Subakutni meningitis razvija se tijekom nekoliko dana do tjedana. Kronični meningitis traje ≥ 4 tjedna. Mogući uzroci su gljivice, Mycobacterium tuberculosis, rikecije, spirohete, Toxoplasma gondii, HIV, enterovirusi i poremećaji kao što su autoimune reumatske bolesti (npr. sistemni eritematozni lupus [SLE], reumatoidni artritis [RA]) i karcinomi. Simptomi i znakovi slični su onima kod drugih meningitisa, ali su indolentniji. Mogu se javiti lezije kranijskih živaca i infarkt (zbog vaskulitisa). Dijagnoza zahtijeva analizu velikog volumena likvora (obično se dobiva ponavljanom lumbalnom punkcijom), ponekad uz upotrebu "next-generation" sekvencioniranja (ako je dostupno), a ponekad se koristi biopsija ili ventrikularna ili cisternalna punkcija. Liječenje je usmjereno prema uzroku.

(Vidi također Pregled meningitisa.)

Kronični meningitis može trajati > 10 godina. Rijetko, kronični meningitis ima dugotrajni benigni tijek, a zatim spontano prolazi.

Subakutni i kronični meningitis može biti posljedica širokog spektra organizama ili stanja.

Tuberkulozni meningitis

M. tuberculosis su aerobne bakterije koje se umnožavaju u stanicama domaćina; stoga, kontrola ovih bakterija uvelike ovisi o T-stanično posredovanoj imunosti. Ove bakterije mogu inficirati središnji živčani sustav (SŽS) tijekom primarne ili reaktivirane infekcije. U razvijenim državama, meningitis obično nastaje zbog reaktivacije infekcije. Reaktivacija se može pojaviti kod bolesnika liječenih imunosupresivima kao što su antagonisti tumorskog faktora nekroze (TNF)-alfa (npr. infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept).

Meningealni simptomi obično se razvijaju tijekom nekoliko dana do nekoliko tjedana, ali se mogu razviti i puno brže ili sporije.

Karakteristično, M. tuberculosis uzrokuje bazilarni meningitis koji rezultira s 3 komplikacije:

• Hidrocefalus zbog opstrukcije foramina Luschka i Magendi ili Sylvijevog akvedukta

• Vaskulitis, koji ponekad uzrokuje arterijsku ili vensku okluziju i moždani udar

• Deficite kranijalnih živaca, posebice II., VII. i VIII. živca

Tuberkulozni meningitis

Ova snimka magnetske rezonancije (MR) pacijenta s tuberkuloznim meningitisom pokazuje intenzivan upalni eksudat u bazi mozga (bazilarne meninge [strelice]) i oko moždanog debla.

Image courtesy of John E. Greenlee, MD.

Dijagnoza tuberkuloznog meningitisa može biti izazovna. Ne mora postojati dokaz sistemne tuberkuloze. Upala bazilarnih meningi, koja je vidljiva na kontrastnim CT ili MR snimkama upućuje na dijagnozu.

Karakteristično, nalazi cerebrospinalnog likvora (CSL) uključuju

• Miješanu pleocitozu s predominacijom limfocita

• Nisku razinu glukoze

• Povišenu razinu proteina

Ponekad, prvo odstupanje u likvoru iznimno je niska razina glukoze.

Otkrivanje je uzročnika često teško jer:

• Acidorezistentno bojenje likvora je < 20% osjetljivo, čak i korištenjem tehnika imunofluorescencije.

• Likvorske mikobakterijske kulture osjetljive su samo oko 70% i zahtijevaju i do 6 tjedana.

• PCR CSL-a osjetljiv je približno oko 50 do 70%.

Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučuje automatizirani brzi test amplifikacije nukleinskih kiselina nazvan Xpert MTB/RIF za dijagnozu tuberkuloznog meningitisa. Ovaj test otkriva DNK M. tuberculosis i rezistenciju na rifampicin u uzorcima CSL-a. Testiranje kože s kontrolama za anergiju ili testiranje QuantiFERON®-TB Gold može dokumentirati prethodnu izloženost M. tuberculosis; međutim, rezultati mogu biti negativni, osobito kod starijih ili imunosuprimiranih pacijenata. Rendgenske snimke prsnog koša mogu pokazati dokaze o prethodnoj ili trenutnoj infekciji u 40 do 50% slučajeva, dok CT prsnog koša može biti pozitivan u do dvije trećine slučajeva.

