Lišmenioza

Autor: Richard D. Pearson, MD
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i dr. sc. Neven Papić, dr. med.
Prijevod: Diana Didović, dr. med.

Lišmenioza je skupina bolesti koju uzrokuje vrsta Leishmania. Bolest se manifestira kao kutani, mukozni ili visceralni sindrom. Kožna lišmenioza karakterizirana je bezbolnim kroničnim promjenama na koži, od čvorića pa sve do velikih ulceracija koje mogu perzistirati mjesecima ili godinama, ali mogu također u konačnici zacijeliti. Mukokutana lišmenioza zahvaća nazofarinks te može uzrokovati deformitete nosa i nepca. Visceralna lišmenioza karakterizirana je iregularnom vrućicom, pancitopenijom i poliklonalnom hipergamaglobulinemijom s visokom smrtnosti u neliječenih bolesnika. Dijagnoza se postavlja vizualizacijom parazita u razmazima ili kultivacijom te, u posljednje vrijeme, molekularnim metodama. Serološki testovi mogu biti korisni u dijagnostici visceralne, ali ne i kutane lišmenioze. Liposomalni amfotericin B koristi se za liječenje visceralne lišmenioze. Alternative uključuju amfotericin B deoksikolat, pentavalentne antimonove spojeve (natrijev stiboglukonat, meglumin antimonat) i miltefozin. Postoji nekoliko različitih topikalnih i sistemskih preparata koji su dostupn za liječenje kutane lišmenioze ovisno o uzročniku te kliničkim manifestacijama.

Lišmenioza je prisutna u cijelom svijetu. Humanu infekciju uzrokuje 20 vrsta iz roda Leishmania koje se morfološki ne mogu razlikovati, ali se mogu razlikovati laboratorijskim analizama.

Etiologija

Promastigote Leishmaniae na domaćine prenose pješčane mučice (Phlebotomus sp, Lutzomvia sp). Vektori se zaraze prilikom obroka na inficiranom čovjeku ili životinji. Životinjski rezervoari se razlikuju ovisno o vrsti Leishmanije i geografskom području te uključuju pse, glodavce i druge životinje. Ljudi su rezervoar za L. donovani na indijskom potkontinentu.

U rijetkim slučajevima infekcija se može prenijeti transfuzijama krvi, dijeljenjem igala, kongenitalno ili spolnim putem.

Patofiziologija

Nakon inokulacije, makrofazi domaćina fagocitiraju promastigote koji se onda transformiraju u amastigote.

Paraziti mogu ostati u koži, proširiti se na sluznicu nazofarinksa ili u koštanu srž, slezenu, jetru, a povremeno i druge organe, uzrokujući tri glavne kliničke forme lišmenioze:

  • Kožni

  • Sluznični

  • Visceralni

Kožna lišmenioza poznata je i pod imenom orijentalni ili tropski vrijed, Delhijski ili Aleppo ulkus, uta ili chiclero čir ili šumska frambezija. Uzročnici su

  • L. major i L. tropica u južnoj Europi, Aziji i Africi

  • L. mexicanaL. mexicana i srodne vrste u Meksiku, Srednjoj i Južnoj Americi

  • L. braziliensisL. braziliensis i srodne vrste u Srednjoj i Južnoj Americi.

Prijavljeni su slučajevi lišmenioze među vojnicima SAD-a koji rade u Iraku i Afganistanu te među putnicima koji su boravili u endemskim regijama Srednje i Južne Amerike, Izraela i drugdje. U rijetkim slučajevima, L. braziliensis se može proširiti po koži uzrokujući diseminiranu kožnu lišmeniozu.

Sluznična lišmenioza (espundia) je najčešće uzrokovana L. braziliensis, a povremeno i drugim vrstama Leishmania sp. Smatra se da se paraziti šire s početne kožne promjene limfatičnim sustavom i krvnom strujom do nazofarinksa. Simptomi i znakovi sluznične lišmenioze razviju se nekoliko mjeseci ili godina nakon pojave kožne lezije.

