Mijastenija gravis uključuje epizodičnu slabost mišića i laku zamorljivost koja je posljedica oštećenja acetilkolinskih receptora autoantitijelima i staničnom imunosti. Češća je u mladih žena i starijih muškaraca, ali se može pojaviti u svakoj životnoj dobi. Simptome pogoršava aktivnost mišića, a odmor ih smanjuje. Dijagnoza se postavlja mjerenjem serumske vrijednosti protutijela na acetilkolinske receptore (AchR), elektromiografijoma, a ponekad edrofonijskim testom koji kratkotrajno smanjuje slabost. Liječi se antikolinergicima, imunosupresivima, kortikosteroidima, plazmaferezom, intravenskim imunoglobulinima i timektomijom.
(Vidi također Pregled poremećaja perifernog živčanog sustava.)
Mijastenija gravis se razvija najčešće u žena u dobi od 20 do 40 te kod muškaraca u dobi između 50 i 80 godina, ali se može javiti u bilo kojoj dobi, uključujući djetinjstvo.
Mijastenija gravis nastaje autoimunom reakcijom na postsinaptičke acetilkolinske receptore koja narušava neuromišićni prijenos. Okidač za proizvodnju autoantitijela je nepoznat, ali bolest je povezana s poremećajima timusa, autoimunim hipertireoidizmom i ostalim autoimunim bolestima (npr. RA, SLE, perniciozna anemija).
Uloga timusa u mijasteniji gravis je nejasna, ali 65% bolesnika ima hiperplaziju timusa, a 10% ima timom. Oko polovice timoma su maligni.
Precipitirajući čimbenici za mijasteniju gravis su
-
Infekcija
-
Kirurški zahvat
-
Određeni lijekovi (npr aminoglikozidi, kinin, magnezijev sulfat, prokainamid, blokatori kalcijevih kanala)
Abnormalna protutijela
Samo oko 10 do 20% pacijenata s generaliziranom mijastenijom nemaju protutijela na acetilkolinske receptore (AchR) u serumu; do 50% ovih pacijenata ima protutijela na receptore mišić-specifične tirozin-kinaze (MuSK), površinski membranski enzim koji pomaže agregaciji AchR molekule za vrijeme razvoja neuromuskularne spojnice. Međutim, anti-Musk protutijela se ne javljaju u većine bolesnika s AchR protutijelima ili sa izoliranom okularnom mijastenijom.
Klinički značaj anti-Musk protutijela je još u istraživanju, ali manje je vjerojatno da će bolesnici s ovim protutijelima hiperplaziju timusa i mogu biti manje osjetljivi na antikolinesterazne lijekove te kogu zahtijevati ranu agresivnu imunoterapiju za razliku od bolesnika sa AchR protutijelima.
Manje česte varijante
Okularna mijastenija pogađa samo vanjske mišiće oka. Predstavlja oko 15% slučajeva.
Kongenitalna mijastenija je rijedak autosomno recesivni poremećaj koji započinje u djetinjstvu. Nije imuno posredovana i proizlazi iz presinaptičkih ili postsinaptičkih abnormalnosti, uključujući sljedeće:
-
Smanjena acetilkolin resinteza zbog deficijencije kolin acetiltransferaze.
-
Deficit acetilkolinesteraze na postsinapsi.
-
Strukturalne abnormalnosti na postsinaptičkim receptorima
Oftalmoplegija je česta u bolesnika s kongenitalnom mijastenijom.
Neonatalna mijastenija zahvaća 12% novorođenčadi koje su rodile žene sa mijastenijom gravis. Nastaje zbog IgG antitijela koja pasivno prolaze kroz posteljicu. Uzrokuje generaliziranu mišićnu slabost koja se povlači kroz nekoliko dana ili tjedana kako se smanjuje titar protutijela. Liječenje je najčešće potporno.
Simptomi i znakovi
Najčešći simptomi mijastenije gravis su
Slabost nestaje nakon odmora, ali se ponovno javlja nakon napora.
Očni mišići su u početku zahvaćeni u 40% bolesnika, a kasnije u 85% bolesnika i izoliran simptom su u 15%. Ukoliko se generalizirana miastenija razvije nakon okularnih simptoma obično se to dogodi unutar prve tri godine.
Snaga stiska šake može varirati između normalnog i slabog (znak mužnje). Vratni mišići mogu postati slabi. Slabost proksimalnih mišića udova je česta. U nekih osoba bolest počinje bulbarnim simptomima (npr. promijenjeni glas, nazalna regurgitacija, gušenje, disfagija). Osjet i duboki tetivni refleksi su očuvani. Simptomi bolesti su promjenljivog intenziteta te se mijenjaju iz sata u sat ili iz dana u dan.
Mijastenična kriza, teška generalizirana kvadripareza ili po život opasna slabost dišnih mišića pogađa oko 15-20 % pacijenata barem jednom tijekom njihova života. Često se javlja nakon neke infekcije koja reaktivira imunološki sustav. Respiratorna insuficijencija može nastupiti vrlo brzo kad započnu smetnje disanja.