Budući da tuberkulozni meningitis ima brz i destruktivan tijek, a dijagnostički su testovi ograničeni, ovu infekciju treba liječiti temeljem kliničke sumnje. Trenutno, WHO preporučuje liječenje antituberkuloticima - izonijazidom, rifampicinom, pirazinamidom i etambutolom tijekom dva mjeseca, a potom izonijazidom i rifampicinom u trajanju od 6 do 7 mjeseci. Kortikosteroidi (prednizon ili deksametazon) mogu se dodati ako su bolesnici u stuporu, komi ili imaju neurološke deficite.

Meningitis zbog spiroheta

Lajmska bolest kronična je spirohetna infekcija uzrokovana Borrelia burgdorferi u SAD-u i B. afzelii te B. garinii u Europi. Lajmska bolest prenosi se Ixodes krpeljima, u SAD-u obično jelenskim krpeljima. U SAD-u, u 12 država javlja se oko 95% slučajeva. Države uključuju srednjoatlantske i sjeveroistočne obalne države, Wisconsin, Kaliforniju, Oregon i Washington. Do 8% djece i pojedinih odraslih koji obole od Lajmske bolesti razvije i meningitis. Meningitis može biti akutan ili kroničan. Obično, počinje sporije od akutnih virusnih meningitisa.

Na dijagnozu mogu upućivati:

• Vrijeme provedeno u šumovitim područjima i putovanja u endemska područja (uključujući i u Europu)

• Anamnezu migrirajućeg eritema ili drugih simptoma Lajmske bolesti

• Jednostranu ili obostranu facioparezu (uobičajeno u Lajmskoj bolesti, ali rijetko u većini virusnih meningitisa)

• Edem papile (često opisan u djece s Lajmskom bolesti, a rijetko kod virusnog meningitisa)

Nalazi CSL-a obično uključuju:

• Limfocitnu pleocitozu

• Umjereno povišenu razinu proteina

• Normalnu razinu glukoze

Dijagnoza Lajmske bolesti temelji se na serološkom testiranju imunoenzimskim testom visoke osjetljivosti (ELISA), nakon čega slijedi Western blot analiza za potvrdu. U nekim laboratorijima, lažno pozitivne stope mogu biti neprihvatljivo visoke.

Lajmski se meningitis liječi cefotaksimom ili ceftriaksonom koji se primjenjuju tijekom 14 dana. Doze cefotaksima su:

• Djeca: 150 do 200 mg/kg /dnevno i.v. u 3 do 4 podijeljene doze (npr. 50 mg 3 do 4 puta na dan)

• Odrasli: 2 g i.v, svakih 8 h

Doze ceftriaksona su:

• Djeca: 50 do 75 mg/kg/dan i.v. (maksimalno 2 g) jednom dnevno

• Odrasli: 2 g i.v. jednom dnevno

Kliničari trebaju imati na umu da je istodobna anaplazmoza ili babezioza moguća u bolesnika s teškom bolešću.

Sifilitični meningitis

Sifilitični meningitis rijedak je; obično je obilježje meningovaskularnog sifilisa. Meningitis može biti akutan ili kroničan. Može biti popraćen komplikacijama kao što su cerebrovaskularni arteritis (koji može uzrokovati trombozu s ishemijom ili infarktom), retinitis, poremećaji kranijskih živaca (posebice VII. kranijskog živca) ili mijelitis.

Nalazi likvora mogu uključivati:

• Pleocitozu (obično limfocitnu)

• Povišenu razinu proteina

• Nisku razinu glukoze

Ove abnormalnosti mogu biti izraženije kod bolesnika s AIDS-om.

Dijagnoza sifilitičnog meningitisa temelji se na serološkim testovima iz seruma i likvora nakon čega slijedi testiranje fluorescentne apsorpcije treponemalnih antitijela (FTA-ABS) za potvrdu dijagnoze. Magnetska angiografija i cerebralna angiografija mogu precizno razlikovati parenhimsku bolest od arteritisa.

