Mijelodisplastični sindrom (MDS)

Autori: Ashkan Emadi, MD, PhD
Jennie York Law, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Sabina Novaković Coha, dr. med.

Mijelodisplastični sindrom (MDS) je grupa poremećaja karakteriziranih perifernom citopenijom, displazijom hematopoetskih progenitornih stanica, hipercelularnom ili hipocelularnom koštanom srži i velikim rizikom prelaska u akutnu mijeloičnu leukemiju. Simptomi mogu biti umor, slabost, bljedilo (sekundarno zbog anemije), povećana sklonost infekcijama i povišena tjelesna temperatura (sekundarno zbog neutropenije), povećana sklonost krvarenju i modricama (sekundarno zbog trombocitopenije), a koji će simptom biti najviše izražen ovisi o tome koja je krvna loza najviše zahvaćena. Za postavljanje dijagnoze je potrebna krvna slika, razmaz periferne krvi te aspiracijska punkcija i biopsija koštane srži. Može se liječiti azacitidinom ili decitabinom; ako nastane akutna leukemija, tada se liječi uobičajenim protokolima za akutne leukemije.

Točan broj ljudi godišnje oboljelih od mijelodisplastičnog sindroma (MDS) u USA nije poznat. Neki procjenjuju da je broj oko 10 000, dok drugi procjenjuju da je mnogo više. MDS se najčešće dijagnosticira kod ljudi u dobi od 70 godina.

Patofiziologija

Mijelodisplastični sindrom je skupina klonalnih poremećaja hematopoetske matične stanice koje sve karakteriziraju različite mutacije matične stanice, najčešće u genima koji su u uključeni u rezanje RNA. Mijelodisplastični sindromi su karakterizirani neefikasnom i displastičnom hematopoezom, a u njih ubrajamo:

  • Refraktorna anemija (RA): Anemija s retikulocitopenijom; normalna ili hipercelularna koštana srž s eritroidnom hiperplazijom i diseritropoezom; blasta ima ≤ 5% u koštanoj srži

  • Refraktorna anemija s ring sideroblastima (RARS): Isto kao kod refraktorne anemije s retikulocitopenijom, osim što ring sideroblasti čine > 15% svih stanica koštane srži s jezgrom

  • Refraktorna citopenija s multilinijskom displazijom (RCMD): Citopenija nije ograničena samo na crvenu lozu; prisutna je prominentna displazija prekursora leukocita i megakariocita

  • Refraktorna citopenija s multilinijskom displazijom i ring sideroblastima (RCMD-RS): Isto kao RCMD, ali ring sideroblasti čine >15% svih stanica koštane srži s jezgrom

  • Refraktorna anemija s ekscesom blasta (RAEB): Citopenija u ≥ 2 loze s morfološkim abnormalnostima hematopoetskih stanica; hipercelularna koštana srž s diseritropoezom i disgranulopoezom, blasta ima 5 do 9% (RAEB I) ili 10 do 19% (RAEB II) u koštanoj srži

  • Mijelodisplastični sindrom, neklasificirani (MDS-U): MDS koji se ne može svrstati u nijednu drugu kategoriju

  • MDS s izoliranom del(5q): Tipično teški stupanj anemije i trombocitoza s delecijom dugog kraka 5. kromosoma

  • Kronična mijelomonocitna leukemija (CMML) i juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML): Kombinirani mijelodisplastični/mijeloproliferativni poremećaj; apsolutna monocitoza u krvi (> 1000/mcL), značajan porast prekursora monocita u koštanoj srži

  • Kronična neutrofilna leukemija: Karakterizirana neutrofilijom i nedostatkom Philadelphia kromosoma te BCR-ABL1 fuzijskog gena

Etiologija mijelodisplastičnog sindroma je nepoznata. Rizik se povećava s godinama zbog sticanja somatskih mutacija koje mogu dovesti do klonalne ekspanzije i dominacije određene hematopoetske matične stanice te moguće zbog okolišnih toksina poput benzena, zračenja i citostatika (pogotovo kod dugih i intenzivnih protokola i oni koji uključuju alkilirajuće agense i/ili inhibitore topoizomeraze). Često su prisutni kromosomalni poremećaji (primjer, delecije, duplikacije, strukturni poremećaji).

