Miastenija gravis je karakterizirana epizodičnom slabosti mišića i lakom zamorljivosti uzrokovana oštećenjem acetilkolinskih receptora autoantitijelima i staničnom imunosti. Češća je u mladih žena i starijih muškaraca, ali se može pojaviti u svakoj životnoj dobi. Simptome pogoršava aktivnost mišića, a odmor ih smanjuje. Dijagnoza se postavlja mjerenjem serumske vrijednosti protutijela na acetilkolinske receptore (AchR), elektromiografijoma i testovima (test s vrećicom leda, test odmaranjem). Liječi se antikolinergicima, imunosupresivima, kortikosteroidima, plazmaferezom, intravenskim imunoglobulinima i timektomijom.

(Vidi također Pregled poremećaja perifernog živčanog sustava.)

Miastenija gravis se razvija najčešće u žena u dobi od 20 do 40 godina te kod muškaraca u dobi između 50 i 80 godina, ali se može javiti u bilo kojoj dobi, uključujući i djetinjstvo.

Miastenija gravis nastaje autoimunom reakcijom na postsinaptičke acetilkolinske receptore, koja narušava neuromišićni prijenos. Podražaj za stvaranje autoantitijela još nije poznat, ali bolest je povezana s poremećajima timusa, autoimunom hipertireozom i drugim autoimunim poremećajima (npr. reumatoidni artritis [RA], sistemski eritematozni lupus [SLE], perniciozna anemija).

Uloga timusa u miasteniji gravis je nejasna, ali 65% bolesnika ima hiperplaziju timusa, a 10% ima timom. Oko polovice timoma su maligni.

Precipitirajući čimbenici za miasteniju gravis su

• Infekcija

• Kirurški zahvat

• Određeni lijekovi (npr aminoglikozidi, kinin, magnezijev sulfat, prokainamid, blokatori kalcijevih kanala, inhibitori imunoloških kontrolnih točaka)

Abnormalna protutijela

Većina bolesnika s miastenijom gravis razvije protutijela na acetilkolinske receptore (AChR); ta se protutijela vežu za AChR na postsinaptičkoj membrani na neuromuskularnom spoju i prekidaju neuromuskularni prijenos. Oko 10 do 20% bolesnika s generaliziranom miastenijom nema protutijela na acetilkolinske receptore (AChR) u serumu. Do 50% ovih AChR negativnih pacijenata ima protutijela na receptore mišić-specifične tirozin-kinaze (MuSK), površinski membranski enzim koji pomaže agregaciji AChR molekula za vrijeme razvoja neuromuskularne spojnice. Međutim, anti-MuSK protutijela se ne javljaju u većine bolesnika s AChR protutijelima ili sa izoliranom okularnom miastenijom.

Klinički značaj anti-MuSK protutijela je još u istraživanju, ali manje je vjerojatno da će bolesnici s ovim protutijelima imati hiperplaziju timusa ili timom i mogu biti manje osjetljivi na antikolinesterazne lijekove te mogu zahtijevati ranu agresivnu imunoterapiju za razliku od bolesnika sa AChR protutijelima.

Manje česte varijante

Okularna miastenija pogađa samo vanjske mišiće oka. Predstavlja oko 15% slučajeva.

Kongenitalna miastenija je rijedak autosomno recesivni poremećaj koji započinje u djetinjstvu. Nije imuno posredovana i proizlazi iz presinaptičkih ili postsinaptičkih abnormalnosti, uključujući sljedeće:

• Smanjena ponovna sinteza acetilkolina zbog deficijencije kolin acetiltransferaze.

• Deficit acetilkolinesteraze na postsinapsi.

• Strukturalne abnormalnosti na postsinaptičkim receptorima

Oftalmoplegija je česta u bolesnika s kongenitalnom miastenijom.

Neonatalna miastenija zahvaća 12% novorođenčadi koje su rodile žene sa miastenijom gravis. Nastaje zbog IgG antitijela koja pasivno prolaze kroz posteljicu. Uzrokuje generaliziranu mišićnu slabost koja se povlači kroz nekoliko dana ili tjedana kako se smanjuje titar protutijela. Liječenje je najčešće potporno.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi miastenije gravis

Najčešći simptomi miastenije gravis su

• ptoza

• dvoslike

• Slabost mišića nakon napora.

Slabost nestaje nakon odmora, ali se ponovno javlja nakon napora. Slabost mišića uzrokovana miastenijom smanjuje se na nižim temperaturama.

Očni mišići su u početku zahvaćeni u 40% bolesnika, a kasnije u 85% bolesnika i izolirani su simptom u 15% bolesnika. Generalizirana miastenija razvija se nakon okularnih simptoma u 78% bolesnika unutar 1 godine te u 94% bolesnika unutar 3 godine.