Bolesnici sa sifilitičnim meningitisom liječe se tekućim penicilinom u dozi od 12 do 24 milijuna jedinica i.v./dan, primijenjenim u podijeljenim dozama svaka 4 sata (npr. 2 do 4 milijuna jedinica svaka 4 sata) tijekom 10 do 14 dana.

Kriptokokni meningitis

Kriptokokni meningitis najčešći je uzrok kroničnog meningitisa u zapadnoj hemisferi i najčešća oportunistička infekcija kod bolesnika s AIDS-om. Česti uzroci kriptokoknog meningitisa u SAD-u su:

• Cryptococcus neoformans var. neoformans (sojevi serotipa D)

• C. neoformans var. grubii (sojevi serotipa A)

C. neoformans var. grubii uzrokuje 90% slučajeva kriptokoknog meningitisa. C. neoformans može se nalaziti u tlu, drveću te u izlučevinama golubova ili drugih ptica. Meningitis zbog C. neoformans obično se razvija u imunokompromitiranih bolesnika, ali ponekad se razvija u bolesnika bez vidljive podležeće bolesti.

Druga vrsta kriptokoka, C. gattii, uzrokuje meningitis u pacifičkoj regiji i državi Washington; može izazvati meningitis kod osoba s normalnim imunološkim statusom.

Kriptokoki uzrokuju bazilarni meningitis s hidrocefalusom i deficitima kranijalnih živaca; vaskulitis se rjeđe javlja. Meningealni simptomi obično počinju podmuklo, ponekad s protrahiranim relapsima i remisijama. Kriptokokni meningitis može se razviti i trajati mjesecima ili godinama.

Nalazi likvora obično uključuju:

• Limfocitnu pleocitozu

• Povišenu razinu proteina

• Sniženu razinu glukoze

Međutim, stanični odgovor može biti minimalan ili izostati u bolesnika s uznapredovalim AIDS-om ili drugim teškim imunokompromitiranim stanjem.

Dijagnoza kriptokoknog meningitisa temelji se na kriptokoknim antigen testovima i gljivičnim kulturama; dijagnostička je osjetljivost ovih testova od 80 do 90%. Bojenje preparata tušem, koje ima osjetljivost oko 50%, također se može koristiti. Ponekad je postavljanje dijagnoze izuzetno teško i može zahtijevati ispitivanje više velikih (20 do 30 ml) količina likvora tijekom određenog vremenskog razdoblja. Testiranje na kriptokokni antigen i gljivičnu kulturu potrebno je napraviti svaki put.

Pacijenti koji imaju C. neoformans meningitis, ali nemaju AIDS, tradicionalno se liječe sinergističkom kombinacijom 5-fluorocitozina i amfotericina B. Bolesnici koji imaju kriptokokni meningitis i AIDS liječe se kombinacijom amfotericina B i flucitozina (ako ga toleriraju), a zatim flukonazolom.

Gljivični meningitis kao posljedica epiduralne injekcije metilprednizolona

Povremeno su se "epidemije" gljivičnog meningitisa pojavljivale kod bolesnika koji su primali epiduralne injekcije metilprednizolona. U svakom od slučaja, lijek je pripremala ljekarna za pripravke, uz značajne povrede sterilnih tehnika tijekom pripreme lijeka.

U prvoj epidemiji u SAD-u (2002. godine) bilo je 5 slučajeva meningitisa. Najnovija epidemija (krajem 2012. godine i 2013. godine) rezultirala je sa 753 slučaja meningitisa, moždanih udara, mijelitisa ili drugih komplikacija povezanih s gljivičnim infekcijama, sa 61 smrtnim ishodom. Epidemije su se također pojavile u Šri Lanki (7 slučajeva) i Minnesoti (1 slučaj). Većina slučajeva bila je uzrokovana Exophiala dermatitidis 2002. godine i Exserohilum rostratum u 2012. i 2013. godini; nekoliko slučajeva su uzrokovani Aspergillusom ili Cladosporiumom spp.