Koštana srž može biti hipocelularna ili hipercelularna). Neefikasna hematopoeza dovodi do anemije (najčešće), neutropenije, trombocitopenije ili kombinacije poremećaja, a čak može doći do aplazije koštane srži. Bolesnici sa značajnom, refraktornom ili kroničnom anemijom mogu ponekad razviti preopterećenje željezom zbog učestalih transfuzija i/ili povećane apsorpcije željeza iz crijeva.

Poremećaj produkcije stanica je povezan i s morfološkim staničnim poremećajima u koštanoj srži i perifernoj krvi. Može se pojaviti i ekstramedularna hematopoeza što dovodi do hepatomegalije i splenomegalije. Kod bolesnika s MDS-om se može razviti i mijelofibroza. Klasifikacija se temelji na nalazima krvne slike, koštane srži, kariotipu i mutacijama. MDS može progredirati uakutnu mijeloičnu leukemiju.

Simptomi i znakovi

Simptomi mijelodisplastičnog sindroma ovise o tome koja je loza najviše zahvaćena te uključuju bljedilo, slabost i umor (anemija); povišenu tjelesnu temperaturu i sklonost infekcijama (neutropenija); te povećanu sklonost modricama, petehijama, epistakse te krvarenja u sluznice (trombocitopenija). Splenomegalija i hepatomegalija nisu učestali.

Dijagnoza

  • KKS

  • Razmaz periferne krvi

  • Analiza koštane srži

Na mijelodisplastični sindrom treba posumnjati kod bolesnika (pogotovo starijih) s refraktornom anemijom, leukopenijom ili trombocitopenijom. Moraju se isključiti citopenije koje su posljedica autoimunih poremećaja, manjka vitamina B12 i/ili folne kiseline, idiopatske aplastične anemije, paroksizmalne noćne hemoglobinurije, manjka bakra, toksičnosti cinka ili nastaju zbog utjecaja lijekova. Na dijagnozu se posumnja temeljem nalaza u periferoj krvi te morfoloških abnormalnosti u 10 do 20% stanica koštane srži određene loze, ali se postavlja dokazivanjem specifičnih citogenetskih abnormalnosti i somatskih mutacija.

Najčešće je prisutna anemija, obično uz makrocitozu i anizocitozu. Kod automatskih brojača stanica, na ove promjene ukazuje povećan MCV i distribucija širine RBC.

Određeni stupanj trombocitopenije je uobičajen; na razmazu periferne krvi trombociti se razlikuju po večini te neki djeluju hipogranulirano. Bolesnici s refraktornom sideroblastičnom anemijom mogu imati trombocitozu u kombinaciji JAK2 V617F mutacijom.

Ukupan broj leukocita može biti uredan, povišen ili snižen. Abnormalna je granuliranost neutrofilne citoplazme s anizocitozom i varijabilnim brojem granula. Također eozinofili mogu imati abnormalnu granuliranost. Mogu se naći Pseudo Pelger-Huëtove stanice (hiposegmentirani neutrofili).

Monocitoza je karakteristika kronične i juvenilne mijelomonocitne leukemije, a u manje dobro diferenciranim podgrupama se mogu naći nezrele mijeloidne stanice. Obično je prisutan abnormalni citogenetski uzorak s jednim ili više klonalnim citogenetskim abnormalnostima koje često zahvaćaju kromosom 5 ili 7. Sindrom delecije 5q kromosoma je jedinstveni podtip mijelodisplastičnog sindroma koji se najčešće javlja kod žena te kod kojeg je tipično prisutna makrocitna anemija i trombocitoza. Anemija u sindromu delecije 5q kromosoma se poboljšava primjenom lenalidomida.