Snaga stiska šake može varirati između normalnog i slabog (znak mužnje). Vratni mišići mogu postati slabi. Slabost proksimalnih mišića udova je česta. Neki bolesnice se prezentiraju bulbarnim simptomima (npr. promijenjeni glas, nazalna regurgitacija, gušenje, disfagija). Osjet i duboki tetivni refleksi su očuvani. Simptomi bolesti su promjenljivog intenziteta te se mijenjaju iz minute u minutu, iz sata u sat ili iz dana u dan.

Mijastenična kriza, teška generalizirana tetrapareza ili po život opasna slabost dišnih mišića pogađa oko 15-20 % pacijenata barem jednom tijekom njihova života. Često se javlja nakon infekcije koja reaktivira imunološki sustav. Respiratorna insuficijencija može nastupiti vrlo brzo kad započnu smetnje disanja.

Kolinergička kriza je mišićna slabost prouzročena previsokom dozom antikolinergičkih lijekova (npr. neostigmina, piridostigmina). Blaga kriza se teško može razlučiti od pogoršanja miastenije. Teška kolinergički kriza se obično može razlikovati zato što se, za razliku od miastenije gravis, manifestira fascikulacijom mišića, povećanim suzenjem i slinjenjem, tahikardijom i proljevom.

Dijagnoza

Dijagnoza miastenije gravis

• Testovi uz krevet (test s vrećicom leda, test u mirovanju)

• Razine AchR protutijela, elektromiografija, ili oboje

Na dijagnozu upućuju klinički simptomi i znakovi, a potvrđuje se testovima.

Testovi uz krevet

Tradicionalni test antikolinesterazom koji koristi kratkotrajno djelovanje edrofonija (<5 min) se ne koristi u SAD-u niti u većini drugih zemalja i edrofonij više nije dostupan u SAD-u.

Kako se slabost uslijed miastenije smanjuje na nižoj temperaturi, pacijente sa ptozom se može testirati upotrebom vrećice s ledom. Za izvođenje ovog testa, led se postavlja na zatvorene oči pacijenta u trajanju od 2 minute, a potom se otklanja. Pozitivan rezultat je potpuno ili djelomično povlačenje ptoze. Test ledom se obično ne izvodi kod pacijenata sa oftalmoparezom.

Pacijenti s oftalmoparezom se mogu testirati koristeći test odmora. Za ovaj test, pacijenti su zamoljeni da leže mirno u zatamnjenoj sobi, zatvorenih očiju kroz 5 minuta. Ako se oftalmopareza povuče nakon odmora, rezultat je pozitivan.

Testiranje protutijela i elektromiografija

Čak i ako je testiranje uz krevet nedvosmisleno pozitivno, jedno ili oboje od sljedećeg je potrebno za potvrđivanje dijagnoze:

• Serumska razina AChR protutijela

• Elektromiografija (EMG)

AChR protutijela su pozitivna u 80 do 90% bolesnika s generaliziranom miastenijom, ali u samo 50% bolesnika s okularnim oblikom bolesti. Razina protutijela nije u korelaciji s jačinom bolesti. Do 50% bolesnika bez AChR protutijela imaju pozitivna anti-MuSK protutijela.

EMG s repetitivnom stimulacijom (2 do 3/ sekundi) pokazuje značajno smanjenje amplitude >10%, složenih mišićnih akcijskih potencijala u 60% bolesnika. EMG jednog vlakna može otkriti abnormalan neuromuskularni prijenos u > 95%.

Daljnje testiranje

Nakon postavljanja dijagnoze miastenije, potrebno je učiniti CT ili MR prsnog koša kako bi se provjerilo postojanje hiperplazije timusa ili timoma.

Potrebno je učiniti i druge testove u svrhu dijagnosticiranja autoimunih poremećaja često udruženih s miastenijom gravis (npr. perniciozna anemija, autoimuna hipertireoza, RA, SLE).

Bolesnike sa miasteničkom krizom treba obraditi kako bi se otkrio infektivni okidač.

Testovi za određivanje funkcije pluća (npr. forsirani vitalni kapacitet) otkrivaju prijeteću respiratornu insuficijenciju.

Liječenje

Liječenje miastenije gravis

• Lijekovi koji djeluju na antikolinesterazu ublažavaju simptome

• Kortikosteroidi, imunomodulacijska terapija (npr. IV imunoglobulini [IVIG], plazmafereza), imunosupresivi ili timektomija za smanjenje autoimune reakcije.

• Potporno liječenje

Kod kongenitalne miastenije, antikolinergici i imunomodulatori nisu korisni te ih treba izbjegavati. Pacijenti sa respiratornom insuficijencijom zahtijevaju intubaciju i mehaničku ventilaciju.