Visceralnu lišmeniozu (kala-azar, dumdum groznicu) najčešće uzrokuju L. donovani ili L. infantum (ranije zvana L. chagasi u Južnoj Americi) te se javlja u Indiji, Africi (posebice Sudanu), središnjoj Aziji, mediteranskom bazenu, Južnoj i Srednjoj Americi, a nerijetko i u Kini. Većina slučajeva bilježi se u sjeveroistočnoj Indiji. Paraziti se s mjesta ugriza pješčane muhe prošire u regionalne limfne čvorove, slezenu, jetru i koštanu srž te uzrokuju simptome bolesti. Subklinička infekcija je česta. Samo mali broj inficiranih bolesnika razvije progresivnu visceralnu formu bolesti. L. infantum češće uzrokuje simptomatsku infekciju u djece nego u odraslih. Visceralni lišmenioza je oportunistička infekcija u HIV pozitivnih bolesnika ili u bolesnika koji su imunokompromitirani iz drugih razloga.

Simptomi i znakovi

Kožna lišmenioza karakterizirana je pojavom demarkirane kožne lezije na na mjestu ugriza pješčane muhe, najčešće nakon nekoliko tjedana i mjeseci. Višestruke lezije se mogu razviti nakon većeg broja ugriza ili metastatskim širenjem. Njihov izgled varira. Početna promjena je najčešće papula koja se polako povećava, potom ulcerra u središtu i nastaje elevirani, eritematozni rub u kojem su koncentrirani intracelularni paraziti. Vrijedovi su bezbolni i ne uzrokuju sistemske simptome, osim u slučaju sekundarne infekcije. Kožne promjene spontano zacijele nakon nekoliko mjeseci, ali mogu perzistirati godinama. Na mjestu kožnih promjena zaostaje uleknuti ožiljak, nalik na ožiljke koji ostaju nakon opeklina. Tijek bolesti ovisi o vrsti Leishmaniae i imunološkom sustavu domaćina.

Difuzna kožna lišmenioza je rijedak sindrom, a karakteriziran je proširenim čvorastim kožnim promjenama koje nalikuju onima u lepromatoznoj lepri. Smatra se da promjene nastaju zbog stanicama posredovane anergije na uzročnika.

Mukokutana lišmenioza započinje primarnim kožnim ulkusom. Kožne promjene spontano cijele. Progresivne mukozne lezije mogu mjesecima i godinama biti klinički inaparentne. Karakteristično je da bolesnici imaju sekreciju iz nosa, zaštopan nos i bolove u tom području. S vremenom infekcija može progredirati što dovodi do mutilacija nosa, nepca i lica.

U bolesnika s visceralnom lišmeniozom, simptomi se javljaju nekoliko tjedana ili mjeseci nakon inokulacije parazita. Nepravilna vrućica, hepatosplenomegalija, pancitopenija i poliklonalna hipergamaglobulinemija s obrnutim albuminsko:globulinskim omjerom karakteristični su za visceralnu lišmeniozu. U nekih bolesnika vršci temperature javljaju se dvaput dnevno. Kožne lezije se rijetko pojavljuju. Smrt nastupa unutar nekoliko mjeseci ili godina u bolesnika s progresivnim infekcijama. U bolesnika bez simptoma, onih sa samoograničavajućim tijekom bolesti te uspješno izliječenih relapsi su rijetki, osim u slučaju oslabljene stanične imunosti (npr. HIV infekcija). Relapsi se mogu pojaviti godinama nakon inicijalne infekcije.

Post kala-azarna dermalna lišmenioza (PKDL) može se razviti nakon liječenja visceralne lišmenioze u bolesnika u Sudanu i Indiji. Karakterizirana je ravnim ili čvorastim kožnim lezijama u kojima se nalaze paraziti. Kožne lezije se pojavljuju na kraju liječenja ili unutar 6 mjeseci od početka terapije te mogu perzistirati nekoliko mjeseci ili godina nakon terapije u bolesnika iz Sudana. U bolesnika iz Indije i susjednih zemalja, kožne lezije se pojavljuju jednu do dvije godine nakon završetka terapije te mogu perzistirati godinama. Lezije kod PKDL su rezervoar za parazite te su odgovorne za širenje infekcije u tim regijama.

