (što se obično viđa kod akutne ili odgođene hemolitičke reakcije) te u slučaju o lijekom-induciranih protutijela na eritrocite.
|
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test.
|
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test otkriva slobodna IgG protutijela u serumu ispitanika. Pacijentov serum se inkubira s testnim eritrocitima, nakon čega se dodaju protutijela na ljudski IgG. U slučaju da je došlo do aglutinacije, prisutna su IgG protutijela (autoprotutijela ili aloprotutijela) protiv eritrocita. Ovaj test se koristi za određivanje specifičnosti aloprotutijela.
|
Iako neki testovi olakšavaju razlučivanje intravaskularne od ekstravaskularne hemolize, ponekad je diferenciranje vrlo teško. Tijekom povećane razgradnje eritrocita, prisutna su oba tipa hemolize, iako je teško razlikovati u kojem stupnju je svaki od dva navedena tipa hemolize izražen.
Morfološke promjene eritrocita u hemolitičkim anemijama
|
Morfologija eritrocita
|
Uzroci
|
|
Sferociti
|
Transfuzija
Autoimuna hemolitička anemija uzrokovana "toplim" protutijelima
Hereditarna sferocitoza
|
|
Shistociti
|
Mikroangiopatija
Intravaskularne proteze
|
|
Stanice u obliku mete
|
Hemoglobinopatije (anemija srpastih stanica, Hb C bolest, talasemija)
Zatajenje jetre
|
|
Stanice u obliku srpa
|
Anemija srpastih stanica
|
|
Aglutinirani eritrociti
|
Bolest hladnih aglutinina
|
|
Heinzova tjelešca ili stanice s odgrizenim dijelom membrane
|
Manjak enzima glukoza-6 fosfat dehidrogenaze
Oksidativni stres
Nestabilne varijante hemoglobina
|
|
Eritroblasti i bazofilija
|
Talasemija major
|
|
Akantociti
|
Bolest jetre
Abetalipoproteinemija
|
Liječenje
Odabir liječenja ovisi o vrsti hemolitičke anemije.
Kortikosteroidi su prva linija liječenja autoimune hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima. Dugotrajna transfuzijska terapija može uzrokovati prekomjerno nakupljanje željeza, što zahtijeva primjenu kelatora željeza. Ponekad je potrebna splenektomija, posebno ako je slezena glavno mjesto sekvestracije i razaranja eritrocita. Zahvat se po mogućnosti odgađa 2 tjedna nakon cijepljenja protiv pneumokoka, meningokoka i Haemophilus influenzae. U slučaju bolesti hladnih aglutinina, potrebno je izbjegavanje hladnoće i grijanje krvi prije transfuzije. Nadoknada folne kiseline je potrebna kod pacijenata s kroničnom hemolitičkom anemijom.