Meningitis se razvija podmuklo, često s infekcijom baze mozga; mogu biti zahvaćene krvne žile što rezultira vaskulitisom i moždanim udarom. Glavobolja je najčešći simptom, nakon čega slijedi promijenjena kognicija, mučnina ili povraćanje, ili vrućica. Simptomi se mogu javiti čak 6 mjeseci nakon epiduralne injekcije. Znakovi meningealne iritacije odsutni su u oko trećine bolesnika.

Tipični rezultati likvora uključuju:

• Neutrofilnu pleocitozu

• Povišenu razinu proteina

• Često nisku razinu glukoze

Najosjetljiviji test za Exserohilum meningitis je lančana rekacija polimerazom (PCR), dostupna putem Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC); u nekoliko slučajeva, dijagnoza se može temeljiti na kulturi.

Na Aspergillus meningitis može se posumnjati ako je razina galaktomanana u likvoru povišena; dijagnoza se temelji na kulturi.

Meningitis zbog Exophiala ili Exserohilum spp je rijedak, a definitivno liječenje nije poznato. Međutim, preporučuje se početna primjena vorikonazola u dozi od 6 mg/kg/dan i.v. Dozu lijeka treba prilagoditi na temelju razine lijeka u krvi. Jetreni enzimi i razina natrija trebaju se periodično pratiti tijekom 2 do 3 tjedna od početka liječenja.

Prognoza je nesigurna, a odgovarajuće liječenje ne jamči preživljenje.

Ostali gljivični meningitisi

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix i Candida spp. svi mogu uzrokovati kronični meningitis sličan onom uzrokovanim C. neoformans. Coccidioides spp su ograničeni na američki jugozapad (pretežno južni Utah, Novi Meksiko, Arizonu i Kaliforniju). Histoplasma i Blastomyces spp. javljaju se pretežno u središnjem i istočnom SAD-u. Dakle, ako pacijenti sa subakutnim simptomima meningitisa žive ili putuju u ove regije, liječnici bi trebali posumnjati na odgovarajuće gljivične uzroke.

Rezultati likvora obično uključuju:

• Limfocitnu pleocitozu

• Povišenu razinu proteina

• Nisku razinu glukoze

Candida spp. također može uzrokovati polimorfonuklearnu pleocitozu.

Kokcidioidalni meningitis često je rezistentan na liječenje i može zahtijevati doživotno liječenje flukonazolom. Također su korišteni i vorikonazol i amfotericin B. Liječenje ostalih gljivičnih meningitisa obično uključuje amfotericin B.

Kronični idiopatski meningitis

Povremeno, kronični, često limfocitni meningitisi traju mjesecima ili čak godinama, ali se nikad ne identificiraju uzročnici; i ne dovode do smrti. U nekih bolesnika, meningitis se razriješi spontano. Općenito, empirijske studije antifungalnih lijekova ili kortikosteroida nisu bile od pomoći.

Ostali uzroci kroničnog meningitisa

Rijetko, drugi infektivni organizmi i ponekad neinfektivni poremećaji (vidi tablicu Neinfektivni uzroci kroničnog meningitisa) uzrokuku kronični meningitis. U neinfektivne uzročnike spadaju:

• Leukemija, limfom ili drugi oblici raka koji se šire na moždane ovojnice

• Autoimuni reumatski poremećaji uključujući sistemski eritemski lupus (SLE), reumatoidni artritis (RA) i Sjögrenov sindrom

• Intrakranijski arteritis

• Neurosarkoidoza

• Behçetov sindrom

Kronični meningitis kod pacijenata s HIV infekcijom

Meningitis je čest među pacijentima zaraženim HIV-om. Većina likvorskih odstupanja posljedica su HIV-a, koji zahvaća središnji živčani sustav rano u toku infekcije. Početak meningitisa i meningealnih simptoma često se podudara sa serokonverzijom. Meningitis potom može nestati ili slijediti stalni ili fluktuirajući tijek.

Međutim, mnogi drugi uzročnici mogu uzrokovati kronični meningitis kod pacijenata s HIV-om. Oni uključuju C. neoformans (najčešći), M. tuberculosis, Treponema pallidum, B. burgdorferi, Toxoplasma gondii, Coccidioides immitis i druge gljivice. Limfom SŽS-a također može uzrokovati simptome slične onima kod meningitisa u ovih bolesnika.