Kolinergička kriza je mišićna slabost prouzročena previsokom dozom antikolinergičkih lijekova (npr. neostigmina, piridostigmina). Blaga kriza se teško može razlučiti od pogoršanja miastenije. Teška kolinergički kriza se obično može razlikovati zato što se, za razliku od mijastenije gravis, manifestira povećanim suzenjem, hipersalivacijom, tahikardijom i proljevom.
Dijagnoza
Na dijagnozu upućuju simptomi i znakovi, a potvrđuje se testovima.
Testovi uz krevet
Tradicionalni test antikolinesterazom koji koristi kratkotrajno djelovanje edrofonija (<5 min) je pozitivan u većine bolesnika koji imaju miasteniju sa očitom slabosti. Međutim, ovaj test bi trebalo biti učiniti samo kod bolesnika s očitom ptozom ili oftalmoparezom; ovi deficiti moraju biti prisutni da bi mogli jasno vidjeti poboljšanje u normalnu snagu i na taj način dati nedvosmislen objektivan dokaz pozitivnog rezultata testa. Bolesnika se zamoli da optereti zahvaćeni mišić dok se ne pojavi zamor (npr. da drži oči otvorene dok se ne pojavi ptoza ili da broji naglas dok govor ne postane nerazumljiv); potom se da 2 mg edrofonija intravenski. Ukoliko se ne pojave nuspojeve (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok) unutar 30 sekundi, aplicira se još 8 mg. Pozitivan test je brzi (<2 min) oporavak mišićne funkcije. Međutim, ovaj test nije idealan zbog sljedećih razloga:
-
Ipak, pozitivan rezultat nije definitivan dokaz mijastenije gravis jer se takvo poboljšanje može pojaviti i kod drugih neuromuskularnih poremećaja.
-
Rezultati mogu biti dvosmisleni, osobito ako se test obavlja u bolesnika bez očite ptoze ili oftalmopareze.
-
Tijekom ispitivanja, slabost se zbog kolinergičke krize može pogoršati; dakle, oprema za reanimaciju i atropin (kao antidot) moraju biti na raspolaganju tijekom ispitivanja.
Kako se slabost uslijed mijastenije smanjuje na nižoj temperaturi, pacijente sa ptozom se može testirati i sa ledom. Za zavođenje ovog testa, led se postavlja na zatvorene oči pacijenta u trajanju od 2 minute, a potom se otklanja. Pozitivan rezultat je potpuno ili djelomično povlačenje ptoze. Test ledom se obično ne izvodi kod pacijenata sa oftalmoparezom.
Pacijenti s oftalmoparezom se mogu testirati koristeći test odmora. Za ovaj test, pacijenti su zamoljeni da leže mirno u zatamnjenoj sobi, zatvorenih očiju kroz 5 minuta. Ako se oftalmopareza povuče nakon odmora, rezultat je pozitivan.
Savjeti i zamke
-
Pokušajte test ledom ili odmorom antikolinesteraznog testa.
-
Učinite antikolinesterazni test kod pacijenata koji imaju očitu ptozu ili oftalmoparezu (da bi dobili nedvosmislene rezultate), i imajte pri ruzi opremu za reanimaciju i atropin (kao antidot).
|
Testiranje protutijela i elektromiografija
Čak i ako je testiranje uz krevet nedvosmisleno pozitivno, jedno ili oboje je potrebno za potvrđivanje dijagnoze.
Protutijela su pozitivna u 80 do 90% bolesnika s generaliziranom mijastenijom, ali u samo 50% bolesnika s okularnim oblikom bolesti. Razina protutijela nije u korelaciji s jačinom bolesti. Do 50% bolesnika bez AchR protutijela imaju pozitivna anti-Musk protutijela.
EMG s repetitivnom stimulacijom (2 do 3/ sek) pokazuje značajno smanjenje amplitude >10%, složenih mišićnih akcijskih potencijala u 60% bolesnika. EMG jednog vlakna može otkriti abnormalan neuromuskularni prijenos u > 95%.
Daljnje testiranje
Nakon postavljanja dijagnoze mijastenije, potrebno je učiniti CT ili MRI prsnog koša kako bi se provjerilo postojanje hiperplazije timusa ili timoma.
Potrebno je učiniti i ostale probirne testove na autoimune bolesti koje često prate mijasteniju gravis (npr. perniciozna anemija, autoimuni hipertiroidizam, RA, SLE).
Bolesnike sa mijasteničkom krizom treba obraditi kako bi se otkrio infektivni okidač.
Testovi za određivanje funkcije pluća (npr. forsirani vitalni kapacitet) otkrivaju prijeteću respiratornu insuficijenciju.