Simptomatsko liječenje

Antikolinergici su osnova simptomatske terapije, ali ne mijenjaju podležeći tijek bolesti. Rijetko ublažavaju sve simptome, a miastenija može postati refrakterna na ove lijekove.

Početna doza piridostigmina je 60 mg peroralno svakih 3 do 4 sata, a potom se ovisno o simptomima titrira do maksimalnih 120 mg po dozi. Kad je potrebna parenteralna terapija (npr. zbog disfagije), neostigmin (1 mg = 60 mg piridostigmina) može biti zamjenska terapija. Antikolinergici mogu izazvati abdominalne grčeve i proljev, što se liječi peroralnim atropinom 0,4 do 0,6 mg (zajedno sa piridostigminom ili neostigminom) ili propantelinom 15 mg 3 do 4 puta dnevno.

Kod pacijenata koji dobro reagiraju na liječenje, a potom se pogoršaju i zahtijevaju respiratornu potporu uslijed kolinergičke krize, potrebno je zaustaviti antikolinesterazne lijekove na nekoliko dana.

Imunomodulacijsko liječenje

Imunosupresivi (npr. kortikosteroidi, azatioprin, ciklosporin) prekidaju autoimunu reakciju i usporavaju tijek bolesti, ali ne mogu brzo ublažiti simptome. Stoga je pacijentima s miasteničnom krizom potrebno liječenje imunoglobulinima ili plazmaferezom. Intravenska primjena imunoglobulina 400 mg/kg jednom dnevno kroz 5 dana dovodi do poboljšanja u 70% bolesnika kroz 1 do 2 tjedna. Učinak traje 1 do 2 mjeseca. Plazmafereza (npr, 5 izmjena 3-5 L plazme tijekom 7 do 14 dana) može imati slične učinke.

Kortikosteroidi su nužni kao terapija održavanja u većine bolesnika, ali imaju mali trenutni učinak u miasteničnoj krizi. Kod više od polovice bolesnika dolazi do akutnog pogoršanja nakon visoke doze kortikosteroida. U početku se daje 10 mg prednizona na dan, doza se povećava za 10 mg tjedno sve do 60 mg i daje se 2 mjeseca, a potom se polagano snižava. Poboljšanje može potrajati nekoliko mjeseci; zatim, dozu treba smanjiti na minimum potrebne za kontrolu simptoma.

Azatioprin 2,5 do 3,5 mg/kg peroralno jednom dnevno može biti učinkovit kao i kortikosteroidi, iako značajniji učinak uglavnom nije vidljiv ni nakon više mjeseci. Ciklosporin 2 do 2,5 mg/kg peroralno dva puta dnevno omogućuje smanjenje doze kortikosteroida. Ovi lijekovi zahtijevaju poseban oprez prilikom primjene.

Ostali lijekovi koji mogu biti djelotvorni su metotreksat, ciklofosfamid i mikofenolat mofetil. Kod bolesnika s reftakternom bolesti, monoklonska protutijela (npr rituksimab, eculizumab) i novi modificirani monoklonski fragment IgG1 Fc (efartigimod) mogu biti korisni, no oni su veoma skupi.

Timektomija je indicirana kod bolesnika sa generaliziranom miastenijom ako imaju <80 godina; mora se izvesti kod svih bolesnika sa timomom. Nakon operacije u 80% bolesnika nastupa remisija ili treba sniziti dozu lijekova za održavanje.

Plazmafereza ili imunoglobulini (uobičajena terapija za miasteničnu krizu) također mogu biti učinkoviti ako pacijenti ne reagiraju na lijekove prije timektomije.

Ključne točke

• Razmotriti miasteniju gravis kod bolesnika sa ptozom, dvoslikama i mišićnom slabosti nakon aktivnosti zahvaćenih mišića.

• Za potvrdu dijagnoze potrebno je mjerenje serumskih razina AChR protutijela (obično prisutna kod miastenije gravis), elektromiografija (EMG), ili oboje.

• Nakon što je dijagnoza potvrđena, potrebno je utvrditi postojanje hiperplazije timusa, timoma, hipertireoidizma i autoimunih bolesti koje obično prate miasteniju gravis.

• Za većinu pacijenata, potrebno je primijeniti antikolinesterazne lijekove za ublažavanje simptoma i imunomodulirajuću terapiju za usporavanje napredovanja bolesti i smanjivanje simptoma; ovi lijekovi se ne smiju koristiti u liječenju bolesnika sa kongenitalnom miasternijom.

• Ako pacijenti imaju miastenijsku krizu, liječenje zahtijeva primjenu imunoglobulina ili plazmaferezu.

• Ako se stanje bolesnika naglo pogorša nakon dobrog odgovora na terapiju, potrebno je osigurati respiratornu potporu i prekinuti primjenu antikolinesteraznih lijekova na nekoliko dana zbog mogućeg razvoja kolinergičke krize.