Bez obzira na uzrok, mogu se razviti lezije parenhima.

Dijagnoza

Dijagnoza subakutnog i kroničnog meningitisa

• Analiza CSL-a

Klinički nalazi u bolesnika sa subakutnim ili kroničnim meningitisom često su nespecifični. Međutim, pažljiva potraga za sustavnom infekcijom ili poremećajem može uputiti na uzrok meningitisa. Isto tako, ponekad faktori rizika (npr. imunokompromitiranost, HIV infekcija ili faktori rizika za HIV, nedavno provedeno vrijeme u endemskim područjima), a ponekad i specifični neurološki deficiti (npr. pojedini ispadi kranijskih živaca) ukazuju na specifične uzroke, kao što su C. neoformans meningitis kod zaraženih HIV-om, ili C. immitis infekcije u bolesnika koji žive u jugozapadnom SAD-u.

Tipično, nalazi likvora uključuju limfocitnu pleocitozu. U mnogim infekcijama koje uzrokuju kronični meningitis, likvor sadrži samo mali broj organizama, čineći identifikaciju uzroka teškom. Dakle, dijagnoza subakutnog ili kroničnog meningitisa temeljena na analizi likvora može zahtijevati više velikih uzoraka tijekom vremena, osobito za kulture.

Analiza likvora obično uključuje:

• Aerobne i anaerobne bakterijske kulture

• Mikobakterijske kulture i gljivične kulture

• Testiranje na kriptokokni antigen

• Antigen ili serološka ispitivanja

• Posebna bojanja (npr. acidorezistentno bojenje, bojenje tušem)

• Citologija

Ako je dostupno, 'next-generation' (metagenomsko) sekvencioniranje može se upotrijebiti za brzo sekvenciranje velikih dijelova nukleinskih kiselina i na taj način identificirati patogene koji se drugačije ne mogu otkriti u CSL-u.

Ako se sumnja na tuberkulozni meningitis, može se koristiti automatizirani test Xpert MTB/RIF koji je preporučen od strane Svjetske zdravstvene organizacije za dijagnozu tuberkuloznog meningitisa. Ovaj test može detektirati DNK Mycobacterium tuberculosis u uzorcima likvora. Testiranje kože s kontrolama za anergiju ili testiranje QuantiFERON®-TB Gold može dokumentirati prethodnu izloženost M. tuberculosis; međutim, rezultati mogu biti negativni, osobito kod starijih ili imunosuprimiranih pacijenata. Rendgenske snimke prsnog koša mogu pokazati dokaze o prethodnoj ili prisutnoj infekciji u 40 do 50% slučajeva, a CT prsnog koša može biti pozitivan u do dvije trećine slučajeva.

Ako nalazi likvora ne pružaju dijagnozu, a meningitis uzrokuje morbiditet ili je progresivan, indicirano je invazivnije testiranje (npr. ventrikularna ili cisternalna punkcija, ili biopsija). Povremeno se mogu dobiti uzročnici iz cisternalnog ili ventrikularnog likvora, kad je likvor dobiven lumbalnom punkcijom negativan.

MR ili CT mogu se učiniti kako bi se identificirala žarišna područja upale za biopsiju; slijepa meningealna biopsija ima vrlo loš rezultat.

Liječenje

Liječenje subakutnog i kroničnog meningitisa

• Liječenje uzroka

Liječenje subakutnog ili kroničnog meningitisa usmjereno je na uzrok (za mikobakterijske, spirohetne i gljivične meningitise, vidi gore; za ostale uzroke, pogledajte drugdje u PRIRUČNIKU).

Ključne točke

• Uzmite u obzir čimbenike rizika (npr. vrijeme provedeno u endemskim područjima, HIV infekciju ili postojanje rizika za HIV, imunokompromitiranost, autoimune reumatske bolesti) za pomoć u identifikaciji vjerojatnih uzroka.

• Pažljivo provjeravanje postoji li sustavna infekcija ili poremećaj može dovesti do dijagnoze.

• Za analizu CSL-a može biti potrebno više uzoraka jer likvor može sadržavati mali broj uzročnika; ponekad se za dijagnozu mora učiniti cisternalna ili ventrikularna punkcija i/ili biopsija.