Liječenje
-
Lijekovi koji djeluju na antikolinesterazu ublažavaju simptome
-
Kortikosteroidi, imunomodulacijska terapija (npr. IV imunoglobulini [IVIG], plazmafereza), imunosupresivni lijekovi i timektomija za smanjenje autoimune reakcije.
-
Potporno liječenje
Kod kongenitalne miastenije, antikolinergici i imunomodulatori nisu korisni te ih treba izbjegavati. Bolesnike s respiratornom insuficijencijom treba intubirati i priključiti na mehaničku ventilaciju.
Simptomatsko liječenje
Antikolinergici su osnova simptomatske terapije, ali ne mijenjaju podležeći tijek bolesti. Rijetko ublažavaju sve simptome, a mijastenija može postati refrakterna na ove lijekove.
Početna doza piridostigmina je 60 mg PO svakih 3 do 4 sata, a potom se ovisno o simptomima titrira do maksimalnih 120 mg po dozi. Kad je potrebna parenteralna terapija (npr. zbog disfagije), neostigmin (1 mg = 60 mg piridostigmina) može biti zamjenska terapija. Antikolinergici mogu izazvati abdominalne grčeve i proljev, što se liječi peroralno atropinom (0,4 do 0,6 mg zajedno sa piridostigminom i neostigminom) ili propantelinom (15 mg 3–4×/dan).
Kod pacijenata koji dobro reagiraju na liječenje, a potom se pogoršaju i zahtijevaju respiratornu potporu, uslijed kolinergičke krize potrebno je zaustaviti antikolinesterazne lijekove na nekoliko dana.
Imunomodulacijsko liječenje
Imunosupresivi prekidaju autoimunu reakciju i usporavaju tijek bolesti, ali simptome ne ublažavaju brzo. Intravenska primjena imunoglobulina 400 mg/kg 1×/dan kroz 5 dana dovodi do poboljšanja u 70% bolesnika kroz 1 do 2 tjedna. Učinak traje 1 do 2 mjeseca. Plazmafereza (npr, 5 izmjena 3-5 L plazme tijekom 7 do 14 dana) može imati slične učinke.
Kortikosteroidi su nužni kao terapija održavanja u većine bolesnika, ali imaju mali trenutni učinak u mijasteničnoj krizi. Kod više od polovice bolesnika dolazi do akutnog pogoršanja nakon visoke doze kortikosteroida. U početku se daje 10 mg prednizona na dan, doza se povećava za 10 mg tjedno sve do 60 mg i daje se 2 mjeseca, a potom se polagano snižava. Poboljšanje može potrajati nekoliko mjeseci; zatim, dozu treba smanjiti na minimum potrebne za kontrolu simptoma.
Azatioprin 2,5 do 3,5 mg/kg PO 1×/dan može biti učinkovit kao i kortikosteroidi iako značajniji učinak uglavnom nije vidljiv ni nakon više mjeseci. Ciklosporin 2 do 2,5 mg/kg PO 2×/ dan omogućuje smanjenje doze kortikosteroida. Ovi lijekovi zahtijevaju poseban oprez prilikom primjene.
Ostali lijekovi koji mogu biti djelotvorni su metotreksat, ciklofosfamid i mikofenolat mofetil. Kod bolesnika s reftakternom bolesti, monoklonska protutijela (npr rituksimab, eculizumab) mogu biti korisna, no oni su veoma skupi.
Timektomija je indicirana kod bolesnika sa generaliziranom mijastenijom kao imaju <80 godina; mora se izvesti kod svih bolesnika sa timomom. Nakon operacije u 80% bolesnika nastupa remisija ili treba sniziti dozu lijekova za održavanje.
Plazmafereza ili IVIG su korisni u mijasteničnoj krizi i kod bolesnika koji ne reagiraju na lijekove, prije timektomije.
Ključne točke
-
Razmotriti mijasteniju gravis kod bolesnika sa ptozom, dvoslikama i mišićnom slabosti nakon uporabe zahvaćenih mišića.
-
Za potvrdu dijagnoze potrebno je mjerenje serumskih razina AchR protutijela (obično prisutna kod mijastenije gravis), elektromiografija (EMG), ili oboje.
-
Nakon što je dijagnoza potvrđena, potrebno je utvrditi postojanje hiperplazije timusa, timoma, hipertireoidizma i autoimunih bolesti koje obično prate mijasteniju gravis.
-
Za većinu pacijenata, potrebno je primijeniti antikolinesterazne lijekove za ublažavanje simptoma i imunomodulirajuću terapiju za usporavanje napredovanja bolesti i smanjivanje simptoma; ovi tretmani se ne smiju koristiti u liječenju bolesnika sa kongenitalnom mijasternijom.
-
Ako se stanje bolesnika naglo pogorša nakon dobrog odgovora na terapiju, potrebno je osigurati respiratornu potporu i prekinuti primjenu antikolinesteraznih lijekova na nekoliko dana zbog mogućeg razvoja kolinergične krize.