Prognoza

Prognoza mijelodisplastičnog sindroma ovisi značajno o klasifikaciji kojoj pripada te o poremećaju koji je pridružen. Bolesnici s delecijom 5q, refraktornom anemijom ili refraktornom anemijom s ring sideroblastima su manje skloni progresiji u agresivnije oblike bolesti.

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kod MDS-a određuje preživljenje kod bolesnika s MDS-om. Kod izračuna IPSS-R se uzimaju u obzir:

  • Citogenetika: Najgora prognoza je povezana s visoko rizičnim ili multiplim abnormalnostima

  • Postotak blasta u koštanoj srži: Najgora prognoza je povezana s većim brojem blasta (pogotovo >10%)

  • Stupanj citopenije: Najgora prognoza je povezana s hemoglobinom < 8 g/dL, broj trombocita< 50,000/mcL i absolutnim brojem neutrofila (ANC) < 800/mcL

Ishod je lošiji kod onih koji imaju više rizičnih čimbenika. Bolesnici u najvećoj rizičnoj skupini imaju medijan preživljenja 0.8 godine. Patients in the lowest risk group have a median overall survival of about 8 yr.

Liječenje

  • Ublažavanje simtpoma i potporna skrb

  • Kemoterapija

  • Transplantacija matičnih stanica

Uglavnom se liječe bolesnici koji su simptomatski.

Simptomatski bolesnici obično zahtijevaju kronične transfuzije eritrocita i trombocita. Ti bolesnici posljedično često razviju sekundarno preopterećenje željezom. Bolesnici s mijelodisplastičnim sindromom nižeg rizika i oni koji imaju feritin > 1,000 ng/mL se mogu liječiti kelatorima željeza

Eritropoetin može smanjiti stupanj anemije u 15 do 20% bolesnika s MDS-om, pogotovo kod bolesnika koji nisu ovisni o transfuzijama. Liječenje eritropoetinom (ESA) i čimbenicima rasta granulocita (G-CSF) se može povećati eritroidni odgovor do 40% kod bolesnika s refraktornom anemijom s ring sideroblastima. Međutim, u svim podtipovima MDS-a liječenje s čimbenicima rasta (ESA + G-CSF) ne produljuje preživljenje niti reducira rizik od transformacije u AML.

Lijekovi koji se koriste u liječenju MDS-a su:

Azacitidin je analog pirimidina. Azacitidin produljuje ukupno preživljenje u usporedbi sa suportivnim liječenjem i konvencionalnom kemoterapijom. Medijan preživljenja kod bolesnika sa svim podtipovima MDS-a liječenim azacitidinom je 21 mjesec. Bolesnike treba liječiti kroz najmanje 4 do 6 ciklusa te nastaviti sve dok bolesnik od toga ima koristi.

Decitabin je također analog pirimidina. 43% bolesnika s MDS-om postigne remisiju za vrijeme liječenja s decitabinom. Indiciran je za liječenje bolesnika s MDS-om svih podtipova.

Azacitidin i decitabin su epigenetski modulatori koji hipometiliraju DNA. Hipermetilacija određenih regija DNA se čini da oštećuje tumor supresorske gene te ima ulogu u onkogenezi MDS-a.

Lenalidomid je imunomodulator koji je efikasan u smanjenju potrebe za transfuzijom eritrocita kod bolesnika s delecijom 5q kromosoma.

Kod bolesnika s hipoplastičnim MDS-om može biti efikasna imunosupresija s ciklosporinom s ili bez antitimocitnim globulinom (ATG) što se očituje poboljšanjem krvne slike i smanjenom potrebom za transfuzijama.

Alogena transplantacija matičnih stanica je jedino kurativno liječenje MDS-a. Alogena transplantacija matičnih stanica je moguća kod mlađih, medicinski fit bolesnika.

Ključni pojmovi
Politika privatnosti