Dijagnoza

  • Svjetlosna mikroskopija uzoraka tkiva, preparati obojeni tušom i aspirati, te PCR (ukoliko je dostupan)

  • Za visceralnu lišmeniozu, titar protutijela

  • Za kožnu i sluzničnu lišmeniozu, testiranje kože (nije dostupno u SAD-u)

  • Kultura (potrebni su posebni mediji)

Definitivna dijagnoza lišmenioze postavlja se na temelju sljedećeg:

  • Prikaz mikroorganizma u razmazima obojenim po Giemsi

  • Izolacija Leishmania u kulturama

  • Molekularne metode (PCR) iz aspirata koštane srži, slezene, limfnih čvorova u bolesnika s visceralnom lišmeniozom ili biopsija, aspirati ili tušom obojeni preparati iz kožne lezije

Parazite je teško izolirati iz bioptata kožne lezije.

Mikroorganizmi koji uzrokuju kožnu lišmeniozu mogu se razlikovati od onih koji uzrokuju sluzničnu lišmeniozu na temelju mjesta akvizicije, specifičnim DNA testovima te kultivacijom parazita.

Serološki testovi mogu biti korisni u postavljanju dijagnoze visceralne lišmenioze. Visok titar protutijela na rekombinantni lišmenijski antigen (rk39) prisutan je u većine imunokompetentnih bolesnika s visceralnom lišmeniozom. No, u bolesnika s HIV infekcijom i drugim imunokompromitirajućim stanjima protutijela mogu biti odsutna. Serološki testovi za antilišmenijska protutijela nisu korisni u dijagnostici kutane lišmenioze.

Lišmenijski kožni test nije dostupan u SAD-u. Test je tipično pozitivan u bolesnika s kožnom i sluzničnom lišmeniozom, ali negativan u onih s aktivnom visceralnom lišmeniozom.

Liječenje

Liječenje lišmenioze je komplicirano. Koji će se lijek koristiti ovisi o sljedećim čimbenicima:

  • Klinički sindrom

  • Vrsta Leishmania koja je uzrokovala infekciju

  • Mjesto akvizicije (geografski)

  • Vjerojatnost da je mikroorganizam osjetljiv na određenu terapiju

  • Imunološki status domaćina

Detaljne preporuke za liječenje dostupne su na (1, 2).

Kožna lišmenioza

Liječenje kožne lišmenioze može biti topikalno ili sistemsko, ovisno o leziji i mikroorganizmu koji uzrokuje bolest.

Male kožne lezije koje spontano cijele i uzrokovane su vrstom Leishmania sp. koje nisu povezane s sluzničnom lišmeniozom mogu se redovito pratiti te ih nije potreno liječiti.

Topikalno liječenje primjenjuje se kod malih, nekompliciranih lezija. Injekcije natrijevog stiboglukonata u leziju primjenjuju se već dugi niz godina za liječenje kožne lišmenioze u Europi i Aziji. Trenutno ne postoje pripravci natrijevog stiboglukonata dostupni za intralezijsku primjenu. Topikalno liječenje uključuje i krioterapiju te terapiju toplinom koja zahtjeva specijalizirani sustav za administraciju. Oba modaliteta mogu biti bolna i mogu se koristiti gotovo isključivo za liječenje malih lezija. Topikalni paromomicin se izvan SAD-a koristi u onliku masti koja sadrži 15% paromomicina i 12% metilbenzetonij klorida u mekanom bijelom parafinu.

Sistemska terapija koristi se u bolesnika koji imaju:

  • Infekciju uzrokvanu s L. braziliensis ili drugim mikroorganizmima koji se povezuju sa sluzničnom lišmeniozom

  • Kompleksnu kožnu lišmeniozu s multiplim, velikim i proširenim kožnim lezijama

  • Kompromitiranu staničnu imunost

U SAD-u, lijekovi za sistemsku primjenu su miltefozin, liposomalni amfotericin B, amfotericin B deoksikolat te natrijev stiboglukonat (samo u regijama u kojim rezistencija na ove lijekove nije česta). Liposomalni amfotericin B i amfotericin B deoksikolat najčešće se primjenjuju u terapijskim režimima kao i za visceralnu lišmeniozu.

Miltefozin 2,5 mg/kg (maksimalno, 150 mg/dan) jednom dnevno, peroralno, tijekom 28 dana može biti učinkovit u liječenju kožne lišmenioze. Neželjeni učinci su mučnina, povraćanje, prolazno povišenje aminotransferaza i omaglica. Miltefozin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Žene generativne dobi koji uzimaju miltefozin moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Pentavalentni antimonijski spojevi (natrijev stiboglukonat, meglumin antimonat) trebali bi se koristiti samo ukoliko je vrsta Leishmania osjetljiva. Natrijev stiboglukonat dostupan je od CDC-a (zvati Centar za hitnoće na 770-488-7100). Meglumin antimonat (peterovalentni antimonijski spoj) koristi se u Latinskoj Americi. Doze oba lijeka temelje se na sadržaju peterovalentnog antimona - 20 mg/kg venski (sporom infuzijom) ili intramuskularno jednom dnevno tijekom 20 dana. Neželjene reakcije uključuju mučninu, povraćanje, umor, povišene vrijednosti amilaza i/ili jetrenih enzima te kardiotoksičnost (aritmije, depresija miokarda, srčano popuštanje, promjene na EKG-u, srčani zastoj). Učestalost neželjenih učinaka povećava se s dobi. Ukoliko dođe do kardiotoksičnosti primjena lijeka se obustavlja.

Alternativno, moguse upotrijebiti azoli (npr. flukonazol, itrakonazol). Peroralna primjena flukonazola u dozi 200 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana je najčešće neučinkovita te je tada potrebno koristiti veće dnevne doze.

Difuzna kožna lišmenioza je relativno otporna na liječenje.

Visceralna lišmanioza (kala azar)

Optimalno liječenje visceralne lišmenioze još uvijek nije jasno definirano. Povijesno, koriste se peterovalentni antimonijski spojevi.

Druga mogućnost je amfotericin B deoksikolat 0,5 do 1,0 mg/kg jednom dnevno ili svaki drugi dan za ukupnu dnevnu dozu od oko 20 do 45 mg/kg. Recentne studije ukazuju na to da je liposomalni amfotericin B, s kumulativnim dozama u rasponu od 20 do 60 mg/kg ili miltefozine 2,5 mg/kg (maksimalno, 150 mg/dan) peroralno jednom dnevno, tijekom 28 dana učinkovit, ali podaci su ograničeni.

Rekonstruktivni kirurški zahvati su ponekad potrebni u bolesnika sa sluzničnom lišmeniozom ukoliko dodje do značajnih mutilacija nosa i nepca. Kirurške zahvate treba odgoditi i za 12 mjeseci nakon uspješnog liječenja kako bi se spriječilo odbacivanje presatka.

Visceralna lišmanioza (kala azar)

Liposomalni amfotericin B i miltefozin odobreni su od FDA za liječenje visceralne lišmenioze. Ostali pripravci amfotericina u kombinaciji s lipidima mogu biti učinkoviti, ali ne postoji puno podataka o njihovoj primjeni.

Doziranje liposomalnog amfotericina B:

  • Imunokompetentni bolesnici: 3 mg/kg/dan/1x venski tijekom 5 dana, a potom 14. i 21. dan (ukupna doza 21 mg/kg)

  • Imunokompromitirani bolesnici (HIV +, ostala imunokompromitirajuća stanja): 4 mg/kg/dan/1x venski od 1. do 5. dana te 10., 17., 24., 31. i 38. dana (ukupna doza 40 mg/kg)

Miltefozin 2,5 mg/kg/dan/1x peroralno (najviše 150 mg/dan) tijekom 28 za liječenje imunokompetentnih bolesnika koji su se zarazili L. donovani u Indiji ili susjednim područjima južne Azije koji su stariji od 12 godina i teži od 30 kg. Lijek se ne smije primjenjivati u trudnica i dojilja.

Peterovalentni antimonijski spojevi mogu se koristiti za liječenje visceralne lišmenioze stečene u Latinskoj Americi ili drugim područjima svijeta gdje ne postoji rezistencija na ove lijekove. Mogu se koristiti i u SAD-u nakon konzultacije s CDC-em. Doziraju se na temelju sadržaja antimona - 20 mg/kg venski ili muskularno, jednom dnevno tijekom 28 dana.

Alternativa je amfotericin B deoksilat 1 mg/kg venski jednom dnevno tijekom 15 do 20 dana ili svaki drugi dan tijekom 8 tjedana.

Recidivi su česti u HIV pozitivnih i drugih imunokompromitiranih bolesnika. Primjena antiretrovirusnih lijekova povezana je s manjom vjerojatnošću pojave relapsa. Sekundarna profilaksa s antilišmenijskim lijekovima pomaže u sprječavanju relapsa u HIV pozitivnih bolesnika s manje od 200 CD4 limfocita T po ul.

Suportivne mjere (primjerice, odgovarajuća prehrana, transfuzije, antimikrobna terapija za sekundarne bakterijske infekcije) često su neophodne u bolesnika s visceralnom lišmeniozom.

Literatura

  • 1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et alAronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Dijagnostika i liječenje lišmanijaze: Smjernice za kliničku praksu od infektivne bolesti Society of America (IDSA) i American Society of tropsku medicinu i higijenu (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12): e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670.

  • 2. CDC: Resursi za zdravstvene djelatnike: liječenje.

Prevencija

Za prevenciju, sljedeće može bit korisno:

  • Liječenje lišmenioze u geografskom području gdje su ljudi rezervoar

  • Smanjenje populacije vektora koristeći insekticide (koji imaju produljeno djelovanje) u područjima domaćeg prijenosa

  • Kontrola animalnih rezervoara

Putnici u endemska područja trebali bi koristiti repelente koji sadrže DEET (dietiltoluamid). Zaštitne mreže i odjeća su učinkovitije u zaštiti od kukaca ako su impregnirane permetrinom ili piretrom zato što sitne muhe mogu proći kroz mehaničke zapreke.

Trenutno ne postoje dostupna cjepiva.

Ključne točke

  • Lišmenioza je prisutna u raznim područjima diljem svijeta, a prenosi se ugrizom pješčane mušice.

  • Paraziti mogu ostati lokaliziran u koži (kožna lišmenioza), proširiti se na sluznici (sluznična lišmenioza) ili zahvatiti jetru, slezenu i koštanu srž (visceralna lišmenioza).

  • Dijagnoza se postavlja mikroskopijom preparata obojenih po Giemsi, kultivacijom ili molekularnim metodama. Serološki testovi korisni su postavljanju dijagnoze visceralne lišmenioze u imunokompetentnih bolesnika, ali nisu korisni kod HIV pozitivnih bolesnika ili onih s kožnom ili sluzničnom formom bolesti.

  • Male, nekomplicirane kožne lezije liječe se lokalno termoterapijom ili krioterapijom te, izvan SAD-a, topikalnom primjenom paromomicina ili natrijevog stiboglukonata intralezijski.

  • Sistemsko liječenje za kompleksnu kožnu lišmeniozu, sluzničnu i visceralnu lišmeniozu uključuje liposomalni amfotericin B, amfotericin B deoksikolat i miltefozin. Natrijev stiboglukonat se može primjenjivati ukoliko je infekcija stečena u područjima niske rezistencije.

  • Rezistencija na antimonijske spojeve postaje sve veći problem, naročito u Indiji.

Više informacija

  • CDC: Resursi za zdravstvenih djelatnika: liječenje.

Politika privatnosti